Kardiomiopati Diabetikum

Definisi Kardiomiopati diabetikum mengacu pada proses penyakit yang mengenai miokardium pada pasien dengan diabetes tanpa adanya hipertensi dan penyakit arteri koroner, hal ini menyebabkan gangguan struktural berspektrum luas yang pada akhirnya menyebabkan: Hipertrofi ventrikel kiri Gangguan/disfungsi diastolik Gangguan/disfungsi sistolik Atau kombinasi dari hal tersebut

Konsep kardiomiopati diabetikum berdasarkan gagasan bahwa diabetes merupakan faktor yang menyebabkan perubahan pada tingkat seluler yang pada akhirnya menyebabkan kelainan struktural. Epidemiologi Penelitian Framingham mendapati peningkatan insidensi gagal jantung kongestif pada: 1. Laki-laki dengan diabetes (2.4:1) dan 2. Wanita dengan diabetes (5:1) hal itu terlepas dari faktor usia, adanya hipertensi, obesitas, penyakit arteri koroner, dan hiperlipidemia. Penelitian prospektif lainnya juga mendapati bahwa pasien dengan diabetes mengalami peningkatan yang signifikan pada: 1. Risiko seumur hidup untuk mengalami gagal jantung 2. Mortalitas dari infark miokard gelombang Q (Q wave myocard infarct) 3. Mortalitas dari infark miokard non gelombang Q (non Q wave myocard infarct) Hal tersebut menunjukkan bahwa terdapat gangguan yang lebih banyak pada miokardium pasien diabetes sehingga membuatnya menjadi lebih rentan terhadap kerusakan yang lebih parah dan kegagalan tingkat lanjut. Bertoni dkk menunjukkan adanya hubungan antara kardiomiopati idiopatik dan diabetes.
1

Berbeda dengan prevalensi diabetes sebesar 4-6% dalam komunitas, presentasi pasien diabetes dalam penelitian gagal jantung sangat besar, yaitu: 1. SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction; 26%) 2. ATLAS (Assessment Trial of Lisinopril and Survival; 19%) 3. V-HeFT II (Vasodilator-Heart Failure Trial II; 20%) hal tersebut menunjukkan peningkatan prevalensi kondisi ini di antara pasien dengan diabetes. Metode Diagnosis Mengikuti investigasi sangat penting untuk dapat mengidentifikasi disfungsi sistolik dan diastolik miokardium sejak awal, tanpa adanya penyakit arteri koroner; sehingga mendiagnosis kardiomiopati diabetikum tidak berdasarkan gambaran klinis. Ekokardiografi Kardiomiopati diabetikum yang nyata secara klinis memerlukan beberapa tahun untuk berkembang, namun ekokardiografi mampu mendeteksi abnormalitas yang signifikan secara akurat sebelum terjadi gagal jantung yang simtomatik. Terdapat beberapa macam ekokardiografi yang digunakan untuk mendiagnosis disfungsi ventrikel kiri. Ekokardiografi konvensional Abnormalitas awal dari kardiomiopati diabetikum adalah: 1. Ejeksi ventrikel kiri normal namun pengisisan awal diastolik menurun 2. Pemanjangan masa relaksasi isovolumetrik 3. Peningkatan pengisisan arterial, yang mengkonfirmasi keberadaan disfungsi diastolik 4. Penurunan distensibilitas ventrikel kiri, ditandai dengan peningkatan PEP (pre-ejection periode) dan pemendekan LVET (LV ejection time), menyebabkan peningkatan rasio PEP/LVET. Ekokardiografi konvensional memiliki keuntungan sebagai berikut: Merupakan tindakan non invasif Bisa mengkaji keberadaan hipertrofi ventrikel kiri
2

Bisa menilai keberadaan disfungsi sistolik dan diastolik Menyediakan informasi prognosis pada yang dicurigai kardiomiopati diabetikum

Tissue Doppler echocardiographic Imaging (TDI) Pada ekokardiografi standar, filter dengan kecepatan tinggi dan amplitudo yang rendah melihat semata-mata pada aliran darah melalui jantung untuk menilai fungsi katup. Teknologi yang lebih baru seperti TDI nampaknya menjanjikan dan memiliki ciri khas sebagai berikut: Menggunakan filter kecepatan tinggi-amplitudo rendah terhadap miokardium sehingga memungkinkan pengkajian terhadap kecepatan jaringan miokardium. Keuntungan di atas ekokardiografi Doppler standar adalah hasilnya tidak tergantung pada perubahan pre-load. Dengan demikian alat ini mampu mendeteksi disfungsi sistolik dan diastolik yang masih sangat ringan/awal. Akustik Doppler Fibrosis akan mengganggu kemampuan akustik jantung baik pada hewan maupun manusia. Variasi siklik dari ultrasound miokardium mengintegrasikan gelombang balik (backscatter) dan fasenya yang tertunda terhadap onset siklus kardiak dapat dikuantifikasi dengan cara mengetahui seberapa besar gangguan pada akustik Doppler. Teknik ini terangkum dalam video-densitometry yang menggunakan ekokardiografi Doppler yang mampu untuk: Menampilkan gambaran digital dari septum dan dinding posterior ventrikel kiri. Mengestimasi/memperkirakan persentase CVI (cyclic variation index).

Intravenous contrast echocardiography / Ekokardiografi kontras intravena Ekokardiografi kontras memiliki kemampuan sebagai berikut: Tindakan non invasif untuk mengkaji integritas mikrosirkulasi arteri dan perfusi miokardium. Meningkatkan pengkajian terhadap fungsi ventrikel kiri.

Mendasarkan pada resonansi dari gelembung mikro kontras bila dikejutkan dengan frekuensi ultrasound; hal itu akan menghasilkan peningkatan backscatter ultrasound dari darah.

Memungkinkan pengkajian langsung terhadap aliran darah dan cadangan aliran darah miokardium, karena gelembung mikro dari kontras tetap berada pada intravaskuler dan kemunculannya pada setiap segmen miokardium menunjukkan status perfusi

mikrovaskuler dalam area tersebut. Ekokardiografi 3D Kelebihan ekokardiografi 3D dibandingkan 2D adalah: Ekokardiografi 2D konvensional hanya memberikan informasi terbatas mengenai fungsi jantung. Berbeda dengan ekokardiografi 2D, ekokardiografi 3D tidak mendasarkan pada asumsi geometris untuk mengkalkulasi volume ventrikel kiri. Hal ini memberikan keuntungan yang nyata pada kasus ventrikel dengan bentuk berbeda, adanya abnormalitas gerak dinding, dan pasien dengan kardiomiopati. Bentuk unik dari ventrikel kanan telah mengecoh kuantifikasi menggunakan ekokardiografi tradisional. Ekokardiografi 3D trans-torakal memiliki potensi untuk mengatasi keterbatasan tersebut sehingga bisa dilakukan pengukuran tepat terhadap ukuran dan fungsi dari ventrikel kanan. MRI (Magnetic Resonance Imaging) MFR (myocardial flow reserve) tidak secara rutin dikaji pada MPI (myocardial perfusion imaging), namun telah dihipotesiskan akurasi pengujian akan terganggu bila mengkaji berat ringan penyakit melalui lumenografi pembuluh darah koroner. MRI adalah teknik diagnosis baru yang memiliki keunggulan sebagai berikut: Bisa MPI Bisa mengkaji MFR

Sarana yang sangat berguna untuk mengkaji fungsi diastolik secara akurat tanpa adanya drawbacks seperti yang terlihat pada pengkajian fungsi diastolik melalui ekokardiografi.

TERAPI A. Terapi standar untuk gagal jantung Terapi standar untuk gagal jantung mencakup penggunaan yang tepat akan berbagai kombinasi kelompok obat berikut ini: eta blocker ACE inhibitor Angitensin II receptor antagonist Calsium channel antagonist Diuretics

Karena biasa digunakan dan banyak penelitian yang telah dilakukan terhadap terapi ini, maka saya tidak perlu memberikan penjelasan. Sebagai gantinya, pembahasan akan difokuskan pada terapi yang belum umum digunakan atau terapi baru.

B. Terapi tambahan untuk kardiomiopati diabetikum 1. Kendali glikemik Kendali glikemik sangat penting karena: Buruknya pengendalian glikemik terkait dengan peningkatan risiko mortalitas kardiovaskuler Terdapat peningkatan insidensi mortalitas kardiovaskuler sebesar 11% untuk setiap kenaikan 1% kadar HbA1c Penelitian terbaru menunjukkan adanya kaitan HbA1c dengan gagal jantung

Pada UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) keuntungan nyata diperoleh pada sub kelompok pasien sangat gemuk / overweight yang mendapat terapi metformin, termasuk mortalitas terkait diabetes (42%), semua penyebab kematian (36%), dan infark miokard (39%). Pada DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) 1441 pasien DM tipe 1 secara acak ditunjuk untuk menjalani pengendalian glukosa secara konvensional atau intensif selama 6,5 tahun. Jumlah kejadian makrovaskuler mayor adalah 40 berbanding 23 pada kedua kelompok tersebut.
5

2. Statin Statin memiliki keunggulan sebagai berikut, khususnya pada pasien diabetes: Menurunkan kadar kolesterol serum Menurunkan penyakit jantung koroner Menghambat intermediet isoprenoid Memodifikasi protein pengikat GTP seperti Rho Meningkatkan aliran darah kolateral akibat plak Meningkatkan aktivitas NO sintase pada sel endotel, mencegah aktivasi AGE induced NF-B-induced protein-1 Mencegah up-regulation VEGF mRNA

Banyak penelitian meneliti mengenai hal tersebut. Temuan pada beberapa penelitian meliputi: 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) mendapatkan adanya penurunan yang signifikan pada penyakit jantung koroner. HPS (Heart Protection Study) di antara 5963 pasien diabetes terdapat 22% penurunan pada tingkat kejadian vaskuler Analisa data PRAISE menunjukkan keamanan dan kemanjuran terapi statin pada pasien dengan gagal jantung moderat hingga berat Terdapat penurunan signifikan dalam hal mortalitas pasien dengan gagal jantung non iskemik, memberikan bukti tambahan efek statin selain menurunkan kolesterol dan menghambat progresi penyakit arteri koroner. 3. TZDs (Thiazolidinediones) TZDs meningkatkan sensitivitas insulin pada rangka dan jaringan lemak, meningkatkan kolesterol HDL, menurunkan trigliserid dan karenanya sangat bermanfaat dalam meminimalkan risiko kejadian kardiovaskuler. TZDs juga memperbaiki ekspresi dan fungsi glucose transporter di jantung, menyebabkan perbaikan dalam metabolisme glukosa dan menurunkan penggunaan NEFA (Non-Esterified Fatty Acids) oleh miokardium, melindungi terhadap jejas iskemik miokard dan memperbaiki daya pulih jantung. 4. Intervensi Nutrisi Logam transisi
6

Logam transisi berikut memiliki kelebihan dalam terapi kardiomiopati diabetikum: Suplementasi selenium memiliki efek menguntungkan bagi aktivitas listrik jantung penderita diabetes, mungkin karena restorasi aliran K+ yang berkurang dan sebagian terkait dengan restorasi siklus redoks glutathione dari sel. Diketahui bahwa defisiensi seng merupakan faktor risiko kardiomiopati dan diabetes. Suplementasi magnesium oral efektif dalam menurunkan kadar glukosa puasa dan meningkatkan kolesterol HDL pada pasein dengan DM tipe 2. Meningkatkan ekspresi metalothionein, suatu anti oksidan yang poten, menghambat progresivitas kardiomiopati diabetikum, dan menghancurkan crosslinks kolagen sehingga meningkatkan fungsi diastolik. Thiamin Baru-baru ini diketahui bahwa suplementasi thiamin dosis tinggi akan mengaktifkan enzim transketolase yang memetabolisme akumulasi gliseraldehid-3-fosfat sehingga mencegah disfungsi endotel dan sel saraf. Hal ini pada gilirannya akan mencegah komplikasi terkait hiperglikemia. In vitro, thiamin nampaknya menurunkan: produksi AGE aktivitas PKC peradangan, dan aliran melalui jalur heksosamin, keempatnya merupakan hal yang menyebabkan disfungsi endotel. Taurin Taurin adalah asam amino sulfur semi-esensial hasil dari metabolisme metionin dan sistein. Taurin memiliki peran dalam: Perkembangan janin dan Menurunkan efek diabetes pada ibu yang diabetes dan anak cucunya Lebih jauh lagi, data penelitian menunjukkan bahwa Taurin dapat memiliki efek menguntungkan pada diabetes.

C. Recent Advances PARP Inhibitors

7

PARP inhibitor adalah golongan inhibitor farmakologis terhadap enzim poli ADP ribose polymerase (PARP), PARP-1 memiliki kemampuan sbb: Merupakan anggota keluarga enzim PARP Salah satu dari protein nukleus yang jumlahnya banyak Berfungsi sebagai enzim DNA-nick-sensor

Pada sel endotel, kelebihan produksi superokside mitokondria yang diinduksi oleh hiperglikemia telah terbukti menyebabkan untaian DNA patah, menyebabkan aktivasi PARP yang memiliki efek sbb: Menghambat GAPDH (gliseraldehid-3-fosfat dehidrogenase) Menyebabkan akumulasi glukosa dan intermediate glikolitik lainnya di tempat masuk siklus Krebs Bahan intermediate ini mengaktivasi sejumlah transduser mayor kerusakan hiperglikemik (jalur poliol, pembentukan AGE, dan aktivasi PKC) PARP juga memodulasi inflamasi dan jejas kardiovaskuler dengan mengendalikan aktivasi NF-B dan menginduksi ekspresi berlebih dari ET (endotelin)-1 dan reseptor ET. Dengan memblokade aktivitas PARP dengan dua inhibitor PARP menghasilkan magic bullet karena ia menghambat aktivasi jalur utama yang memediasi terjadinya kerusakan jaringan pada diabetes. Aktivasi PARP terjadi baik pada individu yang berisiko terkena diabetes maupun individu dengan diabetes tipe 2. Lebih jauh lagi, hal ini terkait dengan gangguan reaktivitas mikrosirkulasi kulit pada subjek tersebut. KESIMPULAN Terdapat banyak bukti yang menunjukkan bahwa pasien diabetes lebih rentan mengalami gangguan setingkat seluler yang pada akhirnya menyebabkan gangguan struktural dan fungsional miokardium, sehingga terjadi kardiomiopati diabetikum (DCM). Masih terdapat perdebatan mengenai mekanisme molekuler dan seluler yang paling relevan yang mendasari kelainan ini. Masih sedikit penelitian klinis terkait kardiomiopati diabetikum. Kurangnya konsensus mengenai bagaimana cara terbaik untuk mendiagnosis dan memonitor kondisi ini membatasi pemahaman kami mengenai karakter klinis dan fisiologis kondisi ini.
8

Lebih lagi, uji klinis hanya melibatkan pasien kardiomiopati diabetikum dengan jumlah terbatas dan banyak praktek klinis kami didasarkan pada sub analisa yang terbatas. Meskipun demikian, ada juga yang menjanjikan, khususnya dari data yang didapatkan melalui penelitian molekuler pada kerusakan jaringan spesifik dan model transgenik kardiomiopati. Hal ini dan penelitian klinis lainnya sangat membantu menguak mekanisme di balik kardiomiopati diabetikum. Dengan diketahuinya hal tersebut, ditunjang dengan diagnosis yang semakin canggih, akan memungkinkan dilakukannya intervensi sedini mungkin.

Metabolisme Asam Lemak Bebas (FFA) Peningkatan kadar asam lemak bebas diyakini sebagai salah satu faktor kontributor utama dalam patogenesis diabetes. Asam lemak bebas akan meningkatkan resistensi inisulin perifer dan memicu kematian sel. Gangguan pada metabolisme asam lemak bebas mungkin merupakan kontributor penting bagi abnormalitas fungsi miokardium pada diabetes. Perubahan ini dicirikan dengan peningkatan asam lemak bebas yang bersirkulasi disebabkan oleh peningkatan lipolisis jaringan lemak, demikian pula dengan asam lemak bebas yang tinggi pada jaringan disebabkan oleh hidrolisis penyimpanan trigliserid miokardium. Lebih lagi, di samping penghambatan oksidasi glukosa yang diinduksi oleh asam lemak bebas (yang bisa berkontribusi pada efek di atas dengan cara membatasi masuknya glukosa ke dalam sel), kadar asam lemak bebas yang tinggi pada sirkulasi dan sel akan menyebabkan abnormalitas kebutuhan oksigen; menjadi tinggi selama metabolisme asam lemak bebas dan akumulasi bahan intermediet asam lemak bebas intrasel, semuanya menyebabkan gangguan performa miokardium dan perubahan morfologi yang berat. Abnormalitas pada metabolisme asam lemak bebas ditemukan pada kardiomiopati diabetikum yang idiopatik dimana uptake asam lemak bebas oleh miokardium berbanding terbalik secara proporsional dengan keparahan disfungsi miokardium. Sangat mungkin bahwa adanya defek yang serupa memberikan kontribusi pada perkembangan kardiomiopati diabetikum. Kelainan oksidasi glukosa yang diinduksi oleh asam lemak bebas mungkin merupakan faktor utama dalam perkembangan kardiomiopati diabetikum, dan bisa menjelaskan kenapa fungsi jantung cenderung membaik bila ada perbaikan metabolik. Lebih jauh lagi, ketersediaan karnitin, substansi esensial untuk metabolisme asam lemak bebas pada miokardium biasanya menurun pada penderita diabetes. Bukti kardiomiopati pada tikus yang diabetes akibat
9

induksi streptozotocin tanpa adanya bukti oklusi arteri koroner dan kolesterol serum yang normal berkorelasi dengan penurunan kadar karnitin serum dan miokardium dan mitokondria yang abnormal, sesuai dengan gambaran defisiensi karnitin. Korelasi perubahan metabolik dengan disfungsi ventrikel kiri Bila perubahan jantung dicetuskan oleh hiperglikemia pada diabetes, perubahan fungsional atau struktural pada penyakit jantung diabetik sangat erat kaitannya dengan pengendalian diabetes. Otot papiler yang diisolasi dari jantung tikus, tekanan istirahat dan kerja pada binatang dengan diabetes yang dicetuskan streptozotocin jangka pendek serupa dengan kontraksi isometrik, namun waktu untuk tekanan puncak dan waktu untuk setengah relaksasi memanjang, dan puncak rerata peningkatan tensi dan penurunan tensi ditekan. Diameter miosit serupa pada semua durasi penyakit, meskipun terdapat sedikit peningkatan pada fibrosis interstisial dan ketidakteraturan miosit dijumpai setelah 12 minggu pada pasien dengan jantung diabetik. Perubahan fungsi miokardium memburuk tidak sejalan dengan perubahan histologis namun terkait dengan kadar glukosa darah, menunjukkan bahwa abnormalitas fungsi jangka pendek pada tikus percobaan dengan diabetes diakibatkan oleh gangguan metabolik itu sendiri pada tahap awal. Pada penelitian terhadap 50 anak dengan DM tipe 1 yang tidak memiliki gejala kardiovaskuler (rerata usia 13 tahun; durasi diabetes 5,9 tahun) Cerutti dkk melaporkan penundaan signifikan dalam pengisian ventrikel kiri (waktu paruh tekanan), mereka dengan durasi diabetes yang lebih lama dan keseimbangan glikemik yang buruk mengalami gangguan pengisian yang lebih berat. Penelitian lain pada DM tipe 1 juga menunjukkan hasil serupa. Pada DM tipe 2 terdapat kaitan erat antara kendali glukosa dengan kadar IGF-I serum, semakin jelek pengendalian maka kadar IGF-I serum akan semakin rendah. IGF-I diketahui menekan apoptosis miokardium dan meningkatkan fungsi miokardium pada berbagai model penelitian kardiomiopati. Pada penelitian terhadap pasien DM tipe 1 dan 2 tanpa disfungsi sistolik yang nyata dan tidak ada penyakit jantung yang diketahui, fungsi diastolik secara nyata terganggu pada kedua kelompok pasien tersebut, namun pengisian ventrikel lebih terganggu pada pasien DM tipe 2. Terdapat korelasi terbalik yang signifikan antara hemoglobin terglikosilasi (HbA1c) dan puncak kecepatan pengisisan lambat (A) pada kedua kelompok pasien, serta terdapat hubungan langsung antara integral waktu kecepatan diastolik dengan usia, durasi diabetes, dan HbA1c. Pada akhirnya penelitian terhadap perubahan ultrastruktural menggunakan myocardial integrated backscatter
10

pada 20 pasien diabetes menunjukkan bahwa myocardial integrated backscatter lebih besar secara signifikan pada pasien diabetes dibandingkan pasien normal, dan terdapat hubungan yang signifikan antara HbA1c dan myocardial integrated backscatter pada pasien diabetes. Lebih lagi, myocardial integrated backscatter terbesar dijumpai pada pasien dengan hipertensi. Respon terhadap terapi Respon terhadap terapi hipoglikemi selanjutnya akan mengkonfirmasi hubungan fungsi miokardium dan perubahan struktural dengan kendali glikemia. Pogatsa dkk mengevaluasi efek dari terapi hipoglikemi pada anjing dengan diabetes kronis dengan hiperglikemia yang nyata. Mereka mendapati bahwa binatang diabetes yang tidak diobati memiliki modulus elastik pasif ventrikel kiri (ukuran kekauan) yang lebih tinggi dan tekanan akhir diastolik ventrikel kiri serta volume sekuncup jantung yang lebih rendah. Terdapat korelasi terbalik yang erat antara cardiac output dan modulus elastik pasif. Penelitian serupa pada tikus menunjukkan bahwa diabetes menyebabkan penurunan signifikan pada resting tekanan sistolik ventrikel kiri, peningkatan tekanan, maksimum +dP/dt, dan keseluruhan kekakuan ruang jantung konstan; sementara tekanan akhir distolik ventrikel kiri, kavitas ventrikel kiri/volume dinding, volume akhir diastolik meningkat, dan waktu konstan relaksasi ventrikel kiri memanjang setelah 26 hari diabetes. Semua abnormalitas ini akan ditekan dengan terapi insulin. Dalam penelitian eksperimental terhadap jantung tikus yang diabet, terdapat penurunan 36% pada pemanfaatan glukosa, terutama disebabkan oleh penurunan 55% glucose uptake pada jantung penderita diabetes. Jantung diabetes mendapatkan 46% dari kebutuhan energinya dari glikogen endogen dibandingkan dengan 9% dari sumber ini pada jantung kelompok kontrol. Transplantasi islet (sel pankreas) dan terapi insulin keduanya akan membawa perbaikan menyeluruh pada gangguan metabolik dan hemodinamik. Beberapa penelitian memeriksa efek terapi pada perubahan struktur. Penelitian pada hewan yang diabetes menunjukkan penurunan yang signifikan pada area potong lintang miosit selama 12 minggu pertama diabetes dan kemudian stabilisasi, disertai dengan penurunan densitas volume relatif dari miofibril dan mitokondria serta deposisi matriks ekstraseluler pada interstisial dan perivaskuler. Densitas dan diameter kapiler juga menunjukkan penurunan yang progresif lebih dari 20% selama 26 minggu diabetes. Perubahan struktural ini dicegah dengan terapi insulin dimulai 3 hari setelah induksi diabetes. Bila ditunda untuk 12 minggu, insulin akan
11

mengubah perubahan pada miokardium dan densitas volume kapiler relatif, dan pada diameter kapiler dalam 6 minggu, perubahan ultrastruktural dalam 12 minggu, dan area potong lintang miosit setelah 26 minggu. Meskipun demikian, meski setelah 26 minggu terapi, matriks ekstra seluler tetap dua kali lipat lebih banyak dibandingkan binatang non diabetes, dengan konsekuensi terdapat penurunan jumlah kapiler per unit volume jaringan. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa diabetes menyebabkan perubahan yang nyata dan progresif pada miokardium yang bisa dicegah dengan pemberian insulin sejak awal dan hanya akan membaik sebagian bila terapi insulin terlambat diberikan. Penelitian serupa melihat tikus diabetes yang diinduksi alloxan tentang efek diabetes dan terapi insulin terhadap elemen penyokong dan kontraktilitas miokardium. Diabetes menyebabkan hilangnya miofibril fokal secara progresif, tubulus transversal, dan retikulum sarkoplasmikum serta pemisahan fasia aderen pada diskus interkalasi. Perubahan ini disertai dengan deposit jaringan konektif interstisial dan perivaskuler, penebalan endotel sitoplasma dengan hiperaktivitas pinositotik, dan perubahan lamina basalis yang khas. Hampir semua, namun tidak semuanya, perubahan ini membaik setelah 6-12 minggu terapi insulin. Yang menarik, penelitian eksperimental juga menunjukkan normalisasi kelainan kolagen dengan dilakukannya latihan ketahanan, yang dimulai pada fase relatif awal dari penyakit. Perbaikan itu mungkin terkait dengan kendali diabetes yang lebih baik akibat peningkatan sensitivitas insulin karena olah raga. Pada pasien diabetes tanpa adanya penyakit jantung, abnormalitas fungsi ventrikel kiri pada awalnya akan menunjukkan abnormalitas diastolik. Abnormalitas diastolik ini nampaknya terkait deposisi kolagen interstisial; hipertrofi ventrikel kiri bisa muncul meskipun tidak didapatkan adanya hipertensi. Perbaikan proses ini bisa dicapai dengan terapi insulin jangka panjang. Sykes dkk menemukan bahwa periode pre-ejeksi dan waktu ejeksi ventrikel kiri memendek pada kelompok yang berisi 19 penderita diabetes sebelum diberikan terapi baik diet maupun obat hipoglikemik oral. Abnormalitas ini membaik setelah 3 bulan terapi. Shapiro dkk meneliti 69 responden dengan DM tipe 2 sebelum dan sesudah terapi hipoglikemik menggunakan baik interval waktu sistolik dan M-mode echocardiography. Rasio periode preejeksi/waktu ejeksi ventrikel kiri meningkat pada kelompok yang tidak mendapat terapi, dan rasio ini berkorelasi baik dengan konsentrasi gula darah. Penurunan rasio periode pre ejeksi/waktu ejeksi ventrikel kiri terjadi pada 54 pasien dengan peningkatan rasio awal yang ringan namun tidak memberikan respon pada 15 pasien dengan peningkatan nyata rasio awal
12

setelah dilakukan terapi selama 4 bulan. Relaksasi isovolumetrik memanjang pada pasien diabetes, dan tidak terpengaruh dengan terapi hipoglikemik. Pada penelitian lain terhadap 15 pasien DM tipe 1 tanpa diketahui adanya penyakit jantung dan komplikasi diabetes, dievaluasi interval waktu sistoliknya pada saat istirahat dan setelah latihan dinamis selama kendali metabolik yang buruk maupun baik, yang dicapai dengan terapi insulin. Interval waktu sistolik istirahat ternyata normal baik pada kendali metabolik yang buruk maupun baik. Setelah aktivitas olah raga, peningkatan yang lebih besar pada rasio waktu pre-ejeksi/waktu ejeksi ventrikel kiri sebagai hasil dari peningkatan masa pre ejeksi ditemukan selama kendali buruk, dan peningkatan yang lebih kecil dijumpai pada kendali metabolik yang baik, menunjukkan bahwa kendali diabetik yang baik terkait dengan perbaikan fungsi ventrikel kiri. Meskipun demikian, hubungan terbalik antara kendali diabetik dengan perubahan fungsional juga dijumpai pada penelitian lain. Pada penelitian terhadap DM tipe 2 tanpa adanya bukti hipertensi, penyakit arteri koroner, dan penyakit kardiak lainnya, hasil menunjukkan tidak ada korelasi antara disfungsi diastolik ventrikel kiri dengan kendali metabolik pada mereka dengan fungsi sitolik yang normal dan fungsi diatolik yang abnormal. Friedman dkk menunjukkan peningkatan diameter dan volume akhir sistolik ventrikel kiri, fraksi ejeksi yang berkurang, pemendekan aksis minor, dan kecepatan pemendekan serabut sirkumferensial pada anak dengan DM tipe 1. Meskipun demikian, tidak ada kaitan antara fungsi ventrikel dengan durasi ataupun keparahan diabetes yang ditemui. Dampak dari terapi diabetes juga dikaitkan dengan hasil yang masih membingungkan. Regan dkk menemukan volume sekuncup jantung yang lebih rendah pada anjing coba dengan DM meskipun tekanan akhir diatolik ventrikel kiri normal, arteri koroner normal, dan aliran darah koroner normal. Kekakuan ruang jantung meningkat pada anjing yang diabetes dibandingkan dengan anjing kontrol, hal ini mungkin terkait dengan deposisi glikoprotein dan kolagen interstisial. Meskipun demikian, perubahan ini tidak bisa diperbaiki dengan perbaikan hiperglikemia atau dicegah dengan insulin. Ringkasan: fungsi dan struktur mikrovaskuler yang abnormal dan kardiomiopati diabetikum Pada penyakit jantung diabetes akut, gangguan metabolik pada baik asupan bahan bakar dan penggunaannya oleh jaringan jantung dapat berlaku sebagai lesi biokemis yang menginisiasi penyakit. Setelah masa yang panjang, sejumlah perubahan vaskuler terjadi dan melibatkan
13

sensitivitas vaskuler yang abnormal serta reaktivitas terhadap berbagai ligan, fungsi otonom yang terdepresi, peningkatan kekakuan dinding vaskuler, dan abnormalitas berbagai protein yang mengendalikan pergerakan ion, khususnya kalsium intrasel. Meskipun masih belum jelas bagaimana abnormalitas mikrovaskuler koroner pada diabetes menyebabkan kardiomiopati diabetikum, keterkaitan penyakit mikrovaskuler dengan kardiomiopati diabetikum didukung dengan temuan bahwa abnormalitas serupa pada fungsi mikrovaskuler koroner yang terjadi pada diabetes dan kardiomiopati diabetikum, perbaikan aliran koroner akibat farmakologi akan menurun, dan vasodilatasi koroner yang tergantung endotel akan terganggu baik pada kardiomiopati diabetikum dan DM. Dengan demikian, kardiomiopati diabetikum dapat disebabkan oleh kehilangan sel fokal akibat spasme mikrovaskuler dan jejas reperfusi, dan perkembangan selanjutnya pada fibrosis fokal dan hipertrofi reaktif sebagai respon terhadap nekrosis miokardium. Resistensi insulin Resistensi insulin dikaitkan dengan hipertensi, penyakit arteri koroner, dan diabetes. TNF- dikenal sebagai komponen kunci dalam terjadinya resistensi insulin pada diabetes. Perubahan pada modulasi sistem saraf simpatis, disfungsi parasimpatis jantung, atau disfungsi otonom yang nyata juga terkait dengan peningkatan reistensi insulin pada diabetes. Sebagai tambahan, disfungsi endotel mungkin terlibat dalam patogenesis resistensi insulin, dan trombomodulin yang larut plasma mungkin menggambarkan kerusakan endotel secara lebih baik dibandingkan faktor von Willebrand dalam plasma pada keadaan resistensi insulin pasien DM tipe 2. Resistensi insulin dikaitkan dengan abnormalitas awal diastolik ventrikel kiri pada hipertensi, terlepas dari pengaruh peningkatan tekanan darah, kegemukan, dan hipertrofi ventrikel kiri. Meskipun resistensi insulin miokardium bukan merupakan gambaran pasien DM tipe 2 tanpa penyakit jantung iskemik, penelitian lain menunjukkan bahwa penurunan sensitivitas insulin dapat ditemui bahkan saat DM tipe 2 bisa diisolasi dan dikendalikan dengan baik. Penelitian pada tikus menunjukkan bahwa resistensi insulin mengganggu fungsi kontraktilitas jantung pada tingkat miosit. Abnormalitas kardiomiosit pada tikus yang diberi makan sukrosa ditunjukkan pada tahap resistensi insulin yang mendahului DM tipe 2 yang nyata, dan metformin mencegah terjadinya resistensi insulin yang diinduksi oleh sukrosa dan mencegah disfungsi kardiomiosit. Temuan ini dikonfirmasi pada penelitian terhadap manusia dengan DM tipe 2
14

tanpa hipertensi yang menggunakan obat insulin sensitizing yaitu troglitazone, yang menunjukkan bahwa hipertrofi ventrikel kiri dan fungsi diastolik terkait dengan resistensi insulin. Resistensi insulin dikaitkan dengan hipertrofi ventrikel kiri atau peningkatan massa ventrikel kiri pada pasien non diabetes. Pada penelitian yang melibatkan 140 pasien diabetes dengan atau tanpa hipertensi, kadar insulin plasma saat puasa nampaknya menjadi prediktor independen terkuat terhadap massa ventrikel kiri, baik pada seluruh populasi dan pada pasien diabetes yang hipertensi maupun yang tidak hipertensi. Penelitian lain menjumpai bahwa resistensi insulin bukan merupakan determinan independen terhadap massa ventrikel kiri pada pasien non diabetik ketika jumlah adekuat diambil dari massa tubuh dan tekanan darah. Pada penelitian terhadap 2623 subjek penelitian Framingham (1514 wanita) yang bebas dari infark miokard dan gagal jantung dan dengan kategori toleransi glukosa yang berbeda, meliputi toleransi glukosa yang normal, toleransi glukosa terganggu, glukosa puasa terganggu, dan diabetes yang baru saja terdiagnosis, resistensi insulin hanya terkait dengan peningkatan massa ventrikel kiri pada wanita, dan hubungan ini sebagian besar pada obesitas. Karena itu, meskipun resistensi insulin juga nampaknya terkait dengan perubahan struktural pada jantung penderita diabetes, resistensi insulin sangat mungkin bukan merupakan determinan independen dari abnormalitas tersebut.

Kardiomiopati diabetikum: bukti, patofisiologi, dan pertimbangan terapi

Pendahuluan Insidensi diabetes mellitus meningkat di seluruh dunia dan secara cepat mendekati proporsi epidemik. India bukan pengecualian, dan saat ini diperkirakan 25 juta orang India menderita diabetes. Projeksi lebih jauh mengindikasikan bahwa India akan memiliki jumlah maksimal penderita diabetes pada tahun 2025. Waktu hidup pasien dengan diabetes membaik dengan adanya sediaan insulin dan obat hipoglikemik oral terbaru. Sayangnya, komplikasi kronik dari penyakit ini menunjukkan kecenderungan peningkatan pada penderita diabetes yang hidup lebih
15

lama. Diabetes, yang semula diperkirakan merupakan masalah metabolisme glukosa, sesungguhnya hal yang paling membahayakan justru adalah efeknya pada sistem kardiovaskuler. Pasien dengan diabetes dicirikan dengan peningkatan kecenderungan gagal jantung kongestif, hal itu menunjukkan kontribusi diabetes terhadap penyakit arteri koroner dan kaitannya dengan hipertensi. Bahkan bila tanpa penyakit arteri koroner dan hipertensi, pasien DM tetap rentan mengalami gagal jantung kongestif. Pada penelitian kohort Framingham, setelah disesuaikan untuk usia, tekanan darah, kadar kolesterol, obesitas, dan riwayat penyakit arteri koroner, adanya diabetes akan meningkatkan empat kali lipat risiko gagal jantung kongestif pada laki-laki usia 35-64 tahun dan meningkatkan dua kali lipat pada laki-laki 65 tahun ke atas; sedangkan pada wanita usia 45-64 tahun peningkatakn risikonya 8x lipat, serta 4x lipat pada wanita yang lebih tua. Selama 3 dekade terakhir, sejumlah penelitian epidemiologi, klinis, dan otopsi menunjukkan bahwa adanya penyakit jantung diabetik sebagai kondisi klinis yang khusus. Meskipun demikian, keberadaan kardiomiopati diabetikum sebagai penyakit miokardium pada pasien diabetes yang tidak bisa dikaitkan dengan hipertensi, penyakit arteri koroner, atau penyakit jantung lainnya masih kontroversial. Dalam kajian ini, kami akan mendiskusikan bukti terkait keberadaan kondisi tertentu, demikian pula dengan patofisiologi dan terapinya.

Bukti terkait kardiomiopati diabetikum Perubahan struktur pada penderita diabetes Sejumlah penelitian telah menunjukkan adanya perubahan struktur pada jantung diabetes, meski tanpa adanya hipertensi, penyakit arteri koroner, dan penyakit jantung katup. Temuan histopatologisnya adalah fibrosis, yang bisa terjadi pada perivaskuler, interstisial, atau keduanya. Bila penyakitnya berkembang, akan terjadi peningkatan hilangnya miosit dan digantikan dengan fibrosis. Biopsi endomiokardium telah didapatkan dari miokardium ventrikel kanan. Rerata diameter sel miokardium ventrikel kanan menjadi lebih besar secara signifikan dan persentase jumlah fibrosis interstisial pada diabetes lebih banyak secara signifikan dibandingkan kelompok kontrol. Fibrosis pada jantung diabetic dikuantifikasi menggunakan teknik seperti ultrasonic backscatter, yang secara langsung terkait dengan jumlah kolagen. Pada penelitian terhadap 26 pasien DM tipe 1 yang asimtomatik tanpa hipertensi atau penyakit arteri koroner, Di Bello dkk menunjukkan bahwa backscatter yang terintegrasi pada septum dan dinding posterior
16

secara signifikan lebih besar dibandingkan kelompok kontrol. Refleksivitas akustik miokardium yang meningkat ini disebabkan oleh peningkatan jaringan ikat miokard. Kolagen merupakan determinan utama dalam echocardiographic scattering pada jaringan miokardium dan terdapat hubungan yang linier antara deposisi kolagen dengan kuatnya backscatter. Keterkaitan positif dijumpai antara berat jantung dan total fibrosis dengan skala semikuantitatif pada pasien yang hanya menderita diabetes atau yang menderita diabetes sekaligus hipertensi. Refleksivitas jaringan miokardium yang meningkat pada diabetes bisa jadi merupakan penanda awal kardiomiopati diabetikum.

Perubahan fungsi pada diabetes sebagai penunjuk adanya kardiomiopati diabetikum Perubahan fungsional sungguh terjadi pada pasien diabetes terlepas dari keberadaan hipertensi, penyakit arteri koroner, atau penyakit jantung lainnya. Perubahan ini bisa melibatkan baik fingsi sitolik maupun diastolik jantung.

Disfungsi diastolik ventrikel kiri pada diabetes Perubahan pada fungsi diastolik sudah seringkali dilaporkan terjadi pada pasien diabetes tanpa adanya bukti kelainan jantung akibat sebab lain. Waktu ejeksi ventrikel kiri seringkali menurun, dan panjangnya periode pre-ejeksi serta rasio periode pre-ejeksi terhadap waktu ejeksi ventrikel kiri sering kali meningkat. Pola inflow diastolik seringkali abnormal, menggambarkan penyakit yang mendasari pada relaksasi dan/atau compliance miokardium yang menurun. Pada 46 pasien DM tipe 2 yang terkontrol yang tidak memiliki bukti adanya komplikasi diabetik, hipertensi, penyakit arteri koroner, gagal jantung kongestif, atau penyakit tiroid maupun ginjal yang nyata, dan tanpa disfungsi sistolik yang nyata, disfungsi diastolik ventrikel kiri dijumpai pada 28 subjek (60%), dimana 13 (28%) di antaranya memiliki pola pengisian pseudonormal (menggambarkan tekanan pengisian yang meningkat), dan 15 (32%) mengalami gangguan relaksasi (bentuk ringan dari disfungsi diastolik). Pemeriksaan ekokardiografi menjadikan lebih mudah deteksi abnormalitas yang

ringan/tersembunyi pada disfungsi diastolik ventrikel kiri sebelum nyata secara klinis. Schwannwell dk memeriksa 87 pasien muda dengan DM tipe 1 dan mendapati early peak mitral velocity yang menurun, peningkatan late peak mitral velocity, dan waktu deselarasi serta waktu relaksasi isovolumetrik yang memanjang, meskipun memiliki dimensi ventrikel kiri dan fungsi
17

sistolik yang normal. Teknik baru seperti tissue Doppler imaging telah mengkonfirmasi temuan ini. Penelitian menunjukkan bahwa pasien dengan DM tipe 2 lebih cenderung memiliki disfungsi diastolik dibandingkan DM tipe 1. Pada 20 penderita DM tipe 1 dan 10 DM tipe 2, pengisisan ventrikel terganggu secara lebih signifikan pada kelompok kedua.

Disfungsi sistolik ventrikel kiri pada diabetes Beberapa penelitian epidemiologis dan klinis menunjukkan diabetes juga terkait dengan disfungsi sistolik. Terdapat hubungan yang signifikan antara kardiomiopati dilatasi yang idiopatik dengan DM. Pada penelitian 40 pasien DM tipe 2, 22 (55%) pasien megalami disfungsi sistolik, namun hanya 3 (7,5%) mengalami perubahan EKG sesuai dengan iskemia kardiak; 16 (40%) pasien juga mengalami hipertrofi ventrikel kiri. Banyak penderita diabetes memiliki fungsi sistolik ventrikel kiri yang normal pada saat istirahat dan namun fungsi sistolik menjadi abnormal saat aktivitas atau tekanan dobutamin. Pada 30 laki-laki dengan DM dengan resting LV ejection fraction yang normal dan tanpa penyakit koroner atau penyakit jantung yang lain, fraksi ejeksi ventrikel kiri terganggu setelah aktivitas pada 5 hingga 30 pasien DM (17%), tetap tidak berubah pada 8 (27%), dan meningkat secara normal pada hanya 17 pasien. Meskipun banyak penelitian menunjukkan bahwa pasien DM memiliki disfungsi diastolik namun fungsi sistolik tetap baik, hal ini mungkin tergantung pada teknik yang digunakan untuk mengevaluasi fungsi sistolik. Teknik yang digunakan untuk mengevaluasi fungsi sistolik kurang sensitif dibandingkan yang digunakan untuk mengkaji disfungsi diastolik. Teknik yang lebih baru untuk mengkaji fungsi sistolik seperti strain, strain rate, dan myocardial tissue Doppler velocity mampu mendeteksi disfungsi sistolik pre klinis pada pasien diabetes. Parameter peak strain, strain rate, dan integrated backscatter yang telah dikalibrasi ditentukan melalui ekokardiografi pada 186 pasien yang memiliki fraksi ejeksi yang normal dan tidak ada bukti penyakit arteri koroner. Empat puluh delapan pasien menderita DM; 45 mengalami hipertrofi ventrikel kiri saja (LVH group); 45 mengalami DM dan hipertrofi ventrikel kiri (DH); dan terdapat 48 kontrol. Semua kelompok pasien (DM, DH, LVH) menunjukkan penurunan fungsi sistolik ventrikel kiri, dibandingkan kontrol terbukti dari lower peak strain (p<0.001) dan strain rate (p=0.005). Integrated backscatter yang dikalibrasi yang menggambarkan refleksivitas miokardium lebih besar pada masing-masing kelompok pasien dibandingkan kelompok kontrol
18

(p<0.05). Peak strain dan strain rate lebih rendah secara signifikan pada kelompok DH dibandingkan kelompok DM (p<0.03) atau LVH (p=0.01). Pasien diabetes yang tidak memiliki penyakit jantung yang nyata/jelas menunjukkan bukti adanya disfungsi sistolik ventrikel kiri dan peningkatan refleksivitas miokardium. Meskipun perubahan serupa dengan yang disebabkan oleh LVH, mereka tidak terkait dengan efek hipertrofi ventrikel kiri.

Patofisiologi kardiomiopati diabetikum Beberapa faktor seperti gangguan metabolik, fibrosis miokardium, penyakit pembuluh darah kecil, disfungsi otonom, dan resistensi insulin dianggap sebagai mekanisme utama yang menyebabkan kardiomiopati diabetikum. 1. Gangguan metabolik

Normalnya, jantung memanfaatkan asam lemak bebas sebagi sumber energi primernya selama perfusi aerobik pada kerja standar/normal dan secara meningkat menggantungkan pada glikolisis dan oksidasi piruvat selama periode iskemik atau beban kerja berlebih. a. Gangguan suplai dan penggunaan bahan

Perubahan metabolik pada diabetes dapat secara langsung dicetuskan oleh hiperglikemia. Jantung diabetik mengalami defek primer pada stimulasi glikolisis dan oksidasi glukosa. Gangguan suplai dan penggunaan bahan oleh miosit jantung dapat merupakan jejas primer pada patogenesis kardiomiopati diabetikum. Restriksi berat terhadap pemanfaatan glukosa pada jantung diabetik merupakan transport glukosa tingkat lambat melewati membran sarkolema ke dalam miokardium, akibat deplesi seluler glucose transporter (GLUTS) 1 dan 4. Mekanisme kedua penurunan oksidasi glukosa adalah melalui efek penghambatan oksidasi asam lemak pada kompleks piruvat dehidrogenase akibat tingginya asam lemak bebas yang beredar. Efek terakhirnya adalah penurunan ketersediaan ATP. b. Metabolisme asam lemak bebas

Pada diabetes, terdapat peningkatan asam lemak bebas yang beredar karena meningkatnya lipolisis jaringan lemak dan hidrolisis penyimpanan trigliserid miokardium. Tingginya asam lemak bebas yang bersirkulasi dan terdapat di dalam sel mengakibatkan kebutuhan oksigen yang sangat tinggi selama metabolisme asam lemak bebas serta akumulasi intermediet FFA yang berpotensi toksik di dalam sel, semua itu mengganggu performa miokardium dan menyebabkan perubahan morfologi yang berat. Asam lemak bebeas menginduksi kelainan oksidasi glukosa
19

merupakan faktor utama penyebab kardiomiopati diabetikum, seperti telah disebutkan sebelumnya. Lebih jauh lagi, ketersediaan karnitin, bahan esensial untuk metabolisme asam lemak bebas miokardium, biasanya menurun pada penderita DM. c. Abnormalitas pada homoeostasis kalsium

Abnormalitas pada calcium handling miokardium dapat berkontribusi pada gangguan mekanisme kardiak pada jantung diabetik. Diabetes mengganggu aktivitas pompa kalsium pada retikulum sarkoplasmikum, sehingga pembuangan Ca++ dari sitoplasma pada saat diastolik menurun. Gangguan ini juga menyebabkan kekakuan diastolik yang menjadi ciri khas kardiomiopati diabetikum. Akumulasi molekul toksik seperti asilkarnitin rantai panjang dan radikal bebas berkontribusi terhadap gangguan sensitivitas kalsium terhadap protein pengatur. d. Akumulasi advanced glycation end product

Hiperglikemia-ciri khas dari DM-menyebabkan glikasi makromolekul non enzimatik. Melalui reaksi yang kompleks, gula yang terhubung dengan makromolekul akan terkondensasi menjadi derivat heterosiklik yang besar. Struktur ini dikenal dengan advanced glycation end products (AGEs). AGEs terakumulasi dalam jaringan dan menyebabkan perubahan morfologi seperti yang dijumpai pada jantung diabetes. Akumulasi matriks ekstra seluler yang dimodifikasi AGEs menyebabkan ketidakelastisan dinding pembuluh darah dan dapat mengganggu fungsi miokardium. Berg dkk telah menjumpai hal ini pada diabetes, pemanjangan waktu relaksasi isovolumetrik, yang diketahui melalui ekografi Doppler, dikorelasikan dengan kadar AGEs serum setelah penyesuaian usia, durasi diabetes, fungsi ginjal, tekanan darah, dan parameter fungsi otonom. e. Aktivasi protein kinase C (PKC)

Hiperglikemia menginduksi up-regulation PKC oleh diasilgliserol (DAG) telah dianggap sebagai mekanisme pada perkembangan komplikasi vaskuler pada diabetes. PKC mengganggu kontraksi protein Troponin-T, Troponin-I, kompleks troponin-tropomiosin. Peningkatan aktivitas PKC mempengaruhi transkripsi gen nukleus dengan cara kaskade mitogen-activaed protein kinase (MAPK) menginduksi program gen segera dengan stimulasi beruntun gen lambat yang meningkatkan produski ACE, -MHC, dan -actin skeletal. ACE, khususnya, berperan dalam abnormalitas yang menyebabkan munculnya kardiomiopati diabetikum. 2. Fibrosis Miokardium

20

Fibrosis miokardium dan hipertrofi miosit adalah mekanisme yang paling banyak diajukan untuk menjelaskan perubahan kardiak pada kardiomiopati diabetikum. Hiperglikemia akan berakibat pada produksi spesies nitrogen dan oksigen reaktif (ROS), yang meningkatkan stresor oksigen dan menyebabkan ekspresi gen yang abnormal, mengganggu transduksi sinyal, dan mengaktivasi jalur yang menyebabkan kematian sel terprogram atau apoptosis. Hiperglikemia juga bisa secara langsung menginduksi nekrosis miosit pada miokardium. Bila apoptosis tidak menyebabkan akumulasi kolagen interstisial yang signifikan, nekrosis miosit menyebabkan peningkatan deposisi kolagen dalam pola acak atau difus. Deposisi kolagen dalam miokardium diabetik dapat juga terjadi karena gangguan degradasi kolagen akibat glikosilasi residu lisin pada kolagen. Abnormalitas fungsi pada miokardium diabetik dianggap terkait dengan perubahan struktur dan sesungguhnya perubahan struktural ini memainkan peran dalam kemunduran yang progresif pada hemodinamik jantung. 3. Penyakit pembuluh darah kecil

Gangguan struktur dan fungsi pada pembuluh darah kecil penderita diabetes telah dikaitkan dengan perkembangan kardiomiopati diabetikum, meskipun hal ini masih kontroversial. Dalam penelitian biopsi, pasien diabetes memiliki fungsi sistolik ventrikel kiri yang normal atau sedikit menurun namun terdapat penebalan membran basalis kapiler yang signifikan, fibrosis interstisial, dan miosit yang lebih kecil dibandingkan dengan subjek kontrol. Hal ini menunjukkan bahwa kelainan pada kapiler akibat diabetes bisa menyebabkan jejas sel miokard dan fibrosis interstisial, dan pada akhirnya kardiomiopati diabetikum. Bukti keterkaitan penyakit pembuluh darah kecil dengan kelainan miokardium didukung oleh penelitian otopsi pasien diabetes dimana proliferasi endotel dan subendotel dengan fibrosis didapatkan pada arteri koroner kecil. Di luar temuan ini ditemukan juga bahwa perubahan fokal pada pembuluh darah mikro tidak cukup untuk membuat degenerasi miokardium difus dengan fibrosis interstisial seperti pada kardiomiopati diabetikum. Sunni dkk menjumpai tidak terdapat perbedaan yang signifikan dalam keberadaan penyakit pembuluh darah kecil atau kepadatan distribusi pembuluh darah dari berbegai kategori ukuran dapat dijumpai di antara pasien diabetes dan kelompok kontrol. Sesungguhnya, tidak ada bukti langsung bahwa vaskulopati mikro merupakan penyebab yang mendasari kardiomiopati diabetikum.

4.

Peran dari disfungsi endotel

21

Disfungsi endotel biasa terjadi pada vaskuler koroner pada pasien diabetes dan menyebabkan kendali aliran darah yang abnormal. Diabetes dengan kecenderungan rendah aterosklerosis menggannggu dilatasi yang tergantung endotel pada arteri koroner epikardial. Beberapa mekanisme telah dikaitkan dengan abnormalitas vasodilatasi tergantung endotel pada diabetes. Waktu paruh dari nitric oxide berkurang akibat peningkatan stres oksidatif. Di sisi lain, sintesa vasokonstriktor prostanoid oleh endotelium meningkat, sehingga vasokonstriksi meningkat pada pasien diabetes. Seperti telah digambarkan sebelumnya, aktivitas protein kinase C meningkat dalam kondisi hiperglikemia. Hal ini juga memainkan peran pada disfungsi endotel pada diabetes dan akhirnya menyebabkan kardiomiopati diabetikum.

Cardiac autonomic neuropathy (CAN) Sebagian besar klinisi mengganggap CAN sebagai komplikasi mayor DM tipe 1 karena tantangan mengelola komplikasi ini seringkali mendominasi perawatan pasien ini. CAN diekespresikan secara kurang nyata pada penderita DM tipe 2. CAN juga berperan pada perkembangan kardiomiopati diabetikum. Cadangan aliran darah miokardium global dan aliran koroner berkurang secara bermakna pada subjek neuropatik dibandingakan pasien DM yang tidak neuropatik selama diberikan infus adenosin. Pada 38 subjek diabetes, 56% pasien memiliki CAN, 12% memiliki disfungsi diastolik ventrikel kiri; tidak satupun mengalami disfungsi sistolik ventrikel kiri. Semua pasien diabetes dengan disfungsi diastolik ventrikel kiri memiliki bukti adanya CAN. Respon abnormal terhadap aktivitas pada fase awal kardiomiopati diabetikum berkorelasi kuat dengan gangguan inervasi simpatis jantung.

Implikasi terapi kardiomiopati diabetikum Beberapa mekanisme seperti gangguan metabolik, fibrosis miokard, penyakit pembuluh darah kecil, disfungsi endotel, dan neuropati otonom kardiak (CAN) dikaitkan sebagai penyebab kardiomiopati diabetikum. Sehingga, terapi harus mengarah pada hal tersebut dengan harapan bahwa perbaikan akan menghasilkan perbaikan derajat kardiomiopati.

Kendali glikemia Hiperglikemia akan meningkatkan kadar asam lemak bebas, stres oksidatif, dan faktor pertumbuhan, dan menyebabkan abnormalitas penggunaan dan suplai substrat. Karena itu,
22

kendali diabetes merupakan strategi paling penting dan mendasar dalam pencegahan kardiomiopati diabetikum. Sayangnya, terdapat sedikit data untuk mendukung harapan ini. Sedikitnya data diakibatkan oleh sedikitnya teknik sensitif yang memungkinkan kuantifikasi berulang terhadap perfusi miokardium dan fungsi sistolik dan diastolik pada area klinis. Meskipun demikian, data UKPDS menunjukkan bahwa pengendalian glukosa yang intensif mengurangi stroke, hasil akhir mikrovaskuler, kematian, dan hasil akhir diabetes lainnya. Anehnya, insulin yang digunakan pada ambang batas akan menyebabkan gagal jantung. Meskipun metformin dan thiazolidindion dilabel sebagai terapi yang memperburuk pada diabetes disertai gagal jantung kongestif namun data yang terus bertambah mengindikasikan adanya efek yang menguntungkan. Metformin merupakan satu-satunya obat yang mengurangi kejadian kardiovaskuler pada DM tipe-2 terlepas dari kendali glikemia. Thiazolidindion memiliki potensi untuk menurunkan risiko penyakit kardiovaskuler pada pasien diabetes dengan mempengaruhi faktor risiko seperti tekanan darah, dislipidemia, fibrinolisis, dan ketebalan tunika intima arteri karotis.

Peran ACE inhibitor ACE inhibitor memfasilitasi aliran darah melalui mikosirkulasi pada lemak dan otot skelet. Perbaikan pada aliran darah koroner mungkin berdampak baik pada penyakit mikrovaskuler terkait kardiomiopati diabetikum. Captopril meningkatkan jumlah kapiler yang terperfusi dan tingkat perfusi epikardium, mencegah peningkatan tekanan perfusi koroner dan tekanan akhir diastolik pada hewan coba. Kerja inhibisi ACE pada angiotensin II bisa memperbaiki fibrosis pada miokardium dan perubahan struktur serta fungsi pembuluh darah pada diabetes. ACE inhibitor diketahui mengurangi penyakit kardiovaskuler pada pasien diabetes, khususnya yang disertai dengan hipertensi. Angiotensin receptor blocker (ARB) juga memiliki efek serupa pada fibrosis miokardium pasien diabetes.

Calsium channel blockers Retensi kalsium intraseluler pada diabetes terkait dengan deplesi penyimpanan fosfat energi tinggi dan ketidakteraturan ultrastruktur serta fungsi jantung. CCB dapat mengembalikan defek kalcium intrasel ini dan mencegah perubahan miokardium yang diinduksi adanya diabetes. Verapamil secara signifikan memperbaiki penurunan derajat kontrakasi dan relaksasi serta
23

puncak tekanan sistolik ventrikel kiri yang lebih rendah. Verapamil juga bisa memperbaiki miofibril yang rusak. Aktivitas ATPase, myosin ATPase dan aktivitas pompa Ca++ retikulum sarkoplasmikum.

Simpulan Meskipun keberadaan kardiomiopati diabetikum seringkali dipertanyakan, bukti saat ini cukup untuk mendukung keberadaannya. Kardiomiopati diabetikum meliputi spektrum penyakit sub klinis hingga sindroma gagal jantung kongestif sepenuhnya. Patofisiologi kondisi ini masih perlu diperjelas lagi. Gangguan metabolik, fibrosis interstisial, hilangnya kardiomiosit, penyakit pembuluh darah kecil, dan neuropati otonom kardiak (CAN) telah dikaitkan. Sekuele fungsional yang nyata meliputi disfungsi sistolik dan diastolik. Meskipun tidak ada strategi terapi khusus yang bisa direkomendasikan, kendali glikemik yang baik dan penggunaan ACE inhibitor serta CCB merupakan suatu pilihan. Pandangan yang lebih baru terkait dasar molekuler penyakit ini akan membantu kita memformulasikan terapi yang tepat.

24

25