TERAPI 5 ASAM AMINOSALISILAT TOPIKAL

PADA KOLITIS ULSERATIF DISTAL

Imam Suprianto
PESERTA PROGAM PENDIDIKAN SPESIALIS II
BAGIAN GASTROENTERO-HEPATOLOGI
ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SRIWIJAYA PALEMBANG
2013

I. Pendahuluan
Kolitis ulseratif : inflamasi kronis pada mukosa kolon
Akut, remisi, eksaserbasi
Kekerapan yg tinggi di Eropa dan Amerika

Eropa
: 11,8

Norwegia : 13,6

Belanda : 10

Jepang
: 1,6

Amerika : 35/100.000

 60-85% kolitis ulseratif : kolitis distal, 20% pankolitis.

Kolitis ulseratif distal : kolitis yang melibatkan sisi kiri

kolon atau kolon di bawah fleksura lienalis yang meliputi

proktitis, proktosigmoiditis, kolitis pada kolon descenden.
Perjalanan bervariasi, perlahan-lahan, tiba-tiba, remisi,

eksaserbasi

Tujuan terapi : induksi remisi dan mempertahankan

remisi.
Hal penting : efikasi dan target obat pd kolon distal
5 ASA dan steroid : lini pertama
5 ASA bekerja topikal : meminimalkan absorbsi

sistemik pada usus halus, memaksimalkan pelepasan

zat aktif obat pada kolon yg mengalami inflamasi.
5 ASA topikal : supositoria, foam, gel, enema.

II. Kolitis Ulseratif

2.1. Epidemiologi
Salah satu bentuk IBD ditandai inflamasi kronik pd
mukosa kolon.
Kekerapan yg tinggi di Eropa dan Amerika
Puncak insiden : 25-30 thn, laki-laki = wanita
Di Indonesia belum ada data epidemiologi.
RSCM 2001-2006 : 5,4%
RS Hasan Sadikin : 8,3%
RS Sarjito
: 23%
RS Syaiful Anwar : 16%

2.2. Klasifikasi Kolitis Ulseratif

2.3 Etiologi

2.4. Patogenesis
Epitel usus merupakan bagian dari sistem imun yg berperan

dalam mempertahankan homeostasis mukosa.

Gangguan pd sel epitel bisa menyebabkan inflamasi usus
sehingga terjadi IBD.
Yang mendasari kolitis ulseratif : sistem imun mukosa usus
besar (SIMUD) yg terpicu rangsangan antigen dari nutrisi
atau infeksi seperti bakteri dan virus.
Sel epitel berperan sebagai APC yg mengikat antigen,
memproses dan mempresentasikan pada sel imun.
Antigen pd mukosa usus mengaktifasi sel Th 2 yg
melepasken beberapa mediator inflamasi spt TNF, IL 1, IL 5,
IL6, IL 10, IL 13.

2.5. Gambaran Klinis

Klinis bervariasi.
Tanda utama : perdarahan rektum, diare bercampur
darah, nanah dan lendir, disertai tenesmus.
Diare dapat eksudatif atau mukus banyak mengandung
elektrolit dan air. Dapat disertai anoreksia, mual, muntah.
Pada kasus berat : panas, takikardi, dehidrasi,
penurunan BB, sepsis.

Klasifikasi Truelove dan Witts

Ringan
Jumlah diare per hari
Suhu ( C)
Denyut jantung

Hb
Laju Endap Darah (LED)

<4
Normal
Normal
> 11
<20

Sedang
4-6
37,2 - 37,8
Intermediate
10,5 - 11
20 30

Berat
>6
>37,8
>90
<10,5
>30

Perbedaan Gambaran Klinis Kolitis Ulseratif dan Crohn

Klinis
Diare Kronik
Hematoschezia
Nyeri Perut
Massa Abdomen
Fistula
Striktus
Keterlibatan usus halus
Keterlibatan Rektum
Ekstra Intestinal
Megakolon Toksik
Keterangan : ++ sering

Kolitis Ulseratif
++
++
+
0
+/+
+/95%
+
+
+ kadang

+/- jarang

Penyakit Crohn
++
+
++
++
++
++
++
50%
+
+/0 tidak ada

 P fisik awal/kolitis ringan : normal, dinding perut datar

dan lemas.
Dinding perut tegang diatas kolon yg meradang.
Perut kembung dan tegang, BU (-)
megakolon
toksik.
Colok dubur
nyeri spastik, mukosa kasar,
edematous, granuler, pseudppolyp, mudah berdarah,
abses perianal, fistula ani.

2.6. Diagnosis

Manifestasi klinis ( anamnesis + p fisik )

Laboratorium
Radiologi
Endoskopi
Histopatologi

Laboratorium
Tdk spesifik
Menilai derajat aktifitas penyakit dan status nutrisi.
Penurunan Hb, Ht, Fe serum, albumin
Peningkatan LED, CRP (+)
Kultur feces untuk menyingkirkan penyebab kuman
patogen pd diare kronik

Radiologi
Barium kontras ganda : lesi striktur, mukosa irregular,

ulkus dan polip, penebalan dinding usus dan hilangnya

haustra.
Kontra

indikasi pd
megakolon toksik

kolitis

ulseratif

yg

berat

dan

Gambaran Radiologi Kolitis Ulseratif

Endoskopi

Histopatologi
Kriteria histopatologi : perubahan arsitektur mukosa,

perubahan epitel dan lamina propia.

Ditemui infiltrasi radang difus pd mukosa, basal

plasmositosis, netrofil pd seluruh ketebalan mukosa,

abses kripta, distorsi kripta.

III. Terapi 5 ASA Topikal Pada Kolitis Ulseratif

Distal
3.1. Struktur Kimia.
Preparat 5 ASA dalam bentuk sulfasalazin digunakan

lebih dari 50 thn.

Sulfasalazin mengandung molekul 5 ASA yg berikatan
dgn ikatan azo dgn molekul sulfapyridin.
Penggunaan : oral dan topikal.

3.2. Farmakokinetik
Sulfasalazin : kombinasi sufapyridin + 5 ASA
Sulfapyridin sbg pembawa utk mencegah absorbsi 5

ASA pd usus halus.

Pada ileum dan kolon, bakteri yg memiliki enzym
azoreduktase akan memisahkan 5 ASA dan sulfapyridin.
Sulfapyridin di absorbsi di kolon, di metabolisme di hati
dan di ekskresikan melalui urin.
5 ASA sedikit diabsorbsi, mengalami asetilasi pd epitel
kolon, di ekskresikan dlm feces.
5 ASA kontak secara langsung pd mukosa kolon utk
mencegah proses inflamasi

 Preparat 5 ASA oral : sulfasalazin dan mesalazin sdh

digunakan secara luas utk kolitis ulseratif distal ringan

dan sedang.
5 ASA lebih cepat diabsorbsi jika diberi per-oral.
Penggunaan sulfasalazin terbatas krn adanya efek

samping dan reaksi alergi.

Telah dikembangkan preparat 5 ASA utk mengatasi
keterbatasan tsb dgn memodifikasi zat aktif 5 ASA yg
dilapisi acrylic yg sensitif terhadap perubahan pH saluran
cerna, melapisi zat aktif 5 ASA dgn derivat asam benzoat
dan melapisi zat aktif 5 ASA dgn molekul 5 ASA lainnya.

 Beberapa hal muncul pd penggunaan preparat 5 ASA

oral :
kecukupan pelepasan zat aktif 5ASA pd kolon distal
proses yg bervariasi
Hal ini bisa disebabkan efek absorbsi di usus bagian

proksimal, inaktifasi di usus bagian proksimal,cepatnya

pengosongan kolon distal, kecepatan transport 5 ASA pd
mukosa kolon serta pH lumen kolon.

 Dikembangkan preparat 5 ASA topikal dgn tujuan

meminimalkan absorbsi sistemik 5 ASA pd usus halus

dan memaksimalkan pelepasan zat aktif pd lokasi
inflamasi di kolon.
Preparat

5 ASA topikal memiliki kelebihan dapat

melepaskan zat aktif dalam dosis tinggi secara langsung
pd lokasi inflamasi, sehingga bisa didapatkan efek klinis
yg lebih baik dan berkurangnya efek samping sistemik.

Preparat 5 ASA topikal merupakan preparat pilihan utk

kolitis ulseratif distal derajat ringan dan sedang.

3.3. Mekanisme Kerja 5 ASA

Mekanisme utama adalah penghambatan jalur

siklooksigenase dan lipooksigenase untuk mengurangi
pembentukan prostaglandin dan leukotrin.

Menurunkan aktifitas transkripsi Nuklear Faktor k B dgn

memodulasi phosporilasi Rel A/p65. NFkB berperanan pd

tahapan signal inflamasi dan interaksinya dgn antigen
bakteri lumen usus.
Menyebabkan

transkripsi
peroxisome
activated reseptor gamma (PPAR-gamma)

proliferator

3.4. Peran Terapi 5ASA Topikal Pada Kolitis Ulseratif Distal.

Sebagian besar kolitis ulseratif yg baru terdiagnosis,

kelainan yg ditemui hanya terbatas pd kolon distal

Kolitis ulseratif distal : - Proktitis : rektum
- Proktosigmoiditis:
rektum,sigmoid
- Kolitis pd sisi kiri kolon.
90% kasus merupakan kolitis derajat ringan dan sedang
Kelainan dimulai dari rektum yg menyebar ke proksimal.

 Tujuan Terapi : - induksi remisi

- mempertahankan remisi
- mencegah komplikasi
Jika D/ kolitis ulseratif sudah ditegakkan : penilaian

derajat kolitis dan luasnya inflamasi merupakan hal

penting sehubungan dgn penatalaksanaan.

Penatalaksanaan Peradangan Aktif

Pada Ulseratif Proktitis, 5 ASA supositoria merupakan

terapi pilihan pada saat peradangan aktif.

Supositoria : 20 cm dari anus, enema : sisi kiri kolon
dibawah fleksura lienalis
Mesalazin supositoria 1 gr/hr dalam 1 bulan cukup efektif
mengontrol proktitis.
Penderita yg tidak respon dgn 5 ASA, dapat diberikan
kortikosteroid topikal.

 Pada kolitis ulseratif kolon descenden/sisi kiri kolon, 5

ASA topikal merupakan terapi awal yg cukup efektif.

Mesalazin enema 1-4gr/hr yg diberikan pd malam hari,
memberikan perbaikan klinis setelah penggunaan 2-4
minggu.
Jika tdk ada respon setelah 2 minggu, dpt diberikan
kortikosteroid enema.
Kombinasi 5 ASA topikal dan oral lebih efektif daripada
terpisah.
Jika tdk memberikan respon, diperlukan kortikosteroid
oral.

Penatalaksanaan Pencegahan Peradangan Berulang

Terapi pemeliharaan diperlukan utk mengurangi resiko

kekambuhan, mencegah penyebaran kolitis kearah

proksimal, mengurangi resiko karsinoma.
Pilihan terapi berdasarkan efektifitas, keamanan,
kenyamanan dan kesediaan penderita.
Preparat 5ASA topikal menunjukkan efektifitas dalam
mempertahankan remisi sampai lebih dari 1 thn dgn
rata2 remisi 52% - 92%.

 Pada ulseratif proktitis, penggunaan preparat 5 ASA

topikal merupakan pilihan dalam mempertahankan remisi.

Penderita yang memberikan respon dengan penggunaan
mesalazin supositoria dalam 1 bulan, dosis diturunkan 3
kali seminggu.
Pada kolitis ulseratif kolon descenden, pemberian
mesalazin enema pd malam hari diturunkan 1 kali
seminggu.
Penderita Kolitis ulseratif kolon descenden yg refrakter
dgn terapi 5 ASA dan tergantung steroid, diterapi dengan
azatioprin (AZA)/6 merkaptopurin (6MP) atau infliximab.

Ulseratif Proktitis ( Klinis + Endoskopi)

5 ASA supositoria 1 gr/hari

5 ASA enema atau foam 1-4gr/hari
Respon (+)
Terapi Pemeliharaan
5 ASA supositoria0,5- 1gr
3 kali seminggu

Peradangan berulang

Naikkan terapi supositoria

tiap hari atau tambah 5 ASA oral

Respon (-)
Tambah 5 ASA oral(2,4-4,8gr/hari)
dan atau tambah kortikosteroid topikal

Kolonoskopi untuk melihat

peradangan diproksimal rektum

Gambar 1. Algoritme Penatalaksaan Ulseratif Proktitis fase aktif.

Kolitis Ulseratif pada sisi kiri atau

Kolitis ulseratif pada Kolon descenden

Bisa ditambah
5 ASA enema 1-4gr/hari
(sediaan foam atau gel pd
proktosigmaiditis)

Respon (+)

Pemeliharaan

5 ASA oral 2,4-4,8 gr/hari

Memburuk
- Hentikan 5 ASA
-Berikan Steroid topikal

Respon Kurang

Respon Kurang

Respon (+)

Tambah prednison

40mg

Penatalaksanaan Refrakter

Respon Kurang

Gambar 2. Algoritme Penatalaksanaan Kolitis ulseratif sisi kiri pada fase akut.

3.5. Sediaan 5 ASA Topikal

Sediaan : supositoria, foam, gel, enema.
Perbedaan pada bahan kimia, dosis dan kemampuannya

utk menyebar ke proksimal kolon.

Supositoria merupakan preparat pilihan pd proktitis dan

sigmoiditis distal.
Scintigrafi : zat aktif dilepaskan pd rektum dan kolon
sigmoid distal.
Sediaan dosis : 250mg dan 500 mg.

 Sediaan

enema digunakan utk kolitis ulseratif yg

melibatkan kolon descenden, krn volume dan
viskositasnya yg dapat mencapai kolon yg lebih
proksimal.
Sediaan dosis : 2gr/30ml dan 4gr/60ml
Sediaan

foam digunakan utk kolitis ulseratif yg

melibatkan kolon sigmoid, krn dapat melepaskan dan
mengendapkan lebih lama zat aktif 5 ASA pd mukosa
kolon
Sediaan dosis : 1 gr foam topikal.

3.6. Efek samping

Efek samping minimal : perut kembung, tidak enak perut,

nyeri perut, sulit dalam penggunaan.

Karn dkk : 83% efek samping pd sulfasalazin oral

43% pd mesalazin enema.

Safdi dkk : 41% efek samping pd mesalazin oral

17% efek samping pd pemakaian enema.

3.7. Penelitian Pada 5 ASA Topikal

3.7.1. Perbandingan 5 ASA Topikal dgn Plasebo
Marshall dan Irvin : meta-analisis 7 penelitian 5 ASA

enema dan supositoria thn 1987-1998. Preparat topikal

lebih baik dibandingkan plasebo dgn odd ratio 8,3 dan
5,3.
Sutherland dkk : membandingkan 5 ASA topikal dgn

plasebo pd 153 penderita. Perbaikan klinis didapat pd

penggunaan 5 ASA topikal, dgn perbaikan klinis lebih
banyak pd kolitis yg melibatkan kolon 20 cm dari anus.

3.7.2. Perbandingan Beberapa Sediaan 5 ASA Topikal.

Campieri

dkk : membandingkan 5 ASA suspensi

(2gr/100ml) 1x /hr dgn 5 ASA supositoria 1 gr 2x/hr pd 39
penderita proktitis selama 30 hr. Tidak ada perbedaan
efektifitas di ke 2 kelompok.

Gambieti dkk : membandingkan 5 ASA supositoria 1gr/hr

dengan 5 ASA supositoria 500mg 2x/hr. Di dapat efek yg

sama antara ke 2 kelompok. Tetapi penderita lebih
menyukai pemberian 1x/hr

 Gionchetti dkk : membandingkan mesalazin gel 2gr dan

mesalazin foam 2 gr pd 103 penderita kolitis ulseratif distal.

Tdk ada perbedaan respon klinik antara ke 2 kelompok
setelah 4 mg, tetapi preparat gel efek sampingnya lebih
sedikit.
Ardizzone : membandingkan 5 ASA suspensi dan foam 2gr

2x/hr selama 6 minggu pd 195 penderita kolitis ulseratif distal.

Kecepatan remisi yg sama pd ke 2 kelompok, 67% pd
suspensi dan 54% pd foam.
Supositoria, foam, enema, gel mempunyai efektifitas yg sama

pd proktitis.
Foam, gel dan enema mempunyai efektifitas yg sama pd
kolitis ulseratif pd kolon descenden.

3.7.3. Perbandingan 5 ASA Topikal dengan 5 ASA Oral.

Cohen dan Hanauer : penggunaan 5 ASA topikal

memberikan remisi yg lebih cepat dibandingkan 5 ASA

oral.
Gionchetti dkk : membandingkan mesalazin 2,4gr/hr dgn
5 ASA supositoria 0,4 gr 3x/hr pd 29 penderita proktitis
selama 4 minggu. Preparat supositoria memberikan
remisi secara klinis, endoskopi dan histologi yg lebih
cepat.

 Kann dkk : membandingkan sulfasalazin oral 4 gr/hr dgn

5 ASA suspensi 4gr/hr pd kolitis ulseratif distal selama 6

minggu. Pemakaian topikal memberikan perbaikan klinis
yg lebih cepat.
Penelitian topikal suspensi 4gr/hr dengan mesalazin oral

2,4gr/hr serta kombinasi topikal dan oral pd 60 penderita

selama 6 minggu, didapatkan terapi kombinasi lebih baik
dibandingkan pemberian secara terpisah.

3.7.4. Perbandingan 5 ASA Topikal dgn Kortikosteoid Topikal

Marshall dan Irvin : membandingkan efektifitas 5 ASA

topikal dgn kortikosteroid topikal. Didapatkan 5 ASA topikal

lebih baik dalam mencapai remisi secara klinis, endoskopi
dan histologi dgn odd ratio 1,65, 1,89 dan 2,03.
Ada 2 penelitian acak yg membandingkan 5 ASA topikal

dgn kortikosteroid topikal

Pertama : Pada 62 penderita didapatkan respon

perbaikan yg sama secara klinis, endoskopi, histologi.
Kedua : Pada 97 penderita didapatkan 5 ASA suspensi
mencapai remisi yg lebih baik dibandingkan kortikosteroid
topikal.

IV. RINGKASAN
Kolitis ulseratif distal adalah penyakit inflamasi kronik pd

mukosa kolon, yg hanya melibatkan rektum, kolon sigmoid

dan kolon descenden, dimana dalam perjalanan
penyakitnya ditandai dengan serangan akut, remisi dan
eksaserbasi.
Kelainan yg dijumpai sebagian besar hanya terbatas pd

kolon distal dengan derajat ringan dan sedang.

Preparat 5 ASA merupakan preparat lini pertama utk

pengobatan kolitis ulseratif distal derajat ringan-sedang pd

serangan akut dan remisi.

 Adanya keterbatasan penggunaan preparat oral krn

adanyaefek samping, intoleransi dan kecukupan zat aktif

5 ASA pd mukosa kolon, maka dikembangkan beberapa
preparat 5 ASA topikal seperti supositoria, foam, gel dan
enema yg secara klinis, endoskopi dan histologi lebih
baik dari plasebo, preparat oral dan kortikosteroid topikal
dalam menginduksi remisi dan mempertahankan remisi
pd kolitis ulseratif distal derajat ringan dan sedang.

TERIMA
KASIH