Journal Reading

ANALGESIK NON-OPIOID PADA ORANG DEWASA

SETELAH BEDAH MAYOR:
REVIEW SISTEMATIS DENGAN JARINGAN META-
ANALISIS PENELITIAN SECARA ACAK
V. Martinez1,2, H. Beloeil3, E. Marret4, D. Fletcher1,2, P. Ravaud2,5,6,7 and L. Trinquart2,8

Oleh: Junarto Butar Butar

Pembimbing: dr. Freddy Naiborhu, Sp.An
 ABSTRAK
Latar Belakang. Morfin, dan analgesik selain morfin (AOM), biasanya digunakan untuk mengobati nyeri postoperatif
setelah bedah mayor. Namun, AOM yang memberikan profil keamanan dan keampuhan terbaik masih belum jelas.
Metode. penelitian acak terhadap AOM sendiri atau kombinasi AOM dibandingkan dengan plasebo atau AOM lain pada
orang dewasa yang menjalani bedah mayor dan pasien kontrol dengan morfin dimasukkan dalam suatu jaringan meta-
analisis. Hasilnya dilihat berdasarkan konsumsi morfin, tingkat nyeri, kejadian mual, muntah dalam 24 jam dan efek
samping berat.
Hasil. 135 penelitian (13.287 pasien) yang menilai 14 AOM sendiri atau kombinasi disertakan. Untuk semua hasil,
perbandingan dengan plasebo terlalu diwakili. Beberapa penelitian menilai kombinasi dua AOM dan tidak ada
kombinasi tiga atau lebih. Jaringan meta-analisis menemukan pengurangan konsumsi morfin paling besar terjadi pada
kombinasi dua AOM (acetaminophen+nefopam, acetaminophen+NSAID, dan tramadol+metamizol): -23,9 (95% CI -40; -
7,7), -22,8 (-31,5; -14) dan -19,8 (35,4; -4,2) mg per 24h, masing-masing. Untuk AOM yang digunakan sendiri,
pengurangan konsumsi morfin paling banyak ditemukan pada penggunaan agonis α-2, NSAID, dan COX-2 inhibitor.
Ketika mempertimbangkan risiko mual, NSAID, kortikosteroid dan agonis α-2 yang digunakan sendiri adalah yang paling
manjur (OR 0,7 [95% CI: 0,6-0,8], 0,36 [0,18-0,79], 0,41 [0,15-0,64], masing-masing). Kurangnya data efek samping yang
berat tidak memungkinkan penilaian terhadap keseimbangan antara aman dan manjur (efficacy-safety).
Kesimpulan. Kombinasi asetaminofen baik dengan NSAID atau nefopam lebih unggul dari kebanyakan AOM yang
digunakan sendiri, dilihat dari berkurangnya tingkat konsumsi morfin. Khasiat terbaik AOM yang digunakan sendiri
terlihat pada 3 jenis (agonis α-2,NSAID dan COX-2 inhibitor) dan paling buruk dengan tramadol dan asetaminofen. Tidak
ada data yang cukup untuk melaporkan tingkat efek samping berat.
 Poin-point kunci editor:

• jaringan meta-analisis menganalisis efek pengobatan di antara

berbagai penelitian yang tidak melakukan perbandingan secara
langsung.
• Analisis ini memastikan berkurangnya penggunaan morfin dengan
beberapa
• kombinasi obat non-opioid.
• Teknik mengurangi penggunaan analgesik morfin dapat mengurangi
risiko mual dan muntah pascaoperasi.
• Pelaporan peristiwa buruk harus disertakan saat melakukan uji klinis.
Masalah utama post oprasi mayor:

Nyeri hebat Morfin

20-40%
230 juta/thn
bedah mayor
60%
di seluruh dunia
Gold standard,
Incapacitating Tapi:
(menjadi tidak - Efikasi moderat
bebas) jika pasien
& bergerak
Rehabilitasi post - Mual dan
op semakin lama muntah
Masalah utama post oprasi mayor:

Balanced
Nyeri hebat analgesia
20-40%
230 juta/thn
bedah mayor
60%
di seluruh dunia

AOM
sendiri/kombinasi
+ Morfin
 AMAN MANJUR
(safety) (efficacy)

Balanced
analgesia
• Banyak Randomized Trials dan meta-analisis yang membandingkan efek AOM
monoterapi + morfin vs placebo dalam hal mereda nyeri dan adanya mual muntah
post op.
• Beberapa penelitian membandingkan AOM dgn AOM lainnya, beberapa menilai
regimen kombinasi AOM, dan beberapa meta-analisis menunjukkan profil efek
samping AOM.
• Akibatnya, AOM mana yang paling baik yang seimbang antara keamanan (safety)
dan kemanjurannya (efficacy) jika dikombinasi dengan morfin menjadi tidak jelas.
Jurnal ini melakukan tinjauan sistematis dengan jaringan
meta-analisis terhadap penelitian terkontrol secara acak yang
membandingkan AOM dengan plasebo atau AOM lain dalam
hal mengatasi rasa sakit setelah operasi mayor. Kami menilai
keefektifan dan keamanan klinis dengan menggunakan
jaringan meta-analisis untuk mengintegrasikan data dari
perbandingan langsung dan tidak langsung, dengan demikian
jurnal ini menentukan keefektifan dan keamanan relatif dari
setiap pengobatan satu sama lain.
 METODE
Sumber data dan strategi pencarian
• Kami mencari direktori Cochrane Central mengenai penelitian kontrol, database
MEDLINE, EMBASE, dan LILACS untuk laporan penelitian acak yang disertakan mulai dari
setiap database hingga Agustus 2015, tanpa batas bahasa publikasi, tanggal, atau status.
• Kami juga mencari Database Cochrane of Systematic Reviews dan Database Abstracts of
Review of Effects untuk tinjauan sistematis yang relevan sebelumnya.
• Kami menggeledah proses konferensi tahunan American Society of Anesthesiology dan
European Society of Anaesthesiology mulai Juni 2008 sampai Juni 2015 dan mencari
penelitian lengkap di ClinicalTrials.gov dan Platform Pendaftaran Klinis Internasional
WHO.
• Kami secara sistematis menghubungi penulis dan produsen utama untuk studi dengan
data yang tidak lengkap.
METODE
Pemilihan Penelitian
Kriteria Inklusi:
Kami menyertakan semua penelitian yang melibatkan orang dewasa yang menjalani operasi besar dan yang
menerima morfin paling sedikit 24 jam yang membandingkan setidaknya satu AOM ke plasebo atau AOM lainnya.
Kelas pengobatan yang diperhatikan adalah AOM dengan pemberian sistemik, berapa pun waktu, dosis, rute dan
cara pemberiannya (bolus tunggal atau multipel, kontinyu). Kelas AOM yang memenuhi syarat yaitu:
1) obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID)
2) inhibitor COX-2,
3) asetaminofen,
4) tramadol,
5) nefopam,
6) metamizol,
7) kortikosteroid
8) a-2 agonis.
Kami menyertakan penelitian yang membandingkan satu obat dengan dua dosis berbeda atau waktu pemberian
obat berbeda (pra-atau pasca-insisi), atau satu obat ke dua obat lain di kelas yang sama.
METODE

Pemilihan Penelitian
Kriteria Eksklusi
Kami mengeluarkan penelitian di mana:
1) infus morfin terus menerus diberikan sebagai tambahan pasien kontrol analgesik (PCA),
2) PCA melibatkan opioid selain morfin,
3) PCA digunakan kurang dari 24 jam,
4) analgesia regional digunakan sebagai tambahan PCA
5) antihiperalgesik digunakan
Kami juga mengecualikan penelitian memerlukan ventilasi pasca operasi selama 24 jam pertama.
Dua pasang penulis secara independen menyaring judul, abstrak dan manuskrip penuh sesuai
dengan kriteria seleksi. Ketidaksepakatan pun didiskusikan dengan penulis ketiga sampai
konsensus tercapai.
METODE

Ekstraksi data dan penilaian risiko bias

- Setelah mengembangkan bentuk ekstraksi data, kami menguji 20 studi yang dipilih secara
acak. 2 orang penulis secara independen mengekstrak data dari masing-masing studi.
Ketidaksepakatan diselesaikan dengan konsensus dengan seorang ahli statistik.
- Kami mengekstrak informasi tentang tempat penelitian (negara), peserta (usia, jenis
kelamin, berat badan), jenis operasi (abdominal, gynaecologic, ortopedi, campuran),
pengobatan (obat, dosis, rute, mode dan waktu pemberian) dan ukuran hasil.
- Dosis obat diubah menjadi jumlah dosis harian yang ditetapkan sebagaimana ditetapkan
oleh WHO.
- Dua pengulas independen menilai kualitas metodologis percobaan dengan
menggunakan alat Cochrane Risk of Bias, dengan perbedaan yang diselesaikan dengan
konsensus.
METODE

Pengukuran Hasil
- Konsumsi Morfin (dalam mg morfin equivalen) dlm 24h
- Nyeri (diukur dengan Visual Analog Scale [VAS] 100 mm) dlm 24h
- Mual-muntah dalam 24h
- Kejadian buruk serius (SAEs)
METODE
Tinjauan mengenai geometri jaringan
Kami mengamati pola dari perbandingan2 di antara berbagai AOM dalam jaringan
penelitian (Kami menilai geometri dari jaringan2 untuk setiap hasil secara berbeda)
dan menghasilkan grafik jaringan yang mewakili hubungan setiap AOM.

Sintesa data dan analisis

- Untuk tingkat konsumsi morfin dan angka nyeri, cara pengukurannya dengan “mean
difference”.
- Untuk mual, muntah, dan efek samping, pengukurannya dengan “odds ratio”.
- Untuk menilai heterogenitas klinis, kami menghasilkan gambaran statistik dan kami
membandingkan distribusi umur, jenis kelamin, berat badan, dosis harian yang ditentukan,
dan jenis pembedahan di seluruh penelitian dan perbandingan pengobatan.
 HASIL

Karakteristik penelitian dan pasien

3.843 penelitian potensial

311 full-text artikel ditelaah
135 penelitian (13.287 pasien) dipilih.
Termasuk 15 obat analgesik.
HASIL
 HASIL

Ringkasan geometri jaringan

Karena pelaporan hasil berbeda di antara penelitian, kami menyertakan 131
penelitian (13.083 pasien) untuk analisis konsumsi morfin, 111 (10,133 pasien)
untuk rasa sakit, 92 (9.568 pasien) untuk mual, 56 (6.759 pasien) muntah dan 34
(4.697 pasien) untuk SAEs, yang mewakili 97% percobaan (98% pasien) untuk
konsumsi morfin, 82% (76%) untuk rasa sakit, 68% (72%) mual, 41% (51%) untuk
muntah, dan 26 % (36%) untuk SAE.

Gambar 1 dan 2A-2D menunjukkan jaringan bukti untuk setiap hasil.

HASIL

Sintesa Hasil

Konsumsi Morfin dan Nyeri dalam 24h

• Konsumsi Morfin berkurang secara signifikan pada 6 AOM monoterapi (tramadol,
nefopam, acetaminofen, NSAIDs, COX-2 inhibitor, a2 agonis) dibandingkan placebo. Rata2
pengurangan mulai dari 7,4-14,6 mg/24h
• Rata2 pengurangan ≥ 20 mg/24h pada 3 kombinasi AOM (acetaminofen+NSAIDs,
acetaminofen+nefopam, dan tramadol+metamizol)
• Tanpa perbandingan langsung, jaringan meta-analisis menyimpulkan bahwa
pengurangan konsumsi morfin lebih besar terjadi pada NSAIDs daripada kortikosteroid.
• Beberapa superioritas:
acetaminofen+NSAIDs > tramadol, nefopam, kortikosteroid, dan metamizol.
acetaminofen+nefopam > kortikosteroid
HASIL

Tingkat Nyeri
• Berkurang signifikan dgn 2 AOM monoterapi (NSAIDs dan COX-2 inhibitor) dibandingkan
placebo
• Berkurang signifikan dengan 1 kombinasi AOM (acetaminofen+NSAIDs) dgn rata2
pengurangan 5,2-23 mm/100 dlm 24h

PONV
• Berkurang signifikan dgn 3 AOM monoterapi (NSAIDs, kortikosteroid, a-2 agonis)
dibandingkan placebo.
• Berkurang signifikan dengan 2 AOM monoterapi (kortikosteroid dan a-2 agonis).
• Data kurang cukup untuk menunjukan superioritas dari AOM kombinasi ada PONV.

SAEs
• Bukti2 mengenai serious adverse events (SAEs) tidak mencukupi untuk semua AOM.
HASIL

Eksplorasi Ketidak-konsisten-an
• Pada konsumsi morfin, NSAIDs vs nefopam -22 mg/24h dalam bukti langsung,
0,12 mg/24h dalam bukti tidak langsung.
• Pada nausea, NSAIDs vs COX-2 inhibitor 0,0 pada bukti langsung, 0,8 pada
bukti tidak langsung.
 DISKUSI
• Jaringan meta-analisis ini adalah ulasan terbesar yang mencakup 135 penelitian acak
dan 13.287 pasien, menilai efikasi dan keamanan AOM yang terkait dengan PCA
morfin setelah operasi besar.

Bentuk geometri bukti

- Perbandingan head to head hanya sedikit. Perbandingan dengan placebo 5x > daripada head
to head. Hanya ¼ bukti tersedia dari kemungkinan 105 perbandingan antara 15 obat.
- Jumlah bukti berbeda antar obat dan hasil (NSAIDs dan COX-2 inhibitor lebih sering dieliti
daripada tramadol, nefopam, a-2 agonis. Hasil pada SAEs hanya 26% sedangkan konsumsi
morfin 97%.
- Penelitian tentang kombinasi AOM hanya sedikit. Hanya 1,5% penelitian yang mengevaluasi
efikasi kombinasi 2 AOM dan tidak ada evaluasi tentang 3 kombinasi AOM.
- Setiap kombinasi seharusnya diteliti khususnya analgesik yang paling efektif (NSAIDs dan a-2
agonis)
- 30 tahun penelitian tentang masalah ini belum menemukan kebutuhan klinis yang baik. Masih
ada pertanyaan: AOM mana yang mempunyai keseimbangan efikasi dan keamanan terbaik?
DISKUSI

Efektif tapi relatif

Jaringan meta-analisis kami memberikan informasi baru berikut ini.
1. Efek hemat-morfin terbesar diperoleh dengan kombinasi tiga AOM: asetaminofen+nefopam,
asetaminofen+NSAID, dan tramadol+metamizol, kira-kira 20mg per 24h, dibandingkan dengan
AOM yang diresepkan monoterapi.
2. Acetaminophen+nefopam menghasilkan penurunan terbesar dalam konsumsi morfin. Namun,
hasil ini tidak dapat dianggap definitif karena jumlah pasien yang relatif sedikit termasuk dalam
kelompok ini.
3. Semua kombinasi AOM tampaknya mengurangi risiko PONV namun tidak semuanya signifikan
secara statistik. Kita bisa menduga bahwa efek pada hemat-morfin akan menyebabkan
pengurangan risiko PONV. Akan tetapi, tidak adanya efek statistik yang signifikan dapat terjadi
karena kurangnya data statistik; Secara khusus, jumlah bukti dalam jaringan untuk mual dan
muntah berkurang, karena pelaporan hasil buruk, dibandingkan dengan jaringan untuk konsumsi
morfin.
DISKUSI

Kelebihan dan kelemahan penelitian ini.

+ Kami melakukan pencarian literatur yang ketat dan ekstensif, dengan kontak dari penulis
percobaan, dan menggeledah proses abstrak dua kongres utama hingga tujuh tahun. Oleh
karena itu, probabilitas bahwa kami melewatkan sebuah percobaan adalah rendah.
+ Pendekatan kami adalah baru: dengan melihat jaringan penelitian, kami menyediakan,
untuk pertama kalinya, sebuah "gambaran besar" dari semua bukti yang ada. Selain itu,
jaringan meta-analisis mencakup semua pengobatan dalam sintesis tunggal.
+ Kita dengan hati-hati mengembangkan kriteria yang dipilih untuk penelitian. Kami
membatasi tinjauan sistematis kami terhadap penelitian acak yang melibatkan orang
dewasa yang menjalani operasi besar dan tidak diikutsertakan dalam penelitian analgesia
regional atau obat anti-hipergesgesik selain PCA.
+Ketika interpretasi ulasan sebelumnya terhambat oleh penyatuan data berdasarkan
berbagai penyelamatan morfin, kami membatasi tinjauan sistematis kami terhadap
penelitian morfin yang secara eksklusif diadministrasikan oleh PCA paling sedikit 24h.
DISKUSI

Kelebihan dan kelemahan penelitian ini.

- Jaringan meta-analisis kami didasarkan pada banyak percobaan kecil dari pusat tunggal. Kami
mengamati ketidakseimbangan yang signifikan dalam hal jumlah bukti untuk setiap intervensi,
dengan beberapa intervensi kurang terwakili.
- Ada bukti yang berkembang bahwa konsumsi morfin lebih bergantung pada kerentanan rasa sakit
individu daripada trauma bedah. Memang, beberapa faktor dipertimbangkan untuk menjelaskan
kerentanan rasa sakit seperti genetika, konsumsi morfin sebelumnya, nyeri kronis pra operasi, dan
faktor psikologis. Tak satu pun dari faktor-faktor ini dipantau dan dievaluasi dalam jurnal kami.
- Pekerjaan kami hanya berfokus pada analgesik dan tidak memperhitungkan kelas atau metode obat
lain yang sering digunakan sehubungan dengan AOM, seperti obat antihyperalgesik dan / atau
analgesia regional.
- Sering kurangnya bukti langsung dari penelitian head-to-head. Sehingga, estimasi jaringan meta-
analisis mengandalkan informasi tidak langsung. Namun, eksplorasi inkonsistensi kami tidak
menunjukkan bukti ketidaksesuaian antara bukti langsung dan tidak langsung.
DISKUSI

Agenda penelitian
0 Percobaan acak yang mengevaluasi kombinasi dari dua atau lebih AOM dibutuhkan.
0 Semua kombinasi, kecuali NSAID dengan acetaminophen, pantas diselidiki lebih lanjut.
0 Beberapa kombinasi, termasuk analgesik yang paling efektif seperti NSAID dan agonis-2
agonis, belum pernah dieksplorasi.
0 Untuk melangkah lebih jauh, percobaan semacam itu harus difokuskan pada NSAID+a-2
agonis, atau perbandingan acetaminophen+a-2 agonis dan acetaminophen+NSAID.
0 Hasil utama studi di masa depan harus difokuskan dalam melaporkan pengurangan
konsumsi morfin. Apalagi faktor klinis lainnya seperti konsumsi morfin sebelumnya, nyeri pra
operasi atau kerentanan psikologis yang bisa menjelaskan variabilitas konsumsi morfin harus
diperhatikan.
0 Ada kebutuhan mendesak untuk melaporkan SAE.
 KESIMPULAN

• Meskipun kurangnya perbandingan head to head dan laporan SAEs yang kurang,
jaringan meta-analisis ini membawa pandangan baru pada klinisi untuk memilih
regimen analgetik pasca operatif terbaik.
• Acetminofen+NSAIDs atau Acetaminofen+nefopam > most analgesik monoterapi
dalam hal menurunkan pemakaian morfin.
• 3 analgesik monoterapi (a-2 agonis, NSAIDs, dan COX-2 inhibitor) merupakan yang
paling efisien. Tramadol dan acetaminofen paling tidak efisien.