FARMAKOGENETIK

DISUSUN OLEH :
TIARA CAHYA 19340217
RIZKY RAMADHANI 19340218
IMA VERA NISA BR 19340219
ANIK NUR UTAMI 19340220
YANUAR PRASETYO 19340221
SYIFA ANISATUL A 19340222
ENDANG RINA AENI 19340223
FARMAKOGENETIK

 Farmakogenetik berkaitan dengan modifikasi respons obat oleh pengaruh

hederiter.
 Interaksi antara pengaruh genetik dan lingkungan pada respons adalah salah
satu yang semakin menarik
 untuk fenilbutazon setidaknya dua pertiga dari variasi dalam tingkat
metabolisme adalah karena pengaruh genetik dan sisanya untuk efek
lingkungan
 Contoh lain yang menarik adalah sekitar 5 persen orang. di Inggris adalah
hidroksilator debrisoquine yang buruk dan ketidak mampuan untuk
memetabolisme obat ini memiliki dasar genetik
 Baru-baru ini ditunjukkan bahwa jika seseorang adalah metabolizer
debrisoquine yang buruk, ia juga akan menjadi metabolizer lambat
metoprolol, encainide dan fenformin
 Pentingnya terapi variasi genetik dalam konjugasi dapat dilihat pada sejumlah
contoh yang ditunjukkan pada tabel dibawah ini. sejumlah obat seperti
isoniazid, procainamide, dan hydralazine dimetabolisme dengan asetilasi.
Respons obat abnormal yang ditentukan secara genetik

KONDISI RESPON WARISAN OBAT YANG TERLIBAT

ACETYLATOR Acetilator perlahan autosom resesif Isoniazid

LAMBAT DAN CEPAT mungkin menunjukan Hydralazin
toksisitas: acetylator Procainamid
cepat menunjukan Dapsone
respons yang berkurang
 Proses ini di lakukan oleh enzim n-asetil transferase di hati. kemampuan
untuk asetilasi isoniazid diwarisi sebagai sifat resesif autosom dan histogram
distribusi menunjukkan pola bimodal.
 Asetilator lambat isoniazid lebih mungkin untuk mengembangkan efek toksik
seperti neuropati perifer daripada asetilator cepat. di sisi lain, pasien dengan
tuberkulosis, yang merupakan asetilator cepat, dapat berespon kurang baik
terhadap isoniazid jika obat diberikan dua kali seminggu.
 acetylators cepat tampaknya lebih mungkin untuk mengembangkan kerusakan
hati setelah penggunaan isoniazid karena toksisitas ini disebabkan oleh
metabolit acetylhydrazine acetylators cepat akan menghasilkan konsentrasi
yang lebih tinggi dari zat ini.
 Acetylators lambat procainamide dan hydralazine lebih rentan untuk
mengembangkan lupus erythematosus sistemik daripada acetylators cepat
 Porfiria intermiten akut dapat diendapkan oleh obat-obatan seperti
fenobarbiton. Penyakit ini diwarisi sebagai autosom dominan dan disebabkan
oleh inducibilitas abnormal dari enzim a-amino laevulinic acid synthetase.
 sekitar 100 juta orang di dunia berisiko mengembangkan hemolisis yang
diinduksi obat karena kurangnya glukosa 6-fosfat dehidrogenase dalam sel
darah merah. hemolisis dapat dipicu oleh berbagai obat seperti primaquine,
nitrofurantoin dan sulphonamides
Beberapa obat yang menyebabkan hemolisis
pada pasien dengan defisiensi
dehidrogenase 6-fosfat glukosa
Primaquine Sulphonamida
Quinine Dapsone
Qhloroquine Asam nalidixie
Quinidine Nitrofurantoin
Probenecid klorampenikol
aspirin
 hipertermia maligna adalah kondisi yang baru-baru ini diketahui terjadi pada
sekitar 1 dari 20.000 anestesi dan mungkin karena kelainan pengikatan
kalsium oleh sarcolemma otot. setelah penggunaan obat anestesi seperti
halotan, suxamethonium atau nitrous oxide, suhu tubuh dapat naik 2° C atau
lebih per jam.
Penggunaaan teurapetik untuk
mengukur konsentrasi obat dalam
plasma
 Suatu prasyarat mendasar farmakologi adalah bahwa intensitas dan kurasi
respons obat ditentukan oleh konsentrasi selalu dilokasi kerja yaitu reseptor,
karena komunikasi obat dalam plasma biasa diukur dalam konsentras pada
reseptor untuk obat yg bekerja secara reversible pembentukan reseptor obat
mematuhi hukum aksi mas, yaitu:

Obat + reseptor = kompleks reseptor

 Obat pada keseimbangan laju pembentukan dan disosiasi kompleks reseptor
obat adalah equal
 contoh ketika efek farmakologi tdk dikaitkan dng tingkat plasma obat
1. Pertama, zat terapeutik dapat bertindak setidaknya sebagian melalui
metabolis, misalnya aktivitas siklofosfamid, zat sitoksik berada dalam satu
atau lebih metabolit yang terbentuk dari zat induk oleh sistem enzim
mikrosom hati, a-Methyldopa, agen anti-hipertensi bertindak melalui a-
methylnoradrenaline yang merupakan dua langkah yang dihapus dari obat
indukProcainamide, anti-arrhythmic agent, memiliki metabolit N-acetyl
procainamide aktif
2. Obat dapat bertindak secara ireversibel, yaitu jumlah obat aktif yang melekat pada reseptor tidak
terkait dengan konsentrasi plasma dalam keadaan tunak. Obat-obatan semacam itu sering
menempel pada reseptornya dan kemudian mengikatnya secara kovalen.

Sejumlah kecil obat tetap melekat pada situs-situs ini lama

setelah sisa obat telah menghilang dari tubuh
Obat-obatan tertentu bertindak non-reversibel tanpa ikatan
kovalen, tetapi mereka melekat begitu erat pada reseptor
sehingga mereka tetap melekat pada situs mereka setelah
konsentrasi obat yang tidak terikat telah menurun ke tingkat
yang tidak dapat diukur dengan teknik analisis
 Obat-obatan yang tidak dapat dibalik secara inheren
berbahaya karena efeknya cenderung menumpuk
walaupun obat itu mungkin tidak menumpuk
3. Metode pengujian untuk konsentrasi obat plasma mungkin terlalu tidak sensitif
untuk mencerminkan kumpulan obat yang penting, seperti untuk guanethidine
yang disimpan dalam neuron adrenergic

Dalam kasus seperti itu mungkin berguna untuk

meninggalkan analisis kinetik berdasarkan
konsentrasi obat plasma dan memeriksa ekskresi urin
karena mencerminkan kinetika obat dalam plasma
 Dengan demikian ada beberapa prasyarat untuk
menggunakan konsentrasi plasma obat untuk
memantau efek klinis.
1. Obat harus bertindak dengan mekanisme yang
dapat dibalik.
2. Obat tidak boleh memiliki metabolit aktif
3. Konsentrasi obat tidak terikat dalam plasma
harus mencerminkan konsentrasi obat tidak
terikat di lokasi reseptor
Untuk obat-obatan dengan volume distribusi yang
kecil, masuk akal untuk menggambarkan
konsentrasi plasma yang mewakili jumlah obat
dalam tubuh.
Untuk obat-obatan dengan volume distribusi yang
jelas besar, hubungan antara tingkat plasma dan
total obat mungkin lebih renggang dan sulit untuk
dipastikan. Kadar jaringan obat mungkin lebih
penting sebagai penentu efek.
4. Pengembangan toleransi di lokasi reseptor seharusnya tidak menjadi
masalah penting seperti dengan barbiturat dan etil alkohol.
5. Efek farmakologis dari obat harus dicatat dengan cara yang akurat.
Sementara pengukuran tingkat obat dapat menimbulkan masalah teknis
tertentu

Untuk obat-obatan psikotropika, skala 'peringkat'

yang menggunakan penilaian subjektif dan
objektif mungkin harus digunakan. Skala analog
visual untuk obat-obatan seperti analgesik atau
obat antiinflamasi juga dapat digunakan
Sekala analog visual yang digunakan dalam
penilaian rasa sakit

Tidak ada rasa sakit Sakit yang sangat parah

Bahkan pengukuran titik akhir fisiologis seperti tekanan darah dapat
menimbulkan masalah. Haruskah tekanan darah berbaring atau berdiri
digunakan, sistolik atau diastolik dan jika yang terakhir, fase 4 atau fase 5
Korotkoff terdengar?
Apa yang harus diukur - konsentrasi total
plasma atau konsentrasi bebas?
 Ada variasi dalam pengikatan protein plasma obat, meskipun ini biasanya
kecil dibandingkan dengan perbedaan yang terjadi dalam tingkat metabolisme
obat, menunjukkan bahwa dalam kebanyakan kasus pengukuran konsentrasi
total obat memadai. Namun, ada beberapa batasan untuk ini.
 Ketika lebih dari satu obat diberikan Perpindahan satu obat dengan obat lain
mengarah pada peningkatan (meskipun sementara) dalam konsentrasi obat
bebas dan ketika ini dipantau, korelasi yang lebih baik diperoleh antara
konsentrasi bebas daripada konsentrasi total dan efek.
 Pada pasien dengan penyakit yang mengganggu pengikatan protein plasma.
Fraksi difenilhidantoin yang tidak terikat meningkat tajam pada uraemia.
Telah ditemukan bahwa epilepsi dengan uraemia merespon baik secara terapi
maupun dalam hal efek samping pada konsentrasi plasma total
difenilhidantoin yang jauh lebih rendah daripada epilepsi tanpa penyakit
ginjal.
 Obat-obatan tertentu cenderung terlokalisasi di dalam sel merah Propranolol
dan chlorthalidone memiliki konsentrasi di dalam sel darah merah yang jauh
lebih tinggi daripada dalam plasma, sementara klorokuin secara luas
terkonsentrasi dalam sel darah putih. Apakah efek obat-obatan seperti ini
lebih terkait dengan tingkat darah total daripada tingkat plasma masih harus
dieksplorasi dalam kebanyakan kasus.
Indikasi untuk memantau obat dalam
plasma
 Pemantauan terapeutik untuk beberapa obat, lebih sulit menilai efek klinis
obat daripada memantau konsentrasi plasma. Ini tidak benar untuk durgs
seperti agen antihipertensi, antikoagulan dan agen hipoglikemik di mana
pengamatan klinis (tekanan darah) atau tes laboratorium sederhana (waktu
protrombin atau gula darah) harus selalu dari dasar penyesuaian dosis. Untuk
obat yang memiliki rasio raperuotik yang sempit (mis. Lithium) atau
menunjukkan kinetika tergantung dosis (mis. Diphenylhdantoin).
 KONDISI RESPON PEWARIS OBAT YANG TERLIBAT
Acetylators lambat dan Acetylators lambat Aglosomal recessive Isoniasid, hydralazine,
cepat menunjukkan toksisitas: procainamide, dapsone
acetylators cepat
menunjukkan
berkurangnya respons
Suxamethonium sensitif Apnea yang Autosomal recessive Suxamethonium,
berkepanjangan (suceinylecholine)
Fauna porfiria Hemolisis kelumpuhan Dominasi autosomal Barbiturat, mis.
nyeri perut pada dominan terkait tidak primaquine,
paparan obat-obatan lengkap nitrofurantoin,
tertentu sulfonamides
Hipertermia maligna Kenaikan suhu tubuh Autosomal dominan Agen anestesi tertentu,
yang tidak terkontrol mis.
halothane
suxamethonium
Steroid glaukoma Glaukoma karena Autosomal recessive Kortikosteroid topikal,
respons abnormal kortikosteroid sistemik
terhadap steroid
intraokular
Beberapa obat yang menyebabkan hemolisis
pada pasien dengan defisiensi glukosa 6 - fosfat
dehidrogenase

Primaquine Sulfonamides
Quinine Dapsone
Chloroquine Nalidixic acid
Quinidine Nitrofurantion
Probenecid Chloramphenicol

Aspirin  
 Konsentrasi plasma adalah panduan yang lebih baik untuk kemanjuran dan
potensi toksisitas daripada pengamatan klinis murni meskipun ini harus selalu
memainkan peran yang sangat penting dalam penyesuaian dosis
 Kepatuhan pasien salah satu masalah yang sulit dalam terapi adalah untuk
memutuskan apakah pasien minum obat sesuai resep. Sementara rezim dosis
tertentu (mis. Tiga atau empat kali dosis harian) dan karakteristik pasien
tertentu (yang lama, hubungan dokter / pasien yang kurang baik) cenderung
mempengaruhi kepatuhan yang buruk, banyak aspek dari area penting ini
belum dieksplorasi
 Jika pasien merespons obat dengan buruk, akan bermanfaat untuk memantau
konsentrasinya dalam cairan biologis, mis. plasma atau urin. Jika suatu obat
dapat dideteksi dalam plasma beberapa jam setelah dugaan dosis, sulit untuk
lolos dari kesimpulan bahwa pasien belum minum obat.
 Pengukuran obat (atau metabolit) dalam urien membantu membedakan
antara pasien yang memetabolisme obat dengan cepat dan yang tidak patuh
 Pada yang pertama, konsentrasi metabolit urin dalam waktu yang ditentukan
(mis. 24 jam) harus menjelaskan jumlah yang tidak pasti dari obat yang
dikonsumsi. Dalam beberapa situasi perhatian sekarang sedang difokuskan
pada pengukuran konsentrasi obat dalam air liur sebagai prosedur 'non-
invasif‘
 Secara umum, konsentrasi obat saliva mencerminkan konsentrasi yang tidak
terikat dalam plasma dan kadar saliva telah berhasil digunakan dalam
pemantauan terapy dengan difenilhidantoin, fenobarbiton, teofilin, dan
isoniasid
 Salah satu kelemahan dari metode ini adalah bahwa jika obat memiliki efek
pada konsentrasi saliva mungkin sulit. Konsentrasi saliva, tentu saja, juga
dapat digunakan dalam pemantauan terapi meskipun ini adalah bidang
kepatuhan obat yang teknik ini mungkin paling banyak digunakan.
 Pasien-pasien dengan disfungsi ginjal atau hati pada pasien-pasien dengan
disfunetion ginjal yang meningkat tetapi yang memerlukan terapi obat, obat
yang diekskresikan secara luas oleh ginjal dapat menimbulkan masalah
toksikologis. Contohnya adalah antibiotik aminoglikosida (menyebabkan
penyakit makan dalam dan juga disfungsi ginjal lebih lanjut) dan digoksin
(menyebabkan mual, muntah, dan aritmia).
 Penanganan banyak obat pada pasien dengan hepatitis atau sirosis dapat
diubah oleh penyakit ini, terutama jika obat-obatan ini mengalami
metabolisme I. Dengan demikian pembersihan teofilin dan fenitoin (obat
dengan indeks terapi rendah) berkurang pada sirosis dan pemantauan wajib
dilakukan.
 Overdosis obat jika prosedur definitif seperti hemodialisis atau dialisis
peritoneum harus dilembagakan untuk keracunan dengan obat-obatan seperti
fenobabiton atau salisilat, adalah bijaksana untuk mengetahui keefektifan
manuver, mis. pemantauan konsentrasi plasma di atas 200 μg / ml pada 4 jam
atau 50 ug / ml pada 12 jam setelah konsumsi overdosis adalah indikasi untuk
pemberian antagonis spesifik seperti n-asetil sistein
Obat yang konsentrasi plasmanya harus
dipantau Antikonvulsan
 fenitoin adalah obat yang sulit digunakan karena matabolismenya yang
terbatas, jika seseorang menggandakan dosisnya, konsentrasi plasma bisa naik
enam kali lipat
 Sekarang telah diketahui bahwa pemantauan konsentrasi fenitoin plasma
sangat membantu secara klinis dan menyesuaikan dosis untuk membawa
konsentrasi plasma ke dalam kisaran 10-20 ug / ml akan mengurangi frekuensi
kesesuaian pada kebanyakan pasien dan akan mengurangi toksisitas obat.
 Beberapa pasien epilepsi akan memiliki konsentrasi plasma kontrol epileptik
yang baik di luar kisaran ini (pasien gagal ginjal, lihat di atas). masalah utama
dengan fenitoin mungkin adalah dosis rendah
 pasien epilepsi pada fenitoin bahwa lebih dari 50 persen memiliki konsentrasi
plasma di bawah kisaran terapeutik, baik karena jika kepatuhan buruk atau
metabolisme yang cepat Tidak ada bukti persuasif yang memantau kadar
fenobarbiton dalam plasma memiliki nilai klinis.
 Suatu kasus dapat dibuat untuk memantau kadar karbamazepin dalam plasma
(kisaran terapi 2-6 μg / ml l, efek toksik yang terlihat di atas 8 μg / ml),
meskipun kehadiran metabolit aktif dapat membuat data mereka lebih sulit
untuk ditafsirkan. Ethosuximide (konsentrasi plasma terapeutik 40-80 ug / ml,
efek toksik di atas 100 μg / ml) juga dipantau meskipun pengalaman yang
lebih luas diperlukan untuk mengkonfirmasi nilainya
Obat yang kisaran plasma terapi dan
toksiknya telah ditentukan
OBAT RANGKAIAN EFEK TOXIC
TERAPEUTIK
DIGOXIN 1 – 2 ng/ml 3 ng/ml
DIGITOXIN 10 – 25 ng/ml 40 ng/ml
TEOPILIN 10 – 20 μg / ml 25 μg / ml
PHENITOIN 10 – 20 μg / ml 25 μg / ml
LITHIUM 0,5 – 1,5 mmol/l 1,5 mmol/l
NORTPTILIN 50 – 140 ng/ml 200 ng/ml
Obat kardiovaskular

 Untuk memeriksa kepatuhan dan untuk menyesuaikan dosis pada pasien

dengan gagal ginjal, pemantauan konsentrasi plasma digoxin telah dilakukan
 Digitoxin tidak seperti digoxin, dimetabolisme oleh Iiver daripada
diekskresikan oleh ginjal. Di beberapa kasus ini digunakan sebagai alternatif
untuk digoksin pada pasien dengan gagal ginjal
 Peran glikosida digitalis dalam manajemen jangka panjang gagal jantung
kongestif adalah sumber dari perdebatan yang berkelanjutan
 meskipun pandangan konsensus sekarang tampaknya bahwa terapi digoxin
jangka panjang pada pasien dengan irama sinus meningkatkan output jantung
dan kapasitas latihan
 Pada pasien dengan atrial fibrilasi tidak ada pertanyaan mengenai nilainya
tetapi ketika pasien dalam irama sinus. terapi diuretik mungkin lebih
monoterapi jangka panjang yang sesuai
 procainamide kurang digunakan sebagai obat anti-arrhythmie daripada
sebelumnya. Meskipun Konsentrasi plasma terapeutik telah disarankan.
adanya metabolit N asetil procainamide aktif
 dalam plasma mempertanyakan nilai pengukuran hanya obat yang tidak
berubah. Pemesanan serupa berkaitan dengan mignignin. Pentingnya
metabolit aktif masih harus diklarifikasi dalam pemantauan terapi rutin
Bronkodilator

 Banyak penelitian telah mengkonfirmasi nilai pemantauan konsentrasi teofilin

plasma pada pasien asma. terutama pada anak-anak. Dengan memperhatikan
mempertahankan konsentrasi plasma dalam kisaran yang ditentukan,
theophilin semakin diperlihatkan menjadi obat lini pertama yang paling
berharga dalam terapi asma. Kisaran terapeutik adalah antara 10 dan 20 ug /
ml.
Obat sistem saraf pusat

 Lithium, yang digunakan dalam manajemen mania dan psikosis manik

depiessif, memiliki indeks terapeutik yang rendah. Ditangani oleh tubuh
dengan cara yang mirip dengan natrium. pemantauan COnccntrations plasma
telah terbukti wajib untuk penggunaan optimalnya. (Kisaran terapeutik 0,5-
1,5 mmo, l / l) Pemberian bersama diuretik telah terbukti menyebabkan
gangguan konsentrasi plasma. Ada kemungkinan kuat lebih lanjut bahwa
terapi jangka panjang dengan iithium dapat menyebabkan disfungsi ginjal
membuat pemantauan level plasma menjadi lebih penting
TERIMA KASIH