Serotonergic Medications, Herbal Supplements,

And Perioperative Serotonin Syndrome

(Obat – obatan serotonergik, suplemen herbal,
dan sindrom serotonin perioperatif)

Pengampu : dr.Tumpak, Sp.KJ

Abstrak

Tujuan
Menggambarkan terjadinya sindrom serotonin setelah penggunaan fentanyl pada
dua pasien yang menggunakan beberapa agen serotonergik.
Gambaran Klinis

• Dua pasien yang telah menggunakan banyak obat serotonergik atau suplemen herbal (satu
pasien menggunakan fluoxetine, suplemen kunyit, dan asiklovir; yang lain menggunakan
fluoxetine dan trazodone)
• Keduanya mengalami kehilangan kesadaran akut dan mioklonus generalisata setelah menerima
fentanyl
• Pada satu pasien, sindrom serotonin segera sembuh setelah pemberian nalokson. Sedangkan
pada pasien lain, onset sindrom serotonin tertunda dan terjadi setelah penghentian obat,
kemungkinan besar hal ini dikaitkan dengan penggunaan sedasi midazolam saat intraoperatif.
Kesimpulan

• Dosis kecil fentanyl yang diberikan kepada pasien yang menggunakan beberapa obat
serotonergik dan suplemen herbal dapat memicu sindrom serotonin.
• Penurunan toksisitas serotonin yang segera pada satu pasien dengan nalokson menggambarkan
kemungkinan patogenesis yang dimediasi opioid dari sindrom serotonin dalam kasus ini.
• Penundaan presentasi sindrom serotonin pada pasien yang menerima midazolam dosis besar m
enunjukkan bahwa pasien rawat jalan yang menggunakan beberapa obat serotonergik yang men
erima benzodiazepin mungkin memerlukan pemantauan postproedural yang lebih lama.
Antidepresan meningkatkan konsentrasi neuron serotonin (5-hydroxytryptamine [5-HT]) dengan memengaruhi produksi,
pelepasan, atau pemecahannya.

Pelepasan serotonin pada celah sinaptik neuron dibersihkan melalui dua mekanisme utama:
- pemasukaan kembali menjadi neuron presinaptik
- metabolisme oleh monoamine oksidase-A menjadi asam 5-hidroksi-indoleasetat.
Antidepresan selektif serotonin reuptake inhibitor (SSRI) atau monoamine oxidase inhibitor (MAOI) meningkatkan konsentrasi s
erotonin dalam celah sinaptik, yang pada peralihanya, meningkatkan transmisi neurotransmisi.

Intensitas tanda dan gejala dapat bervariasi, tetapi sindrom serotonin berkembang sepenuhnya ditandai dengan perubahan status
mental (kecemasan, kebingungan, agitasi, hipomania), stimulasi otonom (diaforesis, hipertermia, takikardia, hipertensi, midriasis),
peningkatan tonus otot, kekakuan
Penggunaan antidepresan telah meningkat. Survei Pemeriksaan Kesehatan dan Gizi Nasional, dari 3
7.959 orang dewasa yang tidak dilembagakan di Amerika Serikat, melaporkan peningkatan (6,8-1
3%) penggunaan antidepresan dari tahun 1999-2012.

Mekanisme utama beberapa antidepresan paling sering yang digunakan di Amerika Utara adalah de
ngan meningkatkan kadar serotonin; akibatnya, ahli anestesi sekarang lebih mungkin untuk bertemu
pasien yang minum obat ini, dan kemungkinan bertemu pasien dengan sindrom serotonin perioperati
f dapat meningkat

Sindrom serotonin dapat diinduksi sebagai akibat dari stimulasi serotonin yang berlebihan, terutama
ketika zat ini dikombinasikan dengan obat serotonergik lainnya.
Kunyit, merupakan sebuah zat aditif yang digunakan untuk pengobatan herbal maupun untuk panga
n, memiliki aktivitas serotonergik, tetapi gambarannya masih kurang pada peran klinisnya terhadap
sindrom serotonin. Efek antidepresan dimediasi melalui pelepasan serotonin dan dopamin. Ketika
dikombinasikan dengan antidepresan yang meningkatkan serotonin, curcumin (komponen biologis
aktif dari kunyit) meningkatkan level serotonin otak melalui aksi tambahan pada 5-HT 1A / 1B dan
5-HT2C reseptor.

Ahli anestesi yang merawat pasien yang telah mengonsumsi obat serotonergik, herbal, dan aditif
makanan sebelum operasi, potensi masalah perioperatif dapat diperburuk dengan penggunaan
fentanyl (atau opioid lainnya). Fentanyl memberikan aksi serotonergiknya sendiri melalui 5-HT 1A
reseptor

Dalam laporan ini, menggambarkan dua kasus sindrom serotonin yang terkait dengan pemberian
fentanyl pada pasien sebelum penggunaan antidepresan serotonergik (dan, pada satu pasien lain,
suplemen kunyit).
Gambaran efek dari obat serotogenik di sinap neuronal
KASUS I
Pria berusia 72 tahun (berat, 68 kg;
tinggi, 170 cm) dirawat di fasilitas
rawat jalan untuk biopsi sumsum
tulang di bawah perawatan
anestesi yang dipantau. Riwayat
medis terkaitnya termasuk
hipertensi, fibrilasi atrium, dan
depresi.
80 μg IV dosis nalokson diberikan. Dalam satu
menit, aktivitas seperti kejang berhenti dan pasien
segera sadar kembali. Meskipun dia tampak
bingung dan lelah, dia sepenuhnya berorientasi
dan mampu menjawab pertanyaan. Dia tidak ingat
kejadian sebelumnya. Pada saat ini, pemeriksaan
neurologis dan elektrolit dan kadar glukosanya
dianggap normal. Dia tetap bebas gejala selama
beberapa jam dan dipulangkan ke rumah. Biopsi
sumsum tulangnya dilakukan dengan lancar pada
hari berikutnya menggunakan anestesi lokal tanpa
sedasi.
Asiklovir 400 mg (riwayat herpes
zoster), digoxin 125 μg, fluoxetine
40 mg, lisinopril 20 mg, metoprolol 100
mg, rivaroxaban 10 mg, dan
kunyit 400 mg. Semua obat ini
memiliki efek serotonergik
Sebelum prosedur, dua dosis fentanyl
50 lg iv diberikan tiga menit terpisah.
Segera setelah dosis kedua, pasien
menjadi tidak responsif dan
menunjukkan aktivitas seperti kejang
umum, dengan mata gulung dan gigi
terkatup.
Tanda-tanda ini bertahan meskipun
pemberian midazolam 2 mg.
oksigen diberikan, dan saturasi
oksihemoglobinnya tetap di atas 92%.
KASUS II
Laki-laki berusia 19 tahun (berat, 89 k
g; tinggi, 190 cm) dengan riwayat
depresi berat dan serangan panik
menjalani prosedur rawat jalan gigi
dengan sedasi dengan perawatan
anestesi yang dipantau.
Pasien tidak responsif dan terus menunjukkan
menyentak otot secara umum, mata berkibar,
Nystagmus dan kepala berputar ke kanan. Detak
jantungnya 105x/menit, tekanan darah130/70 mmHg, d
an saturasi oksihemoglobin 100% di udara
kamar, diberi midazolam 2 mg, yang dengan cepat me
nghentikan gejala-gejala ini, pasien sekali lagi menjadi
tidak responsif, memiliki gerakan mata
yang tidak teratur, dan menunjukkan aktivitas
mioklonik yang tidak teratur dan asimetris pada
ekstremitas atas dan bawah, Dia diberi lorazepam 4 mg
intravena, yang menghasilkan perbaikan
bertahap dari gejala-gejala ini. Gejala-gejalanya
mereda selama tiga jam berikutnya dan dia
dipulangkan ke rumah.
Obat hariannya termasuk
pantoprazole 50 mg, fluoxetine 40 mg,
dan trazodone 50 mg, yang
semuanya memiliki efek
serotonergik
Pasien sangat cemas dan gelisah sebelum
operasi dan membutuhkan sedasi dengan
midazolam 5 mg intravena, propofol 240 mg,
dan fentanyl 100 lg. Segera setelah prosedur g
igi selama 45 menit, ia mengikuti perintah da
n memindahkan dirinya dari
meja operasi ke kursi pemulihan. Pasien
tetap jernih, dan setelah dia berorientasi
tepat (30 menit kemudian) di ruang
pemulihan, kateter intravena dilepas.
Namun, tak lama setelah itu, ia menjadi
cemas dan tampak gelisah, mirip dengan
sikapnya sebelum operasi.
DISKUSI

Menggambarkan peningkatan risiko sindrom serotonin perioperatif pada pasien

yang menggunakan beberapa obat serotonergik dan suplemen herbal ketika
fentanyl digunakan selama prosedur.
Obat serotonergik dan anestesi 943
 
Tabel 1 Resep dan obat bebas yang berhubungan dengan sindrom serotonin
   
Kelas Obat / Suplemen Nama Umum dan Perdagangan
   
Citalopram (Celexa), fluoxetine (Prozac, Sarafem), fluvoxamine, paroxetine (Paxil), dan
Inhibitor reuptake serotonin selektif sertraline
(SSRI) (Zoloft)
Serotonin dan norepinefrin reuptake Trazodone, duloxetine (Cymbalta), dan venlafaxine (Effexor)
inhibitor (SNRI)  
Obat Antidepresan dan kecanduan tembakau Bupropion (Wellbutrin, Zyban)
Antidepresantrisiklik Amitriptyline dan nortriptyline (Pamelor)
Inhibitor monoamine oksidase (MAOIs) Antidepresan seperti isocarboxazid (Marplan) dan phenelzine (Nardil)
Obat antimigrain Triptan (Axert, Amerge, Imitrex), carbamazepine (Tegretol), dan asam valproat (Depakene)
Inhibitor pompa proton Lansoprazole (Prevacid), omeprazole (Prilosec), dan pantoprazole (Protonix)
Obatnyeri Opioid dengan kodein (Tylenol dengan kodein), fentanyl (Duragesic), hidrokodon meperid
  (Demerol), oksikodon (OxyContin, Percocet, Percodan), dan tramadol (Ultram)
Angiotensin-converting enzyme (ACE) Benazepril (Lotensin), lisinopril (Zestril), enalapril (Vasotec), dan captopril (Capoten)
Inhibitor  
Obatb-adrenergik inhibitor kardioselektif Atenolol (Tenormin), metoprolol (Lopressor), bisoprolol (Zebeta), dan esmolol (Brevibloc)
Digitalis glikosida Digoxin (Lanoxin)
Stabilisator suasana hati Lithium (Lithobid)
Obat terlarang LSD, Ekstasi, kokain, dan amfetamin
Suplemen herbal St. John's wort, ginseng, kunyit, dan pala
Obat flu dan Batukberlebihan Mengandung dekstrometorfan (Delsym, Mucinex DM)
Obat penurun berat badan yang dijual secara online tanpa resep Sibutramine (Meridia)
Obat sering digunakan untuk memperbaiki suasana hatiatautidur L.-Tryptophan
Obat anti mual Granisetron, metoclopramide (Reglan), droperidol (Inapsine), dan ondansetron (Zofran)
Antibiotika Linezolid (Zyvox)
Pasien Pertama

Pada pasien pertama, sindrom serotonin berkembang segera setelah pemberian

fentanyl dan diselesaikan segera dengan pengobatan dengan nalokson.

Ini menunjukkan bahwa fentanyl mungkin telah memperparah efek serotonergik

dari berbagai obat harian pasien ini, termasuk antidepresan dan suplemen herbal
kunyit.
Pasien Kedua

Pada pasien kedua, presentasi sindrom serotonin tertunda setelah pemberian

fentanyl, mungkin karena pemberian midazolam dosis besar secara bersamaan.

Dalam pandangan penulis, toksisitas serotonin yang tertunda pada pasien kedua
dapat dijelaskan dengan dosis tinggi midazolam yang digunakan untuk sedasi.
Midazolam dan benzodiazepin lain telah digunakan untuk pengobatan sindrom
serotonin karena mereka meningkatkan ambang batas untuk mioklonus.
Pemberian midazolam selama sedasi pasien ini bisa mencegah manifestasi
sebelumnya dari sindrom serotonin.
 Pasien ini tidak menerima nalokson karena sindrom serotonin pada awalnya tida
k dipertimbangkan dalam diagnosis banding, dan penyedia anestesi tidak memb
uat hubungan antara fentanil dan kejadian mioklonik.
Kedua skenario klinis memberikan kisah peringatan tentang keamanan
penggunaan bersamaan beberapa obat serotonergik pada periode perioperatif
dan menyoroti perlunya peninjauan mendalam terhadap obat-obatan pra operasi
pada pasien yang menjalani anestesi.

Dalam studi retrospeksi, kegelisahan perioperatif dan kegelisahan pasien yang tidak
biasa dan perlunya sedasi berlebihan mungkin merupakan tanda-tanda peningkatan
aktivitas serotonergik yang tidak disadari.
Sindrom Serotonin

Diagnosis
• Didasarkan pada tanda dan gejala yang muncul pada pasien yang menggunakan obat
serotonergik. Tidak ada tes darah yang tersedia untuk mengkonfirmasi atau membantah
diagnosis.
• Toksisitas serotonin biasanya didiagnosis berdasarkan Kriteria Keracunan Hunter Serotonin

Diagnosis Banding
• Kondisi seperti keganasan neuroleptic sindrom, kejang, delirium antikolinergik, toksisitas
simpatomimetik, dan hipertermia ganas
Kriteria Keracunan Hunter Serotonin
Kasus yang dilaporkan pada laporan kasus ini, menyoroti kekhawatiran tentang
penggunaan simultan beberapa obat serotonergik. Selain itu juga memperhatika
n kemungkinan risiko penggunaaan suplemen herbal serotonergik dengan obat
antidepresan, terutama selama perawatan perioperatif. Dalam kasus ini,
curcumin (dalam kunyit) mungkin telah mempotensiasi efek serotonergik dari anti
depresan pasien dan obat lain.
 
Pasien 1
• Pasien ini menggunakan asiklovir, suatu agen serotonergik yang dapat mengurangi
konversi serotonin menjadi asam 5-hidroksiindoleasetat, serta digoxin, yang juga
terlibat dalam patogenesis sindrom serotonin

Pasien 2
• Pasien kedua menggunakan pantoprazole, inhibitor pompa proton yang
menghambat sitokrom CYP2C19, enzim yang penting dalam metabolisme SSRI.
Dalam retrospeksi, pasien ini mungkin harus menggunakan dosis SSRI yang lebih
rendah
Rekomendasi Anestesi Untuk Pasien SSRI

Ahli anestesi harus mempertimbangkan efek serotonergik peracikan dari fentanyl

(dan opioid lainnya) ketika diberikan kepada pasien yang menggunakan obat
serotonergik dan suplemen herbal.

Semua opioid telah terlibat dalam memicu sindrom serotonin, meskipun analog
fenantrenamorfin (misalnya, hydromorphine, morphine, dan buprenorfin) tidak
bertindak sebagai SSRI langsung. Ketiga opioid ini dapat, bagaimanapun,
meningkatkan kadar serotonin intrasinaptik, baik melalui peningkatan pelepasan
neurotransmiter atau dengan mekanisme yang belum diketahui
Konsekuensi toksisitas serotonin yang berpotensi mengancam jiwa, maka sanga
t penting untuk mengenal tanda-tanda dan gejalanya dan memiliki indeks
kecurigaan yang tinggi untuk sindrom serotonin perioperatif. Jika itu terjadi,
pemberian nalokson, seperti pada pasien pertama, harus dipertimbangkan.

Dalam kasus seperti itu, setelah mempertimbangkan risiko dan juga manfaat,
pemberian nalokson harus didahului dengan penggunaan analgesik serotonergik
(misalnya, ketorolak, asetaminofen, infiltrasi anestesi lokal dari bidang bedah,
atau dexmedetomidine)
KESIMPULAN

- Dosis kecil fentanyl pada pasien yang menggunakan beberapa obat serotonergik
atau suplemen herbal dapat dikaitkan dengan perkembangan sindrom serotonin

- Perbaikan dengan nalokson dapat mengatasi masalah ini. Jika benzodiazepin

digunakan untuk sedasi, toksisitas serotonin dapat diakhiri dan timbulnya sindrom
serotonin dapat ditunda.

- Ahli anestesi harus memahami obat dan suplemen herbal mana yang
serotonergik, dan mereka harus memiliki kesadaran tinggi untuk mendeteksi
tanda-tanda sindrom serotonin selama periode perioperatif
Thank Youu..