Absorpsi

Biofarmasetika_Farmasi_Unram
Perpindahan obat dari suatu bentuk sediaan dosis
oral ke dalam sirkulasi umumnya dapat dicapai
dengan :

O Penghantaran obat pada tempat absorpsinya

O Keberadaan obat dalam bentuk larutan,
O Pergerakan dari obat larut melalui membran saluran cerna
O Pergerakan obat dari tempat absorpsi ke dalam sirkulasi
umum
 Ilustrasi skema proses disolusi sediaan padat

Disintegrasi Deagregasi
Tablet Granul/Agregat Partikel
halus

Disolusi Disolusi Disolusi

(k1) (k2) (k3)

Zat aktif dalam bentuk larutan

ka
Absorpsi

Zat aktif diedarkan ke seluruh tubuh melalui darah

 Absorpsi
O Absorpsi: proses penyerapan obat dari tempat
pemberian
O Tahapan :

• Obat melarut dalam cairan GI

Disolusi

• Obat melarut dalam membran GI

Permeasi masuk ke darah
 Dissolusi
Persamaan Nerst-Burner (Noyes-Whitney)

dQ D S (Cs – CGI) QS-1

---- = ----
dt h
dQ D S Cs
---- = ----
dt h Dh-1CS
dQ = K Cs S dt
t

b = Kecepatan disolusi Intrinsik

 Permeasi
O Difusi Pasif (Hukum Ficks I)

dQb D A P Q
---- = -------- (Cg – Cb)
dt ∆Xm
= JT
dQb D A P
---- = -------- (Cg)
dt ∆Xm
t
dQ = DAP ∆Xm-1 Cgdt
b = Fluks Total
 Faktor yang Mempengaruhi
Absorpsi Obat Oral

O Sifat Fisika kimia Obat

O Formulasi bentuk sediaan
O Fisiologis/patologis saluran cerna
O Lingkungan saluran cerna
 Sifat fisika kimia Obat
O Koefisien Partisi
Koef. Partisi Semu
berpengaruh pada :
% Abs
-Kecepatan Disolusi
-Kecepatan permeasi

Log Popt
 koefisien partisi
Obat Koef Partisi Absorbsi
Barbital 0,7 12
Aprobarbital 4,9 17
Fenobarbital 20
Butatal 10,5 23

P dipengaruhi oleh jenis atom dan posisi penyusunannya

membentuk molekul
P terlalu kecil, RLS pada tahap permeasi, diatasi dengan
prodrug, ex: pirampisilin, bekampisilin, fenazetin
 Sifat Fisika Kimia
O Konstanta disosiasi (pKa)
bersama dengan pH medium menentukan
fraksi obat dalam bentuk molekul (persamaan
Henderson-hasselbalch)
pH = pKa+log fi – log fu, untuk asam
pH = pKa+log fu – log fi, untuk basa
 Konstanta disosiasi (pKa)
pH – partision hypothesis:

1.untuk memprediksi ratio konsentrasi dalam

dua kompartemen setelah proses transport
selesai:
ex: berapakah perbandingan konsentrasi asam
salisilat (pKa 2,9) yang ditransport dari
kompartemen A (pH 7,3) ke kompartemen B
(pH 6,4)

2.Obat asam mudah ditransport dari medium

dengan pH rendah, dan sebaliknya.
 Konstanta disosiasi (pKa)
Absorbsi asam lemah dalam lambung dan dalam
usus:
pH lambung lebih kecil dibanding pH usus, tapi
absorbsi lebih cepat di usus!?
% Absorpsi
Obat pKa
pH 3 pH 4 pH 5 pH 6
Asam 3,0 64 35 30 10
salisilat
aspirin 3,5 41 27
Asam 3,2 62 36 35 5
benzoat
 Sifat fisika kimia
O Ukuran molekul dan bentuk molekul
berpengaruh pada kecepatan disolusi
maupun permeasi

RT
D = -------
6 πηrN

Transport konvektif lewat pori (4 Ao), ex

urea, metanol, formamid
 Sifat fisika kimia
O Stabilitas obat,
Hilangnya obat dari saluran cerna: absorbsi vs
degradasi
apparent rate konstan (Kapp)=Ka+k
Bisa digunakan untuk prediksi absorpsi maksimal

k P2 jika k maka, P1 = 0,5 P2

-- = --- --- = 2 P1=0,333(P1+P2)
Ka P1 Ka Abs maks = 30 %

Absorbsi pinisilin (asam lemah) cepat dalam pH sekitar

4 dibanding pH asam (1-3)?
FAKTOR FORMULASI BENTUK
SEDIAAN
O Bentuk sediaan: padat, cair
O Ukuran partikel serbuk
Luas permukaan spesifik ↑ dg penurunan
ukuran partikel
ex : nitrofurantoin mikrokristal (<10 mikron)
absorbsi lebih baik drpd makrokristal (74
-177 mikron)
contoh lain:griseovulvin, fenazetin,
sulfadiazin
Faktor formulasi bentuk sediaan
O Efek pH
Mencampur obat yang bersifat asam
lemah dengan bahan yang basa
Prinsip: persamaan henderson-hasselbalch

O Bentuk garam
mengganti H+ pada obat asam dengan
kation lain (counter ion), semakin kecil
conterion disolusi semakin baik
Faktor formulasi bentuk sediaan
O Penggunaan surfaktan dalam formulasi
kadar kecil dibawah CMC akan memberikan
efek pembasahan, jika surfaktan membentuk
misal akan terjadi incorporasi
ex: asam benzoat+polisorbat 80/Na lauril
sulfat
Sulfadiazin+dioktil sodium sulfosuksinat
Faktor formulasi bentuk sediaan
O Polimorfisme dan amorfisme
Kloramphenikol palmitat:
kristal A
kristal B→Absorbsi lebih baik
Novobiosin:
Kristalin
Amorf→Absorbsi lebih baik
 Faktor formulasi bentuk sediaan
O Penggunaan solvat/hidrat yang berbeda

% larut Eritromisin dihidrat

80

Eritromisin monohidrat

Eritromisin anhidrat

20
Waktu (menit)
Faktor formulasi bentuk sediaan
O Kompleksasi
Obat+kompleksan Obt-kompleksan
membran

Obat (plasma)
Kompleksasi dengan senyawa sukar larut akan
menurunan kelarutan (susteain release)
dengan senyawa mudah larut dg ikatan
reversibel kelarutan meningkat
ex : furosemid, piroksikan, dexametason, dll
 Kompleksasi
Peningkatan absorbsi dipengaruhi oleh:
- Kelarutan zat pengompleks
- Kekuatan ikatan antara obat dan zat
pengompleks (ditunjukkan dengan harga
konstanta kesetimbangan
terbentuknya kompleks dapat dianalisis
dengan: spektra IR, difraksi sinar X
 Faktor formulasi bentuk
sediaan
O Pembentukan dispersi padat
- melting methode
- solven methode
- combination
kemungkinan yang bisa terjadi:
- pembentukan kompleks
- terbentuk larutan padat
- terbentuk dispersi padat
- terbentuk polimorf yang berbeda
- terbentuk amorf
Contoh: griseovulvin + PEG atau PVP
Faktor formulasi bentuk sediaan
O Pembentukan prodrug
- menambah kelarutan dalam air:
pembentukan ester fosfat/suksinat dari
prednisolon/deksametason
- menambah kelarutan dalsm lipid:
N-asiloksialkil alupurinol
Faktor formulasi bentuk sediaan
O Modifikasi eksipien: pengisi, penghancur,
lubrikan, pengikat, SR agent
penggunaan lubrikan hidrofobik
menurtunkan kecepatan dissolusi
asam stearat pada jumlah>5%, dissolusi
turun secara signifikan
Penghancur pengaruhnya kecil jika zat
bersifat sangat hidrofobik.
FAKTOR FISIOLOGI, PATOLOGI,
LINGKUNGAN
O Anatomi Organ Absorbsi Oral
- lambung
- usus
O pengaruh Faktor fisiologi
O Beberapa kondisi patologi
O Interaksi obat yang berpengaruh terhadap
bioavailabilitas
LAMBUNG
O Bagian Proksimal (fundus dan bodi lambung)
Sebagai penampung
Dinding otot mempunyai tegangan yang kecil, mudah
mengembang menjadi + 1 liter
O Bagian Antrum
Gerakan mengaduk
Pompa pengosongan lambung

Dinding lambung tersusun atas 4 lapis: mukosa, sub mukosa,

muscularis mukosa, serosa

Mukosa : sel epitel columner (sekretori sell: 2 l getah

lambung/hari), proliferasi cepat (pembaharuan 1-3 hari
pH : 1 – 3,5 (dengan siklus diurnal)
USUS KECIL
O Permukaan ditutupi oleh vili (10 – 40 vili/mm2,
dengan panjang 0,5 – 1,5 mm)
O Setiap vili mengandung mikrofili (600 mikrovili/vili)
O Tersusun atas sel goblet yang mensekresikas mukus
(musin: kompleks glikoprotein)
O Akibat sekresi pankreas maka pH naik menjadi 5,7 –
7,7. Fungsi sekresi pankreas: melindungi epitel,
mencegah inaktivasi enzim pankreas, mencegah
pengendapan asam-garam empedu
Intestinal villi small intestine. Villi partly are opened by longitudinal cut.
1-epithelium of mucous membrane; 2-goblet cells (unicellular glands); 3-net of
blood capillars ofvilli; 4-central lymphatic sinus (capillars) of the fiber; 5-
arteria of the fiber; 6-vein ofvilli; 7-net blood-vessels and lymphatic vessels of
the mucous membrane; 8-lymphoid nodule.
 USUS BESAR

O Bagian proksimal (cecum, ascending colon, sebagian

transverse colom): mengabsorbsi air dan elektrolit
O Bagian distal (sebagian transverse colon, descending
colon, rectum, dan anal): menyimpan feses, mendorong
feses
O Mampu menerima 500 ml cairan/hari, air diserap sehingga
menjadi masa padat (feses)
O pH: 7- 8
STRUKTUR MEMBRAN

1. Model lipid bilayer

2. Model membran globuler
3. Model kristal cair
4. Model mozaik cair
In the next
page
Lipid bilayer (Davson-Danielli Model)
Fluid mosaic models of Singer and Nicolson
Integral and peripheral protein
Physiological Factors Governing
Drug Absorbtion
1. Componen and properties of GI fluid
2. Gastric Emptying
3. Intestinal transit
4. Blood flow

depend on psicological and hormonal

condision, sex, age, food

5. Thickness and fluidity of membrane

 1. komponen dan sifat GI Fluid

a) pH: kecepatan disolusi, ratio ion – molekul

(koef partisi), stabilitas obat

b) Garam empedu
Garam empedu mengandung surfaktan
(garam dari asam glikokolat dan asam
taurokolat), membantu pembasahan obat
lipofil: griseofulvin dianjurkan setelah makan
kompleks neomisin dan kanamisin dengan
garam empedu akan mengendap sehingga
tidak bisa diabsorbsi
 Sifat dan komponen GI Fluid (cont…)
c) Enzim pankreas menghidrolisis
klorampenikol palmitas
pankreatin dan tripsin dapat mendeasetilasi
obat dengan gugus N-asetil

d) Viskositas masa di lambung/di usus:

ditentukan oleh makanan dan mukus, mukus
sangat kental mengganggu proses disolusi
berpengaruh terhadap kecepatan disolusi,
kecepatan pengosongan lambung, dan transit
intestinal
 2. Pengosongan Lambung
O Dinyatakan dengan: waktu pengosongan
lambung, kecepatan pengosongan lambung,
dan t1/2 pengosongan lambung
O Dipengaruhi oleh:viskositas massa lambung,
suhu masa, energi yang tersimpan dalam masa
lambung, dan faktor psikis
O Beberapa obat berpengaruh (metoklopramid)
O Berpengaruh pada: stabilitas obat, kecepatan
obat sampai ke usus dengan A yang besar,
disolusi obat (pH)
 3. Transit intestinal

O Dipengaruhi oleh makanan, viskositas masa, motilitas

usus
O Menentukan lama obat berkontak dengan membran
yang luas
O Beberapa obat berpengaruh pada motilitas usus
(parasimpatolitikum: beladon, papaverin, dll)
 4. Kecepatan aliran darah

O Pada proses transport aktif menentukan

penyediaan energi dan oksigen
O Pada proses difusi pasif menentukan gradien
kadar terutama untuk obat yang
permeabilitasnya tinggi
O Dipengaruhi oleh makanan, dan oabt – obat
yang bekerja pada sistem kardiovaskuler
5. Thiknes and fluidity of membrane
Why does membrane have fluidity?
Fluidity depends on lipid composition:

Saturated fatty acids

All C-C bonds are single bonds
Straight chain allows maximum interaction of fatty acid tails
Make membrane less fliuid
Solid at room temperature
"Bad Fats" that clog arteries (animal fats)

Unsaturated fatty acids

Some C=C bond (double bonds)
Bent chain keeping tails apart
Make membrane more fliuid
Polyunsaturated fats have multiple double bonds and bends
Liquid at room temperature
"Good Fats" which do not clog arteries (vegetable fats)

Cholesterol
Reduces membrane fluidity by reducing phospholipid movement
Hinders solidification at low (room) temperatures
Complicating Factors Governing
Drug Absorbstion
O Drug – Drug interaction
O Drug food interction
O Metabolism in GI tract
O Disease state
O Age
O Beberapa obat berpengaruh pada kondisi fisiologis
saluran cerna sehingga absorbsi obat yang lain
berubah
O Beberapa obat langsung membentuk kompleks
dengan obat utama
O Makanan berpengaruh terhadap kondisi fisiologis
saluran cerna
O Beberapa makanan dapat membentuk kompleks
dengan obat
O L-Dopa terdegradasi oleh enzim dekarboksilase
dalam mukosa lambung
O Pada pria etanol terdegradasi olah alkohol
dehidrogenase di mukosa lambung
O Digoksin termetabolisme oleh flora normal usus,
obat penekan flora normal usus (antibiotik
spektrum luas) meningkatkan absorbsi digoksin
O Diare dapat menurunkan transit intestinal,
sebaliknya konstipasi
O Hipersekresi asam lambung menurunkan pH
lambung, sebaliknya aklorhidria.
O Neonata – 2 th, sekresi HCl belum sempurna
(sedikit)
O Pada anak –anak mukosa belum terbentuk
sempurna (A), juga aliran darah
Metode Absorpsi In Vitro
O metode yang banyak dipakai
untuk penelitian pendahuluan.
O digunakan untuk membantu
mengatasi masalah-masalah
mekanisme yang belum dapat
terpecahkan dengan metode in-
vivo.
O biasanya menggunakan potongan
usus tikus,
O mengikuti metode dua
kompartemen tertutup.
lanjutan
O kantong usus terbalik maupun kantong usus
tak terbalik
O Penggunaan oksigen - mempertahankan
struktur dinding usus.
O Usus tikus yang direndam dalam larutan
fisiologis dan dialiri oksigen terus menerus
masih aktif dalam waktu tujuh jam.
O dinding usus mampu mentransport secara aktif
molekul obat selama dua sampai tiga jam
atau
Pm
O dCb  Pm .A C Cb = .A m Cg .t
m g Vb
dt Vb
Lag time

O waktu yang diperlukan oleh suatu molekul

penetran untuk memantapkan perbedaan
konsentrasi yang sama di dalam membran yang
memisahkan dua kompartemen.
O titik perpotongan persamaan hubungan antara
jumlah obat yang diabsorpsi dengan waktu
terhadap sumbu waktu.

O Tl = 2
h
6D
 Metode Absorpsi In Situ
O penentuan kecepatan hilangnya obat dari lumen usus,
setelah larutan obat dengan kadar tertentu dilewatkan
melalui lumen usus halus secara perfusi dengan kecepatan
tertentu.
O syarat : obat yang dicobakan stabil, tidak mengalami
metabolisme dalam lumen usus
O hilangnya obat dari lumen usus akan muncul dalam darah
atau karena proses absorpsi.
Lanjutan…………

O dapat digunakan untuk mempelajari berbagai

faktor yang dapat berpengaruh pada permeabilitas
dinding usus dari berbagai macam obat
O dapat digunakan untuk merancang obat dalam
upaya mengoptimumkan kecepatan absorpsinya
melalui pembentukan prodrug, khusus untuk obat-
obat praktis tidak dapat terabsorpsi
Metode Trough & Through
 In Vitro In Vivo Corelation
(IVIVC)
O “a predictive mathematical model describing
the relationship between an in-vitro property
of a dosage form and an in-vivo response”
O to enable the dissolution test to serve as a
surrogate for in vivo bioavailability studies
O reduce the number of bioequivalence studies
required for approval as well as during
scale-up and post-approval changes
 Datas for IVIVC
O Generally:
in-vitro property : rate or extent of drug
dissolution or release
in-vivo response : plasma drug concentration
or amount of drug absorbed.
Drug product which shows good
IVIVC
O IVIVC is usually developed when drug
dissolution is a rate-limiting step for the
in vivo absorption.
O The complete penetration of a highly
permeable drug occurs in a short time.
O Thus, the only factor governing drug
absorption is drug release and/or
dissolution from the dosage form.
 Level of IVIVC
O Level A : General (our focus)
O Level B : the mean in vitro dissolution time
(MDTvitro) vs mean in vivo residence time
(MRT)
O Level C : one dissolution time point (t50%,
t90%, etc.) is compared to one mean
pharmacokinetic parameter such as AUC, tmax
or Cmax
O Level D : not considered useful