Distribusi obat

Distribusi:
Distribusi obat: perpindahan reversibel dari obat,
dari satu lokasi ke lokasi lain dalam tubuh.
Distribusi obat dalam tubuh tergantung pada:
1- sifat lipofilisitas obat
2- ikatan protein plasma.
Ikatan protein plasma yang rendah atau ikatan ke
jaringan yang tinggi atau lipofilisitas yang
tinggi umumnya bermakna distribusi obat ke
jaringan luas.
 Distribusi:
- Pada farmakokinetik, distribusi dijelaskan
dengan parameter V, yang bermakna volume
distribusi.

- Pada kesetimbangan, V secara teoritis di

bawah 7 L pada manusia dengan berat badan
70-kg, tapi tidak ada batas atas untuk nilai V
ini.
 Pola distribusi obat:
-Luasnya distribusi obat mempengaruhi waktu paruh
obat dan fluktuasi konsentrasi obat pada keadaan
tunak (steady state).

Distribusi dapat dicapai melalui salah satu dari 4 pola

berikut:

1. Obat berada darah dalam jumlah besar

2. Obat berada dalam cairan tubuh
3. Obat berada dalam organ umum seperti hati, otot
4. Obat berada dalam organ atau jaringan spesifik
 Pola Distribusi Obat:

Diagram yang menggambarkan berbagai pola distribusi obat

• Obat berada darah dalam jumlah besar : pengganti
plasma (dekstran)
• Obat berada dalam cairan tubuh : etanol,
sulfonamida
• Obat berada dalam organ umum seperti hati, otot :
iodin (dalam kelenjar tiroid), klorokuin (dalam hati)
• Obat berada dalam organ atau jaringan spesifik :
tetrasiklin di gigi/tulang; obat lipofil terikat di
jaringan berlemak, obat-obat berada di hati, ginjal
dan intestinal
 Pola distribusi obat:

• Volume distribusi ( V) merupakan indikator yang berguna

dalam menentukan pola distribusi yang khas dari suatu obat.

• Nilai V antara 3-5 liter (pada orang dewasa) sesuai dengan pola
distribusi pertama. Nilai ini mendekati volume plasma.

• Nilai V antara 30-50 liter, sesuai dengan pola distribusi kedua,

yang mencerminkan jumlah total cairan tubuh.

• Nilai V yang besar sesuai dengan pola distribusi ketiga, yang

mencerminkan besarnya nilai volume distribusi obat (V).
Kloroquin : V = 115 L/ kg .

• Pola distribusi keempat dapat memiliki nilai V dalam rentang

yang luas.
 Pola distribusi obat:

Volume cairan tubuh

Substansi cair Volume (liter)

Cairan ekstrasel 19
Plasma 3

Cairan Interstitial 16

Cairan intrasel 23

Total cairan tubuh 42

Faktor yang mempengaruhi distribusi obat:

Faktor yang mempengaruhi distribusi

A- laju distribusi B- luasnya distribusi

1. kelarutan dalam lipid

1. permeabilitas membran 2. pH – pKa
2. perfusi darah 3. ikatan protein plasma
4. ikatan obat ke jaringan
 Faktor yang mempengaruhi distribusi obat:
A. Laju distribusi
1. Permeabilitas membran:
• Dinding kapiler cukup permeabel.
• Obat larut lipid dapat melewati membran tsb dengan cepat.
• Senyawa larut air berpenetrasi lebih lambat tergantung dari
ukuran molekulnya.
• Obat dengan berat molekul rendah berpenetrasi melalui difusi
sederhana (pasif), khusus yang berdiameter sekitar 100 Å
ditransfer dengan lambat.
• Obat yang terionisasi, pH darah akan berefek pada laju transfer
obat melintasi membran.
 Faktor yang mempengaruhi distribusi obat:

• Ada 2 deviasi dari tipe struktur kapiler yang menghasilkan

variasi dari permeabilitas jaringan normal .
i) Permeabilitas meningkat dengan pesat di kapiler renal karena
adanya pori dari membran sel endotel, dan dalam kapiler hati,
yang menghasilkan perluasan distribusi ke luar kapiler.
II) Di sisi lain, kapiler otak memiliki
dinding yang tidak permeabel sehingga
membatasi transfer molekul dari darah
ke jaringan otak.
-Senyawa larut lipid dapat ditransfer
dengan mudah tetapi senyawa hidrofilik
akan sangat terbatas.
- inilah yang disebut sawar darah otak
"blood-brain" barrier.
 Faktor yang mempengaruhi distribusi obat:
laju perfusi darah

Organ Laju Perfusi Persen

2. Laju perfusi darah: (mL/min/mL cardiac
tissue) output (CO)
• Laju perfusi darah bervariasi
tergantung pada jenis organ:
Bone 0.02 5
Brain 0.5 - 0.55 14 - 15
Fat 0.01 - 0.03 2-4
Heart 0.6 - 0.7 4

Kidneys 4.0 - 4.5 22 - 24

Liver 0.8 - 0.95 25 - 27

Muscle 0.025 - 0.030 15
Skin 0.04 - 0.05 5-6
 Faktor yang mempengaruhi distribusi
obat:
- Laju obat mencapai organ dan jaringan tergantung
pada aliran darah ke area tsb.
- Keseimbangan akan dicapai dengan cepat dengan
jantung, paru, liver, ginjal dan otak dimana di organ
tsb aliran darah tinggi.
- kulit, tulang, dan depot lemak akan memberi
keseimbangan yang jauh lebih lambat karena aliran
darah lebih rendah.
 Faktor yang mempengaruhi distribusi obat:

B. Perluasan Distribusi
1. Kelarutan dalam lemak:
- Kelarutan lemak mempengaruhi kemampuan obat
untuk terikat pada protein plasma dan untuk melintasi
barier membran lipid.

- Senyawa obat yang sangat larut dalam lemak akan

terpartisi ke dalam area vaskular yang kaya lipid.
Namun obat ini akan lambat mengalami redistribusi
dalam waktu yang lama.
 Faktor yang mempengaruhi distribusi obat:
2. Pengaruh pH:
- Laju perpindahan obat keluar dari sirkulasi tergantung pada
tingkat ionisasi dan nilai pKa nya.
- Perubahan pH pada kondisi penyakit akan merubah distribusi
obat. Contoh, darah menjadi lebi asam ketika respirasi tidak
berjalan baik.

3. Ikatan protein plasma:

- Adanya ikatan protein plasma membuat obat tetap berada di
kompartemen darah. Sehingga volume distribusinya rendah. (↑
protein binding = ↓ V)
Faktor yang mempengaruhi distribusi obat:

- Albumin menyusun 50 % dari total protein yang akan mengikat

sejumlah obat. Obat-obat asam umumnya terikat ke albumin,
sedang obat-obat basa terikat ke glikoprotein (α1-acid
glycoproteins) dan lipoprotein.
- Kekuatan ikatan:
- Gugus dari molekul protein yang bertanggung jawab dalam
ikatan ini akan berikatan melalui ikatan elektrostatik dengan
obat :
– NH3+ dari lysine
– N- terminal dari asam amino
– NH2+ dari histidine
– S- dari cysteine
– COO- dari residu asam aspartat dan glutamat.
 Faktor yang mempengaruhi distribusi obat:
- Untuk membentuk ikatan yang stabil, pembentukan ikatan
awal melalui ikatan elektrostatik dikuatkan dengan ikatan van
der Waal’s dan ikatan hidrogen

Pengaruh ikatan protein plasma pada aksi obat

1. Ikatan protein plasma yang besar akan mengurangi jumlah
obat yang diabsorpsi (penurunan kadar puncak plasma).

2. Eliminasi obat semacam ini juga akan diperlambat.

Metabolisme dan ekskresi dapat diperlambat. Sehingga
dapat menimbulkan perpanjangan kerja obat.
 Faktor yang mempengaruhi distribusi obat:
3. Perubahan konsentrasi protein plasma dapat merubah jumlah
obat yang terikat.
Contoh :
- Usia lanjut
- malnutrisi
- penyakit liver (protein plasma diproduksi di hati/liver), atau
gangguan ginjal kronis menyebabkan ekskresi albumin.
Obat akan lebih sedikit yang terikat di dalam protein plasma
sedang obat bebas semakin tinggi yang mungkin
mempengaruhi efektivitas obat (mungkin juga toksisitas obat).
 Faktor yang mempengaruhi distribusi obat:

4.Ada kompetisi antara obat satu dengan obat lain dalam beriktan
dengan protein plasma, seperti senyawa antikoagulan
coumarin yang dapat menggusur ikatan protein plasma dari
obat lain.
 Faktor yang mempengaruhi distribusi obat:
k1
• (free drug) + (albumin) (drug-albumin complex)
k2

dengan k1 dan k2 : konstanta laju asosiasi dan disosiasi.

Pada keadaan keseimbangan :

dengan KD : konstanta disosiasi pada keadaan keseimbangan.

 Faktor yang mempengaruhi distribusi obat:
• KD rendah affinitas tinggi.

• KD tinggi affinitas rendah.

• Konsentrasi dalam plasma meningkat, persen

obat terikat menurun.
 Faktor yang mempengaruhi distribusi obat:
4. Tissue drug binding (tissue localization of drugs):
- In addition to plasma protein binding, drugs may bind to
intracellular molecules.
- The affinity of a tissue for a drug may be due to: binding to
tissue proteins or to nucleic acids, or in the case of adipose
tissue, dissolution in the lipid material.

e.g. The concentration of chloroquine in the liver is due to the

binding of the drug to DNA.
e.g. Barbiturates distribute extensively into adipose tissue,
primarily because of their high lipid solubility.
e.g. Tetracyclines bind to bone thus should be avoided in young
children or discoloration of permanent teeth may occur.
 Faktor yang mempengaruhi distribusi obat:
Other distribution considerations

1.Weight considerations:
A- Body composition of the very young and the very old may be quite different
from 'normal', that is the average subject in whom the parameter
values may have been originally determined.

B- Another group of patients in which body composition may be greatly altered

from `normal' is the obese. These patients have a higher proportion of
adipose tissue and lower percentage of water.
Thus for drugs which are relatively polar, volume of distribution values may be
lower than normal.
For example the apparent volume of distribution of antipyrine is 0.62 l/kg in
normal weight subjects but 0.46 l/kg in obese patients.
Other drugs such as digoxin and gentamicin are also quite polar and tend to
distribute into water rather than adipose tissue.