PREFORMULATION DALAM

STABILITAS OBAT
Oleh
Wintari Taurina, M.Sc.,Apt.
PENDAHULUAN
 Pentingnya preformulation
 Apakah preformulation ?
 Korelasi preformulation dan stabilitas ?
 Banyaknya dekomposisi obat yang belum
diketahui mekanisme dan faktor
penyebabnya
Pentingnya preformulation
 Untuk memperbaiki metode analisis maka
dilakukan preformulation mencegah
dekomposisi obat yang tidak diinginkan
 Metode untuk mendeteksi stabilitas
belum banyak diketahui, sehingga penting
untuk melakukan preformulasi
Pengertian Preformulasi
 Studi Formulasi (preformulasi) merupakan
tahapan awal dimana dilakukan design atau
rancangan formula suatu sediaan (tablet,
serbuk, tablet effervescen, dll)
1. Stabilitas kimia
2. Kelarutan
3. Kecepatan disolusi
4. Konstanta disosiasi
5. Koefesien partisi
6. Kristalinitas
7. Polimorfisme
8. Higroskopisitas
9. Ukuran partikel

PARAMETER FISIKOKIMIA DALAM

PREFORMULASI
 Korelasi Preformulasi dan Stabilitas Obat
• Pendekatan preformulasi untuk meningkatkan
stabilitas obat
• Dalam uji fase klinis I, tujuannya untuk
mengetahui sifat fisik, kimia dan karakteristik
biologi
• Studi stabilitas juga penting untuk mengetahui
kondisi yang cocok dan masa kadaluarsa
• Studi stabilitas yang dipercepat mengunakan
kondisi tertentu seperti cahaya, panas dan
kelembaban biasa digunakan untuk mengetahui
struktur labil yang bisa diketahui dengan cepat
 Jika terdapat degradasi maka kinetika
reaksi kimia dari degradasi obat akan
diketahui,
 perubahan sifat molekul seperti dari
polimorfi menjadi bentuk lainnya dapat
dideteksi
Tujuan dan waktu preformulasi
khususnya dalam stabilitas obat
 Untuk menentukan parameter sifat
fisikokimia dari obat baru
 Untuk mengetahui profil kinetik reaksi
 Untuk mengetahui karakteristik sifat fisik
 Untuk mengetahui kompatibilitas dengan
eksipien
STABILITAS KIMIA

 Uji stabilitas sangat penting dilakukan sedini

mungkin
 Uji berbagai bentuk dan pada kondisi
formulasi, penyimpanan, dan pemberian invivo
 Uji stabilitas terdapat dua bentuk : stabilitas
yang dipercepat dan yang tidak dipercepat
 Uji stabilitas meliputi : evaluasi secara sifat
fisika dan sifat kimia
 Fisik : contoh organoleptis (tampilan fisik,
warna, bau, ukuran, dll)
 Kimia : kadar dari zat  mengembangkan
metode analisis pengukuran zat tersebut
TAHAPAN DALAM
PENGEMBANGAN OBAT
a. Tahapan primer
1. Penelitian/ survey kecenderungan . Trend
pasar. Melihat literatur pasar
Karena orientasi bukan pada produk
tetapi pada pasar/ pasien (patien oriented)
2. Pemantapan target
Segmenting  memilih pasar dan jenis
produk yang akan dipilih
3. Pembuatan molekul pengarah unggulan,
desain dan sintesa obat baru penapisan
bahan alam  farmakokimia dan fitokimia
4. Evaluasi aktivitas biologis dan farmakologi
dasar
5. Pemantapan metode evaluasi 
farmakokimia, fitokimia dan farmakologi
6. Seleksi kandidat obat baru
b. Tahap Praklinis

1. Farmakologi
2. Evaluasi sifat-sifat fisikokimia
3. Toksisitas akut dan sub akut
4. Farmakokinetik (ADME)
5. Farmasetika
6. Pengembangan proses produksi massal
c. Tahap klinis

1. Fase I
2. Fase II
3. Fase III
4. Fase IV
Kapan dilakukan preformulasi
 Preformulasi berperan penting dalam
penemuan obat baru, adapun langkah
meliputi :
a. Sintesis obat baru dan uji farmakologi
b. Penemuan obat yang memerlukan studi
lebih lanjut
c. Uji fase I, II dan III
d. Registrasi
e. Produksi
Sifat – sifat dalam studi preformulasi
 pKa
 Kelarutan
 Titik leleh dan polimorpism
 Tekanan uap
 Karakterisitik permukaan
 Higroskopisitas / kelembaban
1. pKa
 Ka merupakan tetapan keasaman suatu zat,
sedangkan Kb tingkat kebasaan suatu zat
 Semakin besar Ka maka semakin asam
 Umumnya obat stabil jika pKa sama dengan
pH, sehingga formulator harus mendesain
agar menghasilkan obat dengan range pH
yang stabil
 Contoh : penentuan pKa pada asam
karboksilat secara spektrofotmetri
 Hukum Henderson-Hasselbach berlaku pada
penghitungan pKa
Persamaan henderson-Hasselbach
 pH = pKa + Log [A-]
[HA]
 pH larutan obat dapat menunjukkan efek
signifikan terhadap stabilitas sedangkan
pH profil kecepatan reaksi dapat
memberikan data optimal untuk stabilitas
 Jika obat asam lemah atau basa lemah
diberikan dalam tubuh, obat tersebut akan
mengion sedikit atau banyak, bergantung
pada nilai pKa dan pH cairan tubuh
tempat obat tsb terlarut
obat pKa
Obat – obat asam
Aspirin 3.5
Parasetamol 9.5
Fenobarbital 7.4
Obat-obat basa
Kokain 8.6
Diazepam 3.3
Difenhidramin 9
2. Solubility /kelarutan
 Umumnya obat tidak cukup larut dalam air
 Penting untuk mengetahui kelarutan suatu
obat agar dapat membuat obat yang stabil
dan stabilitas obat
 Uji kelarutan dilakukan dengan
menambahkan zat kedalam larutan sampai
jenuh kemudian lakukan sampling dan
tentukan kadar
 kelarutan tidak bisa ditentukan dengan
metode presipitasi
 Penting dilakukan, contoh : obat oral harus
larut dalam cairan saluran pencernaan
sebelum diabsorpsi
 Kelarutan obat dalam cairan fisiologi pada
rentang pH 1-8 sangat penting diketahui
Tablet  Granul/agregat  partikel halus
disintegrasi disintegrasi

Disolusi Disolusi disolusi

Zat aktif dalam bentuk larutan

Obat dalam darah, cairan tubuh, dan jaringan

Kriteria obat
1. Obat atau zat yang dapat terionisasi
2. Obat atau zat yang tidak dapat terionisasi
Strategi dalam meningkatkan kelarutan
1. Dibuat dalam bentuk garamnya
terbukti bahwa bentuk garam lebih mudah larut
dibanding betuk asam atau basanya
2. Gunakan pelarut yang tepat
untuk zat yang tidak dapat terionisasi pengunaan
pelarut yang non polar akan meningkatkan
kelarutan
3. Perubahan struktur internal kristal (polimorfi)
4. Ditambah bahan penolong, mis : bahan pembentuk
kompleks, surfaktan dan cosolven
Sistem terner dan opimisasi
kelarutannya
 Sistem terner merupakan larutan yang
terdiri dari tiga campuran zat
 Contoh : air-propilen glikol-benzil alkohol
dan air-propilen glikol-etanol
 Biasanya dapat dibantu dengan diagram
terner
Prediksi kelarutan
Kelarutan dapat diprediksikan menggunakan
persamaan
Log W = - 56.039 + 0.32235D – 0.59143
Ia + 38.443 Qn 4 – 51.536 Qn 2 + 18.244
Qn + 34.569 Qo 4 – 31.835 Qo 2 +
15.061 Qo + 1.9882 Am + 0.15689 Nh +
0.00014102 S 2 + 0.40308 S – 0.59335
Abc + - 0.4235 V + 1.3168 Abh + 108.80
{O} – 61.272 {O} 2
Keterangan
 S = Permukaan molekul
 Ia = variabel indikator untuk alkana
 D = momen dipol
 Qn = jumlah kuas permukaan atom oksigen
 MW = berat molekul
 O = ovality of molecul
 Abh = jumlah absolut dari atom hidrogen
 Abc = jumlah absolut atom carbon
 Am = indikator variabel untuk amina alifatik
 Nh= jumlah ikatan N-H dalam molekul
3. DISOLUSI
 Penting mengetahui kemampuan suatu
obat untuk terlarut dalam cairan tubuh
 Obat yang memiliki kecepatan disolusi
lambat sering menimbulkan masalah
karena absorpsinya kurang baik.
 Disolusi adalah proses melarutnya zat
padat dalam cairan medium tertentu.
 Parameter yang dapat ditentukan adalah
kecepatan disolusi
 Kecepatan disolusi merupakan kecepatan
melarut zat aktif dari sediaan farmasetik
atau granul atau partikel-partikel sebagai
pecahnya sediaan tersebut setelah
berhubungan dengan cairan pelarut
 Kecepatan disolusi secara sederhana
merupakan jumlah terlarut dalam medium
tertentu sebagai fungsi waktu
Faktor-faktor yang mempengaruhi
disolusi
1. Bentuk kristal
2. Ukuran partikel
3. Peralatan dan kondisi percobaan :
kecepatan pengadukan dan komposisi
cairan medium, temperatur medium,
macam dan tipe alat yang digunakan
Hukum dalam disolusi yang berlaku
Hukum noyes-whitney
dc/dt = k. A (Cs – C)
Ket
dc/dt : kecepatan disolusi
A : luas permukaan efektif
Cs = kadar zat dalam keadaan jenuh
C = kadar zat pada waktu t
K = konstanta kecepatan disolusi intrinsik
 Dc/dt = D A
h.V (Cs - C)
Ket :
D : koefisien difusi
H : ketebalan lapisan difusi pada antarmuka padat-cair
A : luas permukaan obat
V : volume media
Cs : konsentrasi jenuh larutan obat dalam media disolusi
C : konsentrasi obat dalam larutan pada waktu t
Kelarutan metastabil polimorpism
 Bentuk metastabil lebih larut dibanding
bentuk zat yang stabil
4. polimorpism
 Beberapa zat memiliki beberapa bentuk
sehingga memiliki polimorpism, contoh ol.
Cacao
 Dimana salah satu bentuk polimorpi
merupakan bentuk yang paling stabil
5. Tekanan uap
 Umumnya zat akan stabil jika diberikan
tekanan uap yang tinggi termasuk untuk
zat-zat yang mudah menguap
6. Koefisien partisi
 Kemampuan obat untuk melarut pada
lipofil dan hidrofil seperti minyak/air,
oktanol/air dan kloroform/air
 Koefisien sangat penting dalam
kefarmasian
 Senyawa polar (gula, as.amino, obat terion)
cenderung menyukai fase polar
 Senyawa non-polar (obat yang tidak
terion) cenderung menyukai fase organik
/nonpolar
 P = C minyak
C air
P : koefisien partisi

Koefisien partisi digunakan sebagai alat

empirik dalam meneliti sifat biologi dan
kecepatan serta jumlah absoprsi obat
disaluran cerna
Contoh
 Distribusi 100 mg obat dalam 50 ml
pelarut organik dan 50 ml air. Kedalam
obat tsb ditambahkan kedua pelarut yg
saling tidak bercampur dlm sebuah corong
pisah,
 Dalam p.organik mengandung 66.7 mg
 Hitung koef.partisi
 Masa obat dlm f. Air : 100-66.7 = 33.3 mg
 Konsentrasi obat dlm p. Organik : 66.7/50
= 1,33 mg/ml
 Konsentrasi obat dlm air = 33.3/50 = 0.67
mg/ml
 Koef partisi : 1.33/0.67 = 2
 Koef partisi untuk memperkirakan proses
absoprsi, distribusi, dan eliminasi obat
 Onset kerja, durasi
7. Higroskopisitas
 Karakteristik yang penting khususnya
untuk bentuk sediaan serbuk
 Umumnya untuk melihat kelembaban
suatu obat dengan meletakkan zat
tersebut pada lingkungan kemudian dilihat
tingkat kelembabannya
 Contoh : pembuatan granul maupun
tablet, kelembaban sangat penting
8. Uji kompatibilitas
 Sangat penting untuk mengetahui interaksi
antara obat dan eksipien serta wadahnya
 Uji kompatibilitas bisa dilakukan dengan
metode microcalorimeter, hplc, tlc,
9. DSC
 DIFERENTIAL SCANING
CALORIMETRI
 Teknik ini diperkenalkan oleh E.S. Watson
and M.J. O'Neill in 1960
 Teknik analisis berdasarkan suhu, dimana
perbedaan jumlah suhu yang dibutuhkan
supaya suhu sampel naik, sehingga akan
dibuat fungsi terhadap waktu. Suhu akan
menghasilkan energi/panas
 DSC dapat digunakan untuk mengukur
parameter karakteristik suatu zat, dapat
mendeteksi fusion, glass transition,
kristalisasi
 Dapat mendeteksi peristiwa oksidasi
10. MIKROKALORIMETRI
 Metode pengukuran berdasarkan energi
panas entalpi
11. UJI KOMPATIBILITAS DALAM
SEDIAAN PADAT
 Sangat penting untuk melihat interaksi
antar komponen
12. KOMPATIBILITAS DENGAN
WADAH
 Wadah sangat mempengaruhi terhadap
stabilitas obat
 Pilihlah wadah yang tidak berinteraksi
dengan obat
13. Kompatibilitas sediaan cair
 Kompatibilitas dengan cairan polar dan
non polar
Pertimbangan formulasi selain
tergantung zat aktif juga tergantung
sediaan yang akan dibuat

 Stabilitas sediaan padat : kadar sesuai,

bobot seragam, kekerasan sesuai, waktu
hancur, kerapuhan, fisik, disolusi
memenuhi syarat.
 Stabilitas sediaan emulsi : stabil tidak
memisah menjadi dua pase, atau tidak
pecah, memenuhi kadar yang sesuai,
acceptable
 Stabilitas sediaan suspensi : tidak cepat
mengendap, tidak terbentuk caking,
memiliki ukuran partikel yang seragam,
kadar terpenuhi
 Stabilitas sediaan steril : isotonis, isohidris,
ukuran partikel sesuai, tidak mengandung
zat pirogen, dan mikroba, kadar terpenuhi
 Stabilitas sediaan salep : homogen,
memiliki daya sebar dan penetrasi yang
baik, kadar terpenuhi
Terima kasih