Anestesi,

Ref: Schunack, Mayer, Haake,

Arzneistoffe

prof. aza

prof. aza
Anestesi

Rasa sakit dapat ditekan dengan pemberian

anestesi umum (narkotika), analgetika dan
lokal anestesi.
Anestesi umum selain memberikan efek
analgesi juga menghilangkan kesadaran.
Lokal anestesi memblokir rasa sakit melalui
serangan perifer pada saraf sensoris.

prof. aza
 Anestesi inhalasi
Anestesi umum berdasarkan cara
pemakaiannya dibagi atas inhalasi dan
injeksi anestesi.
Inhalasi anestesi pada temperatur kamar
dalam bentuk gas atau cairan yang mudah
menguap.
Inhalasi anestesi : N2O, Dietileter, eter
dihahalogenasi, alkil halida (halothan),
hidrokarbon rendah (etilen, siklopropan dan
asetilen), gas mulia (Xenon).
Tujuan pemberian narkosa adalah untuk
secara reversible menghilangkan rasa sakit,
kesadaran, reflek penolakan dan
ketegangan otot.
prof. aza
prof. aza
 Stadium narkosa
1. Stadium anagesi, penekanan fungsi korteks otak
menimbulkan efek analgesi, pelan2 berkurangnya
kesadaran.
2. Stadium eksitasi, karena hambatan sentra yang lebih
tinggi mengakibatkan peningkatan aktivitas otak
tengah, yg berakibat hiperrefleksi (muntah),
peningkatan sekresi kelenjar, peningkatan tonus otot.
Hilangnya kesadaran.
3. Stadium toleransi, sentra ssp yang lebih dalam (batang
otak, sumsum tulang belakang) dilumpuhkan. Rangsangan
refleks dan sekresi kelenjar masih ada, tonus otot
rangka menurun (efek muskel relaksan), pernafasan
spontan dipertahankan. Operasi dilaksanakan pada
stadium ini.
4. Stadium aspiksi, dengan hambatan sentra vegetativ
yang esensial pada medula oblongata mengakibatkan
prof. aza
penghentian pernafasan denyut jantung.
 Farmakologi
Masing2 anestesi dibedakan atas lebar
narkosa, yakni perbedaan konsentrasi
yang dibutuhkan antara stadium
toleransi dan aspiksi, kemudahan
pengenalan ciri tiap stadium, dan
pencapaian kedalaman narkosa.
Pada N2O, efek analgesi baik, tetapi
lebar narkosa sempit.
Dietil eter memberikan efek muskel
relaksan
prof. aza
Efek samping

Dietileter merangsang selaput lendir

Alkil halida hepatotoksis dan sensibilisasi
jantung terhadap catechol amin.
Untuk mengurangi bahaya digunakan
kombinasi anestesi : halothan/N2O,
halothan dalam konsentrasi rendah
menunjukkan potensi narkosa yang kuat dan
efek yang cepat.

prof. aza
Premedikasi narkosa

Analgetika, untuk mengurangi rasa sakit.

Sedativa dan neuroleptika untuk
mengurangi ketegangan psikhis.
Parasimpatolitika untuk menhindari
reflek penghentian denyut jantung dan
menghambat sekresi ludah/kelenjar.
Antihistamin untuk mencegah rangsangan
muntah dan histamin yang dibebaskan.

prof. aza
 Sifat fisika
Tekanan uap dan koofisien patisi penting
bagi farmakokinetik anestesi inhalasi.
Anestesi gas (N2O, siklopropan) mempunyai
kelarutan yang jelek dalam air dan darah
dibanding anestesi cair. Dengan demikian
tekanan parsialnya dalam udara yang
dihirup harus cukup tinggi.
(80%N2O/20%O2).
Penjenuhan darah cepat, efek cepat,
penghentian efek juga cepat.
Meyer dan Overton (1899/1901): Terdapat
korelasi yang positif antara koofisien
partisi minyak/air dengan aktivitas narkosa.
prof. aza
Eter dapat mengalami
otooksidasi menjadi polimer
eterperoksid yang
eksplosif, stabilisator
propilgalat.

prof. aza
Sifat kimia dan reaksi
Dietil eter, siklopropan dan
hidrokarbon rendah mudah terbakar,
Chloroform dengan cahaya dan
oksigen akan berubah menjadi fosgen
yang toksis. Etanol dapat merubah
fosgen yang terbentuk jadi karbonat.

prof. aza
prof. aza
Anestesi injeksi

Pemberian anestesi secara iv, memberikan

efek yang cepat dan kerja yang pendek.
Digunakan untuk operasi kecil dan
pengantar kombinasi anestesi untuk
menekan reaksi stadium eksitasi yang tidak
diinginkan.
Anestesi injeksi kecuali -hidroksibutirat,
bersifat lipofil

prof. aza
 Anestesi injeksi
Pemberian anestesi secara iv, memberikan efek
yang cepat dan kerja yang pendek.
Digunakan untuk operasi kecil dan pengantar
kombinasi anestesi untuk menekan reaksi stadium
eksitasi yang tidak diinginkan.
Kecuali -hidroksibutirat bersifat lipofil.
Efek yang cepat karena kecepatan pengaliran
kedalam pumbuluh darah otak dan kemampuan
menembus membran cns.
Cepatnya hilang efek karena penyebaran yang
cepat dari otak ke otot dan lapisan lemak.
Propanidid efek singkat karena diurai secara
enzimatik.
Diberikan bersamaneurolep analgesi, spt fentanil.
prof. aza
prof. aza
Sintesis propanidid dari garam
propilesterhomavanilat

prof. aza
Anestesi lokal turunan ester asam
benzoat
Memblokir secara terbatas rangsangan
pada saraf sensoris sehingga sakit tidak
dirasakan.
Diawali dengan penggunaan minyak atsiri
untuk menghilangkan rasa sakit.
Niemann dan Lossen (1862) mengisolasi
cocain dari spesies Coca.
Koller (1884) pertamakali menggunakan
cocain untuk operasi mata.
Cocain tidak lagi digunakan karena,
toksisitas, ketergantungan obat, kecilnya
stabilitas dalam larutan.
prof. aza
continued
Sintesis anestesi permukaan, benzocain
oleh Ritsert (4amino-etilester-benzoat);
tidak dapat digunakan sebagai injeksi,
karena kelarutan yang kecil dalam air dan
reaksi asam kuat sebagai garam HCl pKa
2,5.
Einhorn dan Uhlfelder (1905) mensintesis
procain, amin yang dapat digunakan secara
parenteral.
Procain bertahan sebagai anestesi lokal
yang penting.
prof. aza
prof. aza
(-)Cocain dibangun oleh () Ecgonin, metanol dan asam benzoat,
yang dihubungkan dengan ikatan ester.
Ecgonin, beda dengan alkaloid Belladonna, dibangun oleh -
tropanol (pseudotropin)

prof. aza
 Farmakologi
Mekanisme kerja berdasarkan penurunan
permeabilitas membran terhadap ion natrium, pada
konsentrasi tinggi, aliran kalium juga ditahan.
Penurunan permeabilitas membran menstabilisasi
potensial istirahat (menghindari depolarisasi).
Hantaran rangsangan akan dikurangi atau diblokir.
Efek lebih kuat terhadap syaraf sensoris yang
halus dibanding syaraf motorik dengan diameter
lebih besar.
Anestesi injeksi karena efek samping melebar
pembuluh darah (penyebaran cepat/efek hilang)
sering dikombinasi dengan vasokonstriksi seperti
adrenalin/ornipresin.
prof. aza
Drug Addiction

If someone takes a drug that acts as a

neuromodulator (such as cocaine), which
causes abnormally large amounts of
neurotransmitter (dopamine in this case,
Figure 02e) to remain in the synapses for
long periods of time, it would generate
more pleasure messages.
Such action reduces the number of
receptors in the neuron. Next time a higher
dosage is required to maintain the
pleasurable sensation. The result is
addiction.
prof. aza
prof. aza
Pengelompokan anestesi atas
penggunaan
Anestesi permukaan, bekerja melalui difusi ke
ujung syaraf sensoris. Penggunaan hanya dapat
untuk permukaan luka dan selaput lendir, tidak
dapat mencapai epidermis.
Anestesi infiltrasi, memblokir syaraf sensoris pada
jaringan tertentu, digunakan untuk operasi kecil,
seperti cabut gigi.
Anestesi leitung, dengan memberikan injeksi
anestesi pada percabangan syaraf tertentu, maka
akan memblokade hantaran rangsangan perifer
dalam daerah yang lebih luas.

prof. aza
Sifat fisika
Kebanyakan lokal anestesi senyawa basa dalam bentuk padat atau
konsistensi minyak. Kelarutan dalam lemak terutama disebabkan
oleh sisa aromatik dan oleh struktur parsial lipofil lainnya. Pada
tetracain sisa n-butil meningkatkan kelipofilan.
Untuk kelarutan dalam air penting pembentukan garam pada amin
tersier atau sekunder yang alifatik atau alisiklik.
Garam HCl mudah larut dalam air, asam yang berdisosiasi lemah
dengan pKa 8-9.

Larutan garam anestesi injeksi pH 4-6, penyabunan lambat. Procain

HCl sterilisasi pemanasan terurai hanya 1%. Cocain tidak stabil
karena tidak ada gugus amino pada posisi para, karena +efek meta,
meningkatkan stabilitas ikatanprof.
ester.
aza
 SAR-anestesi lokal
Menurut Lfgren (1948) struktur lokal anestesi
dibangun oleh : Sisa lipofil dan sisa hidrofil yang
dihubungkan oleh rantai antara.
Bagian lipofil biasanya aromatik, bagian hidrofil
suatu basa, rantai antara mempunyai gugus
elektonegatif yang polar.
Sebagai aromatik bisa benzen, heteroaromat
(tiofen, chinolin).
Adanya gugus donor elektron pada posisi-2 atau -4,
meningkatkan stabilitas anestesi turunan
esterbenzoat.
Anestesi Mentol, klorbutanol, fenol tidak
memenuhi struktur Lfgren, ketepatan faktor
kimia-fisika, sperti kebasaan, koff partisi,
difusisitas, tegangan permukaan menentukan
aktivitas sebagai suatu anestesi lokal.
prof. aza
 SAR, continued
Disamping meningkatkan stabilitas ester,
substitusi posisi -2 dan -4 juga meningkatkan
kerapatan elektron pada oksigen-karbonil, sehingga
akan meningkatkan ikatan anestesi pada membran.
Gugus polar pada rantai antara juga juga dapat
diganti, penggantian ester dengan amid, keto atau
eter, akan memperpajang efek anestesi.
Peningkatan kelipofilan seperti, perpanjangan,
percabangan rantai antara atau substitusi sisa alkil
lebih besar pada hetero atom meningkatkan
aktivitas dan toksisitas.
Amin sekunder atau tersier tidak berpengaruh
terhadap efek (benzocain tidak punya), tetapi akan
meningkatkan potensi melalui kemungkinan
membentuk garam yang larut dalam air.
prof. aza
prof. aza
prof. aza
Kesetimbangan protolisis
Kesetimbangan protolisis penting untuk adanya
efek anestesi, bentuk basa anestesi yang tidak
bermuatan diperlukan untuk menembus fasa lipoid
dari sel syaraf, sedangkan efek besar kemungkinan
diberikan oleh anestesi bentuk protonasi.
Kesetimbangan protolisis dipengaruhi oleh pKa
anestesi dan pH lingkungan.
Sebagian besar anestesi, bentuk basanya pada
jaringan sehat (pH 7,4) adalah 3-20%, dengan
meningkat kebasaan anestesi, persentase bentuk
basa akan meningkat.
Anestesi pKa >9 seperti garam am.kuartener tidak
aktif pada pH 7,4.
Pada jaringan meradang (pH 6) bagian anestesi
bentuk basa sangat kecil, aktivitas anestesi juga
menurun drastis.
prof. aza
Biotransformasi:
Kecuali cocain, anestesi lokal ester hanya
sejumlah kecil diurai dalam hati, sebagian besar
dihidrolisis dalam jaringan dan plasma darah.
Procain oleh cholinesterase tidak spesifik diurai
4-aminobenzoat dan 2-dietilaminoetanol. Eliminasi
4-amino benzoat terjadi setelah konyugasi dengan
glycin. Dalam jumlah kecil procain juga mengalami
N-desalkilasi.

prof. aza
Sintesis anestesi lokal
ester benzoat.

prof. aza
Analitik :
Benzocain dan procain HCL, sebagai amin primer dapat
didentifikasi dengan pembentukan basa Schiff (senyawa
azometin) dan dengan reaksi kopel diazotasi.
Penetapan kadar dapat dengan nitrimetris (NaNO2) dan
bromometris dengan KBr/KBrO3, terjadi brominasi posisi-3
dan -5.
Tetracain : Acetilasi amin aromatik, ditambahkan HgAc,
kemudian dititrasi dengan HClO4/asam asetat.

prof. aza
Lokal anestesi turunan anilid
Lfgren (1948) mengsintesis lidocain, 2-
dietilamino-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamid.
Ester yang tidak stabil diganti dengan amida

prof. aza
prof. aza
prof. aza
prof. aza
 Farmakologi dan SAR
Lokal anestesi turunan anilid efek cepat,
potensi kuat.
Lidocain 4x procain, toksitas 2x procain.
Lama efek tergantung substitusi pada
aromat, penggantian metil yang stabil (pada
lidocain) dengan ester (tolicain), akan
memperpendek aktivitas.

prof. aza
Farmakologi dan SAR, continued

Struktur anestesi turunan anilid

memenuhi prinsip Lfgren.
Dibanding anestesi ester benzoat,
hanya dibutuhkan sedikit vasokntriksi,
bahkan pada mepivacain tidak
dibutuhkan.
Bupivacain long term aestesi lokal
Lidocain punya efek antiaritmia.
prof. aza
Sifat kimia anestesi anilid

Anestesi tipe anilid lebih stabil

terhadap hidrolisis dalam larutan dan
terhadap hidrolisis enzimatis
dijaringan, dibanding turunan ester.
Penambahan gugus yang volumineous
pada posisi 2 dan 5 juga akan
meningkatkan stabilitas ikatan amida.

prof. aza
Biotransformasi
Beda dengan turunan ester benzoat, anestesi
turunan anilid mengalami biotransformasi dihati
dengan bantuan enzim monoksigenase, N-
Desalkilasi oksidatif dan hidroksilasi aromat.

prof. aza
Anestesi lokal berbagai
struktur
Carticain, derivat tiofen, terutama digunakan
sebagai infiltrasi anestesi.
Fomocain, suatu fenil eter dari benzilalkohol
yang disubstitusi basa. Terutama digunakan
untuk anestesi permukaan dan pruritus.
Polidocanol, poliglikoleter dari dodesilalkohol,
anestesi yang tidak mengandung nitrogen.

prof. aza
SAR-anestesi berbagai struktur

Carticain memiliki struktur parsial tiofen

yang merupakan bioisosteric dengan
anestesi turunan anilid.
Carticain memenuhi prinsip Lfgren.
Polidocanol dengan sisa dodesil yang lipofil,
dengan rantai antara poli eter yang polar
dan gugus hidroksil yang polar juga dapat
dikatakan memenuhi prinsip Lfgren

prof. aza
prof. aza
Operasi tanpa anestesi (Wiliam Hogarth, 1697-1764)
prof. aza