Diterjemahkan oleh :

Anesty Claresta (FK UKRIDA)

NIM : 10.2011.223

Terapi Intramuscular Versus Intravena untuk Pasien Status Epileptikus

Pra-Rumah Sakit
Robert Silbergleit, M.D., Valerie Durkalski, Ph.D., Daniel Lowenstein, M.D., Robin Conwit, M.D.,
Arthur Pancioli, M.D., Yuko Palesch, Ph.D., and William Barsan, M.D., for the NETT (Neurological
Emergencies Treatment Percobaan) Investigators.

Abstrak
Latar Belakang :Terminasi dini kejang berkepanjangan dengan pemberian intravena
benzodiazepin meningkatkan hasil. Untuk lebih cepat dan lebih dapat diandalkan
administrasi, paramedis semakin menggunakan rute intramuskular.
Metode: Ini double-blind, acak, percobaan noninferiority membandingkan efektivitas
intramuskular midazolam dengan yang lorazepam intravena untuk anak-anak dan orang
dewasa di status epileptikus dirawat oleh paramedis. Subyek yang kejang telah berlangsung
selama lebih dari 5 menit dan yang masih kejang-kejang setelah paramedis tiba adalah
diberikan obat studi dengan baik autoinjector intramuskular atau infus intravena. Hasil utama
adalah tidak adanya kejang pada saat kedatangan di darurat departemen tanpa perlu terapi
penyelamatan. Hasil sekunder termasuk intubasi endotrakeal, kejang berulang, dan waktu
pengobatan relatif terhadap penghentian kejang kejang dari. Percobaan ini menguji hipotesis
yang intramuskular midazolam adalah noninferior untuk lorazepam intravena dengan selisih
10 poin persentase.
Hasil: Pada saat kedatangan di departemen darurat, kejang tidak hadir tanpa terapi
penyelamatan 329 dari 448 subyek (73,4%) pada kelompok otot-midazolam dan 282 dari 445
(63,4%) pada kelompok intravena-lorazepam (perbedaan mutlak, 10 persen; 95% confidence
interval, 4,0-16,1; P <0.001 untuk kedua noninferiority dan keunggulan). Kedua kelompok
perlakuan yang sama sehubungan dengan kebutuhan untuk intubasi endotrakeal (14,1% dari
subyek dengan midazolam intramuskular dan 14,4% dengan lorazepam intravena) dan
kekambuhan kejang (11,4% dan 10,6%, masing-masing). Di antara pelajaran yang kejang
berhenti sebelum kedatangan di departemen darurat, waktu rata-rata untuk pengobatan aktif
adalah 1,2 menit di intramuscularmidazolam yang kelompok dan 4,8 menit pada kelompok
intravena-lorazepam, dengan sesuai waktu median dari pengobatan aktif untuk penghentian
kejang dari 3,3 menit dan 1,6 menit. Harga merugikan-event yang serupa pada kedua
kelompok.
Kesimpulan: Untuk subjek dalam status epileptikus, midazolam intramuskular setidaknya
sama aman dan efektif sebagai lorazepam intravena untuk pra-rumah sakit kejang berhenti.

n engl j med 366;7

nejm.org

february 16, 2012

Diterjemahkan oleh :
Anesty Claresta (FK UKRIDA)
NIM : 10.2011.223

Terminasi dini kejang epilepsi yang berkepanjangan dalam respon dari benzodiazepin
intravena oleh paramedis dalam pengaturan pra-rumah sakit dapat dikaitkan dengan hasil
yang lebih baik. Percobaan pengobatan prehospital status epileptikus yang terkontrol dan
terrandomasi (ClinicalPercobaans.gov nomor, NCT00004297) membandingkan diazepam,
lorazepam, dan plasebo yang diberikan secara intravena oleh paramedis untuk mengobati
subjek dengan kejang yang berkepanjangan.1
Percobaan menunjukkan bahwa kedua benzodiazepine ini adalah pengobatan pra-rumah sakit
yang efektif untuk kejang, dibandingkan dengan plasebo. Proporsi subyek yang kejangnya
dihentikan saat itu di departemen emergency 59,1% pada kelompok yang menerima
lorazepam intravena, 42,6% pada kelompok yang menerima diazepam intravena, dan 21,1%
pada kelompok yang menerima intravena plasebo.
Banyak layanan medis darurat (EMS) sistem, sayangnya telah mulai menggunakan
intramuscular midazolam bukan cara intravena, terutama karena administrasi intramuskular
adalah lebih cepat dan konsisten.2 Praktek ini telah menjadi semakin umum meskipun
kurangnya data klinis mengenai khasiat dan keamanan midazolam intramuskuler, meskipun
intravena lorazepam adalah pengobatan pilihan untuk pasien dengan kejang di departemen
kedaruratan medis (dan merupakan pengobatan yang paling efektif dalam PHTSE
percobaan), ini jarang digunakan oleh paramedis di pengaturan pra-rumah sakit karena
kesulitan potensial dengan pemberian intravena, serta waktu penyimpanan pendek lorazepam
jika tidak masukkan ke pendingin.3 Direktur medis EMS membutuhkan praktik alternatif
yang paling aman dan efektif sebagai lorazepam intravena. Oleh karena itu kami melakukan
studi noninferiority untuk menentukan apakah intramuskular midazolam seefektif intravena
lorazepam, dengan tingkat yang sama keselamatan, untuk mengakhiri kejang status
epileptikus sebelum kedatangandi rumah sakit.
Metode
Desain studi
The Rapid Anticonvulsant Medication Prior to Arrival Percobaan (RAMPART) adalah uji
klinis non-inferiority acak, doubleblind, tahap 3. Uji ini dirancang dan dilakukan oleh
jaringan

Neurological Emergencies Treatment Percobaans (NETT) network, sebuah

infrastruktur uji klinis multidisiplin yang dibiayai Institut Nasional Gangguan Neurologis dan

n engl j med 366;7

nejm.org

february 16, 2012

Diterjemahkan oleh :
Anesty Claresta (FK UKRIDA)
NIM : 10.2011.223

Stroke (NINDS). Para peneliti bertanggung jawab untuk semua elemen persidangan,
termasuk desain, pengumpulan data, dan analisis. Para penulis menulis naskah dan menjamin
data dan analisis. Sidang ini dilakukan di bawah Investigational Aplikasi Obat Baru dengan
makanan yang dan Drug Administration (FDA). Autoinjectors dengan obat aktif dan plasebo
dibeli oleh Departemen Pertahanan dan disediakan ke NINDS melalui perjanjian kerja sama.
Departemen Pertahanan tidak memiliki peran dalam desain penelitian, akrual atau analisis
data, atau penyusunan naskah. penelitian ini dilakukan sesuai dengan protokol, yang tersedia
dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.
Rampart melibatkan 4.314 paramedis, 33 EMS lembaga, dan 79 menerima rumah
sakit di seluruh Amerika Serikat. Paramedis yang diterima terus pendidikan kedokteran
dalam pengelolaan kejang dan keadaan darurat lainnya neurologis, serta tambahan pelatihan
dalam penelitian subyek manusia dan perlindungan dan protokol penelitian, dengan
penyegaran pelatihan protokol yang disediakan di seluruh percobaan.
Uji klinis menemukan pengecualian dari informed consent persyaratan untuk
penelitian darurat di bawah kode FDA peraturan 21 CFR 50.24.4 Dewan review kelembagaan
untuk semua entitas yang terlibat dalam penelitian ini ditinjau kegiatan konsultasi masyarakat
setempat menurut peraturan tentang pengecualian dari informed consent, dan memberikan
persetujuan. Subyek atau mereka yang berwenang secara hukum perwakilan diberitahu
tentang pendaftaran dalam sidang oleh tim studi secepat mungkin, biasanya sambil subjek
masih dalam gawat darurat, dan memberikan informasi tertulis persetujuan untuk
memungkinkan pengumpulan data lanjutan sampai tindak lanjut selesai.
Subyek penelitian
Populasi penelitian ini dimaksudkan termasuk anak-anak dengan berat badan diperkirakan 13
kg atau lebih dan orang dewasa memerlukan pengobatan dengan benzodiazepin status
epileptikus dalam pengaturan pra-rumah sakit. Subyek yang terdaftar jika mereka memiliki
kejang kejang pada saat pengobatan dengan paramedis dan dilaporkan oleh saksi yang dapat
dipercaya telah terus kejang-kejang lebih lama dari 5 menit atau jika mereka sedang kejang
kejang pada saat pengobatan setelah kejang intermiten tanpa sadar kembali selama lebih dari
5 menit.

n engl j med 366;7

nejm.org

february 16, 2012

Diterjemahkan oleh :
Anesty Claresta (FK UKRIDA)
NIM : 10.2011.223

Subjek dikeluarkan karena alasan berikut: yang tergesa-gesa akut kejang adalah
trauma besar, hipoglikemia, serangan jantung, atau denyut jantung kurang dari 40 denyut per
menit (sejak kondisi ini memerlukan pengobatan alternatif); mereka memiliki alergi diketahui
midazolam atau lorazepam; mereka diketahui hamil atau tahanan; mereka diperlakukan
sebagai bagian dari yang lain belajar; atau, preemptively, mereka memilih keluar dari
penelitian ini dengan memakai tag medis peringatan ditandai "RAMPART menurun."
Intervensi Studi
Ketika mereka tiba di tempat kejadian, paramedis studi cepat melakukan penilaian awal dan
subyek stabil yang berada di status epileptikus, menurut protokol EMS lokal mereka. untuk
subjek yang memenuhi kriteria kelayakan, paramedis mulai prosedur penelitian dengan
membuka diinstrumentasi kotak yang berisi kit obat studi. setiap kit berisi dua kode warna,
dibungkus plastik studydrug bundel, satu untuk setiap tingkatan dosis; setiap bundel terdiri
dari satu autoinjector intramuscular (Investigational Midazolam autoinjector [Meridian
Medical Technologies]) dan satu intravena prefilled jarum suntik (Carpuject Sistem
[Hospira]). Semua orang dewasa dan anak-anak dengan tubuh perkiraan berat lebih dari 40
kg diterima baik 10 mg midazolam intramuskuler diikuti dengan infus plasebo atau plasebo
intramuskular diikuti oleh 4 mg lorazepam intravena. Pada anak-anak dengan perkiraan berat
13-40 kg, pengobatan aktif adalah 5 mg midazolam intramuskular atau 2 mg lorazepam
intravena. Pengacakan sederhana dan tidak terlihat dengan jumlah yang sama subjek yang
ditugaskan untuk dua kelompok belajar yang dicapai dengan penggunaan strategi gandaboneka, di mana setiap kit secara acak ditugaskan di apotek pusat mengandung baik obat
intramuskular aktif dengan plasebo intravena atau plasebo intramuskular dengan obat
intravena aktif. Semua subjek diperlakukan dengan autoinjector intramuskular, setelah yang
akses vena segera tercapai dan pengobatan diberikan melalui intravena jarum suntik. Subyek
dianggap terdaftar di persidangan ketika autoinjector intramuskular diterapkan, terlepas dari
apakah intramuscular yang dosisnya berhasil dicapai.
Sebuah perekam suara diaktifkan dengan membuka box studi. Paramedis
diperintahkan untuk merekam pernyataan lisan ketika pengobatan intramuskular adalah
diberikan, ketika akses intravena diperoleh, ketika obat studi intravena diberikan, bila ada
perawatan penyelamatan diberikan, dan ketika kejang-kejang yang diamati untuk berhenti.

n engl j med 366;7

nejm.org

february 16, 2012

Diterjemahkan oleh :
Anesty Claresta (FK UKRIDA)
NIM : 10.2011.223

Setiap pernyataan itu waktu dicap oleh jam internal kotak penelitian itu. Paramedis juga
menyatakan apakah subjek sedang kejang-kejang pada saat kedatangan di gawat darurat.
Ketika itu sulit untuk mendapatkan akses intravena, paramedis diperintahkan untuk
melanjutkan upaya selama setidaknya 10 menit, tapi mereka diizinkan menggunakan akses
intraosseous setiap saat dalam pengganti akses intravena. Untuk tujuan ini percobaan, akses
intraosseous ke ruang vaskuler adalah dianggap setara dengan akses intravena. Penyelamatan
Terapi, sebagaimana ditentukan oleh protokol EMS lokal, direkomendasikan untuk
digunakan dalam subjek yang masih kejang-kejang 10 menit setelah studi terakhir obat
diberikan. Jika ada penundaan dalam memperoleh akses intravena dan subjek berhenti
mengalami kejang sebelum intravena yang obat studi dapat diberikan, studi intravena obat
tidak digunakan. Jika kejang kembali kemudian selama EMS transportasi, terapi
penyelamatan (menurut protokol lokal) itu harus diberikan.
Hasil Studi
Hasil utama adalah penghentian kejang sebelum kedatangan di departemen darurat tanpa
kebutuhan untuk paramedis untuk memberikan penyelamatan terapi. Subyek tidak mencapai
hasil primer jika mereka mengalami kejang pada saat kedatangan di gawat darurat atau jika
mereka menerima penyelamatan obat sebelum kedatangan. Pemutusan kejang pada saat
kedatangan ditentukan sesuai dengan klinis penghakiman dokter darurat menghadiri dan
didasarkan pada pemeriksaan subjek, mereka klinis, dan hasil dari setiap rutin diagnostik
pengujian (Bagian 6.1 protokol). Hasil ini ukuran sebelumnya digunakan dalam PHTSE yang
percobaan.1,5
Kunci ukuran hasil sekunder termasuk waktu dari studi-kotak pembukaan pemutusan
kejang dan waktu dari inisiasi activedrug administrasi untuk penghentian kejang (antara
subyek di antaranya kejang berhenti sebelum tiba di departemen darurat), yang frekuensi dan
durasi rawat inap dan penerimaan ke unit perawatan intensif, dan frekuensi intubasi
endotrakeal akut dan kekambuhan kejang akut.

n engl j med 366;7

nejm.org

february 16, 2012

Diterjemahkan oleh :
Anesty Claresta (FK UKRIDA)
NIM : 10.2011.223

n engl j med 366;7

nejm.org

february 16, 2012

Diterjemahkan oleh :
Anesty Claresta (FK UKRIDA)
NIM : 10.2011.223

Intubasi endotrakeal akut didefinisikan sebagai intubasi dilakukan atau dicoba oleh personil
EMS atau dilakukan dalam 30 menit setelah tiba di gawat darurat. Kejang kekambuhan akut
didefinisikan sebagai setiap lanjut kejang kejang atau electrographic yang diperlukan obat
antiepilepsi tambahan selama 12 jam pertama rawat inap dalam subjek yang tidak memiliki
kejang pada saat kedatangan di gawat darurat. Efek samping yang serius dicatat melalui akhir
penelitian untuk setiap subjek (lihat Tabel A2 di Tambahan Lampiran, tersedia di NEJM.org).

n engl j med 366;7

nejm.org

february 16, 2012

Diterjemahkan oleh :
Anesty Claresta (FK UKRIDA)
NIM : 10.2011.223

Analisis Statistik
Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menunjukkan bahwa proporsi subyek yang
kejang adalah dihentikan sebelum kedatangan di departemen darurat (tanpa menggunakan
obat rescue) pada kelompok midazolam intramuskuler tidak kalah dengan yang di kelompok
lorazepam intravena lebih dari jumlah yang sudah ditentukan (noninferiority yang margin).
Hipotesis nol rendah diri diuji dengan menggunakan satu sisi z statistic.6 Analisis primer
diikuti oleh satu sisi test (tergantung pada temuan noninferiority) untuk keunggulan pada
tingkat signifikansi 0,025, meskipun ini tidak ditetapkan sebelumnya dalam protokol.
Berdasarkan penelitian yang diterbitkan pasien yang sama populasi, dan akuntansi untuk
perbedaan dosis lorazepam dan definisi keberhasilan, kami memperkirakan bahwa setelah
dosis awal intravena lorazepam telah diberikan, kejang akan dihentikan pada 70% subyek
sebelum kedatangan di departemen darurat. Ukuran sampel diperkirakan atas dasar
perbandingan proporsi independen, dengan dua interim direncanakan analisis untuk kesiasiaan sehubungan dengan primary hasil; % Listrik 90 untuk menunjukkan noninferiority yang
midazolam intramuscular; noninferiority sebuah margin 10 persen; dan satu-sisi menguji
dengan probabilitas kesalahan jenis I dari 0,025. Ukuran sampel maksimum yang diperlukan
untuk pengacakan adalah 890 subjek (445 per kelompok perawatan). Karena beberapa pasien
mengalami berulang episode status epileptikus, total sampel ukuran ini meningkat sebesar
15% (1024 orang) untuk memperhitungkan untuk pendaftaran berulang sengaja dari subyek
yang sama. (Pendaftaran berulang dari subjek yang sama tidak dianalisis.) Hasil sekunder
dibandingkan dalam kerangka superioritas dengan menggunakan uji dua sisi dengan
probabilitas tipe I error kurang dari 0,05. Semua analisis dilakukan dengan maksud untuk
mengobati. Populasi didefinisikan sebagai semua subjek secara acak ditugaskan untuk obat
studi. Analisis sensitivitas dilakukan dengan populasi per-protokol, yang dikecualikan subyek
dengan salah satu Berikut tiga penyimpangan protokol yang telah ditetapkan: pelanggaran
kelayakan, dosis yang salah obat studi, atau administrasi yang salah.

n engl j med 366;7

nejm.org

february 16, 2012

Diterjemahkan oleh :
Anesty Claresta (FK UKRIDA)
NIM : 10.2011.223

n engl j med 366;7

nejm.org

february 16, 2012

Diterjemahkan oleh :
Anesty Claresta (FK UKRIDA)
NIM : 10.2011.223

Hasil
Subyek dan Pendaftaran
Antara 15 Juni 2009, dan 14 Januari 2011, total dari 893 subyek yang terdaftar (dengan total
1023 mahasiswa, dan tingkat reenrollment dari 13%) (Figure. 1). Kedua kelompok perlakuan
seimbang sehubungan dengan demografis dan klinis karakteristik, dosis tingkat, ada atau
tidak adanya riwayat epilepsi, ketepatan diagnosis status epileptikus (vs diagnosis debit
nonepileptic sebuah mantra), dan diagnosis yang mendasari penyebab status epileptikus
(Tabel 1). Keseluruhan jumlah subjek yang berkulit hitam mencerminkan proporsi kulit hitam
pada populasi subjek dari mana sampel tersebut diambil.

n engl j med 366;7

nejm.org

february 16, 2012

Diterjemahkan oleh :
Anesty Claresta (FK UKRIDA)
NIM : 10.2011.223

Hasil utama
Kejang tidak hadir tanpa terapi penyelamatan tiba di departemen darurat di 329 dari 448
subyek ditugaskan untuk pengobatan aktif dengan midazolam intramuskuler (73,4%) dan 282
dari 445 ditugaskan untuk pengobatan aktif dengan intravena lorazepam (63,4%) (perbedaan,
10 persen poin; 95% confidence interval [CI], 4,0-16,1; P <0.001 untuk noninferiority dan P
<0.001 untuk superioritas) (Fig. 2). Hasil utama adalah serupa dalam analisis per-protokol.
Tabel 2 menunjukkan jumlah subjek yang mengalami kejang di waktu kedatangan di
departemen darurat dan jumlah yang dibutuhkan pengobatan penyelamatan. Subyek secara
acak ditugaskan untuk intramuskular yang kelompok kurang mungkin akan mengalami
kejang pada tiba di gawat darurat (terlepas penggunaan atau tidak digunakannya terapi
penyelamatan) daripada yang mereka secara acak ditugaskan untuk kelompok intravena
(proporsi subyek tanpa kejang, 83,9% vs 76,2%; Perbedaan, 7,7 poin persentase; 95% CI,
2,5-12,9). Ketidakmampuan untuk memulai infus intravena diantisipasi menjadi alasan umum
untuk kegagalan terapi intravena. Di antara subjek di kelompok intravena yang tidak
mencapai hasil primer, 31 tidak pernah menerima intravena yang obat studi karena kegagalan
untuk memperoleh vaskular akses, sedangkan hanya 5 di seluruh intramuscular kelompok
tidak menerima intramuscular yang obat studi karena kerusakan atau kesalahan dari
autoinjector tersebut.

n engl j med 366;7

nejm.org

february 16, 2012

Diterjemahkan oleh :
Anesty Claresta (FK UKRIDA)
NIM : 10.2011.223

Hasil Sekunder dan Keamanan Hasil

Hasil sekunder dan keamanan yang konsisten dengan hasil utama dan memperkuat temuan
bahwa midazolam intramuskuler adalah noninferior untuk lorazepam intravena. Frekuensi
intubasi endotrakeal, kejang berulang, dan hasil keselamatan yang telah ditetapkan lainnya
adalah serupa pada dua kelompok belajar (Tabel 2). Di antara subyek dirawat di rumah sakit,
panjang tinggal di unit perawatan intensif di rumah sakit dan tidak berbeda secara signifikan
antara kelompok, tetapi proporsi subyek mengaku secara signifikan lebih rendah (dan
proporsi yang dikeluarkan dari gawat darurat secara signifikan lebih tinggi) di kelompok
intramuskular dibandingkan intravena yang kelompok (P = 0,01).
Figure 3 menunjukkan data temporal (waktu dari administrasi pengobatan aktif untuk
penghentian kejang, dari pembukaan kotak penghentian kejang, dan dari kotak pembukaan
administrasi pengobatan aktif) untuk 317 subyek di analisis intention-to-treat yang bertemu
hasil dan untuk siapa kali pengobatan aktif dan penghentian kejang dicatat. Itu median waktu
untuk pemberian pengobatan aktif secara signifikan lebih pendek dengan intramuscular yang
rute dari dengan rute intravena (1,2 vs 4,8 menit), tetapi onset aksi (yaitu, pemutusan kejang)
terjadi lebih cepat setelah intravena administrasi daripada setelah intramuskular (1,6 vs 3,3
menit). Keseluruhan interval sampai penghentian kejang adalah serupa dalam dua kelompok
perlakuan.
Diskusi
Uji coba double-blind dan secara acak ini menunjukkan bahwa pengobatan pra-rumah sakit
dengan midazolam intramuskuler setidaknya sama efektifnya dengan lorazepam intravena
dalam subjek dalam status epileptikus (P <0,001 untuk noninferiority dan keunggulan).
Membangun akses intravena pada pasien yang mengalami kejang dalam lingkungan prarumah sakit dapat menantang dan memakan waktu. karena intramuskular perawatan dapat
diberikan lebih cepat dan andal daripada pengobatan intravena dan memiliki noninferior
khasiat, data kami mendukung penggunaan mantan rute pemberian oleh personel EMS.
Penggunaan oleh sistem EMS midazolam intramuskuler status epileptikus memiliki
meningkat karena penelitian kecil telah menunjukkan kemanjurannya dan karena obat ini
cepat diserap intramuskuler. Menurut meta-analisis dari kecil percobaan, penggunaan
midazolam nonintravenous di rumah sakit baik dibandingkan dengan intravena diazepam

n engl j med 366;7

nejm.org

february 16, 2012

Diterjemahkan oleh :
Anesty Claresta (FK UKRIDA)
NIM : 10.2011.223

dalam pengobatan status epilepticus darurat.8 Selanjutnya, tidak seperti lorazepam,

midazolam tidak memiliki masalah stabilitas miskin bila tidak didinginkan. Midazolam dapat
diberikan oleh nonintravenous lainnya rute juga, tetapi rute intramuskular lebih secara
konsisten efektif daripada intranasal atau bukal rute karena obat tidak dapat ditiup atau
meludah oleh pasien kejang.
Dalam studi noninferiority ini, kami menggunakan lorazepam sebagai kontrol aktif.
Dimasukkannya kelompok plasebo akan menjadi tidak etis, karena PHTSE menunjukkan
jelas bahwa benzodiazepin lebih unggul tidak ada pengobatan pada subjek dalam status
epileptikus di pengaturan pra-rumah sakit. Pertanyaan klinis yang penting adalah apakah
midazolam intramuskuler bekerja cukup baik untuk pasien status epileptikus secara rutin
melupakan rute intravena dalam rangka untuk meningkatkan kemudahan dan kecepatan
pengobatan dikelola oleh personil EMS. Kontrol aktif obat, margin noninferiority, pengaturan
sidang, dan rencana analisis yang dipilih dengan cermat untuk menghindari perangkap
potensial yang dikenal dan keterbatasan dari studi noninferiority.7
Dosis midazolam dan lorazepam digunakan dalam uji coba ini konsisten dengan yang
paling efektif dosis untuk pengobatan status epileptikus yang dalam literature.9,10 Meskipun
ini dosis awal yang lebih tinggi daripada yang digunakan oleh banyak sistem EMS dan dokter
darurat, mereka adalah sama dengan yang disetujui untuk indikasi ini dan sejalan dengan
yang digunakan oleh epileptologists. Penggunaan autoinjector dimaksimalkan kecepatan dan
kemudahan pengiriman intramuskular (dengan periode laten nominal sekitar 20 detik untuk
membuka autoinjector dan administrasi obat-obatan) dan mengurangi keterlambatan dalam
memulai intravena akses.
Hubungan antara dosis benzodiazepine, depresi pernafasan, dan kebutuhan
selanjutnya untuk intubasi endotrakeal buruk ditandai, tetapi dosis tinggi benzodiazepin dapat
benar-benar mengurangi jumlah intervensi saluran napas. Data kami konsisten dengan
temuan bahwa intubasi endotrakeal lebih sering menyebabkan sekuele dari kejang terus
daripada efek buruk dari sedasi dari benzodiazepines.11
Berkenaan dengan mekanisme kerja obat, Data sementara kami konsisten dengan apa
yang akan diharapkan: rute intramuskular memberikan obat lebih cepat setelah paramedis '
tiba di tempat kejadian daripada rute intravena, namun onset kerjanya lebih cepat setelah

n engl j med 366;7

nejm.org

february 16, 2012

Diterjemahkan oleh :
Anesty Claresta (FK UKRIDA)
NIM : 10.2011.223

intravena administrasi daripada setelah intramuskular administrasi. Waktu disimpan dengan

menggunakan intramuscular yang rute tampaknya lebih dari mengimbangi keterlambatan
onset obat tindakan. Sangat menarik untuk berspekulasi bahwa perbedaan hanya beberapa
menit dengan pemerintahan sebelumnya di kelompok intramuskular mungkin sudah cukup
untuk mendorong sedikit keunggulan intramuscular yang rute sehubungan dengan hasil.
Namun, juga mungkin bahwa perbedaan hasil antara kedua kelompok perlakuan
mencerminkan perbedaan dalam kemanjuran agen digunakan daripada dalam rute
administrasi. Karena ini adalah uji klinis pragmatis yang dirancang untuk menginformasikan
EMS praktek klinis daripada untuk menjelaskan mekanisme, pengaruh agen dan rute tidak
dapat bermakna dipisahkan dalam menganalisis data ini. Demikian pula, autoinjector
digunakan dalam penelitian ini untuk mengoptimalkan kecepatan dan efisiensi intramuscular
pengiriman, tetapi tidak mungkin untuk menentukan pentingnya menggunakan alat ini untuk
suntikan intramuskular, dibandingkan dengan konvensional suntikan intramuskular.
Data kami konsisten dengan temuan keunggulan statistik midazolam intramuskuler.
Terlepas dari apakah itu noninferior atau superior, percobaan ini mendukung keputusan klinis
menggunakan intramuskular lebih pragmatis Pendekatan dalam pengobatan pra-rumah sakit
status epileptikus.
Kesimpulannya, midazolam intramuskular adalah noninferior untuk lorazepam
intravena dalam menghentikan kejang sebelum kedatangan di departemen darurat pada pasien
dengan status epileptikus diperlakukan oleh paramedis. Midazolam intramuskuler juga
seaman lorazepam intravena. Kelompok subyek diobati dengan midazolam intramuskuler
memiliki tingkat lebih tinggi dikeluarkan dari UGD daripada kelompok perlakuan dengan
lorazepam intravena dan memiliki sama atau lebih rendah tingkat kejang berulang dan
intubasi endotrakeal. Administrasi intramuskular midazolam oleh EMS adalah praktis, aman,
dan efektif alternatif rute intravena untuk mengobati kejang kejang berkepanjangan di situasi
pra-rumah sakit.
Referensi
1. Alldredge BK, Gelb AM, Isaacs SM, et al. A comparison of lorazepam, diazepam,
and placebo for the treatment of out-ofhospital status epilepticus. N Engl J Med
2001;345:631-7. [Erratum, N Engl J Med 2001;345:1860.]

n engl j med 366;7

nejm.org

february 16, 2012

Diterjemahkan oleh :
Anesty Claresta (FK UKRIDA)
NIM : 10.2011.223

2. Warden CR, Frederick C. Midazolam and diazepam for pediatric seizures in the
prehospital setting. Prehosp Emerg Care 2006;10:463-7.
3. Gottwald MD, Akers LC, Liu PK, et al. Prehospital stability of diazepam and
lorazepam. Am J Emerg Med 1999;17: 333-7.
4. Exception from informed consent requirements for emergency research: Code of
Federal

Regulations.

Washington,

DC:

Government

Printing

Office

(http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=50.24).
5. Lowenstein DH, Alldredge BK, Allen F, et al. The Prehospital Treatment of Status
Epilepticus (PHTSE) study: design and methodology. Control Clin Percobaans 2001;
22:290-309.
6. Dunnett CW, Gent M. Significance testing to establish equivalence between
treatments, with special reference to data in the form of 22 tables. Biometrics 1977;
33:593-602.
7. Guidance for industry: non-inferiority clinical percobaans (draft guidance).
Washington, DC: Department of Health and Human Services, Food and Drug
Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for
Biologics

Evaluation

and

Research

(CBER),

2010

(http://www.fda.gov/

downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM2021
40.pdf).
8. McMullan J, Sasson C, Pancioli A, SilbergleitR. Midazolam versus diazepam for the
treatment of status epilepticus in children and young adults: a meta-analysis. Acad
Emerg Med 2010;17:575-82.
9. Lowenstein DH, Alldredge BK. Status epilepticus. N Engl J Med 1998;338: 970-6.
10. Millikan D, Rice B, Silbergleit R. Emergency treatment of status epilepticus: current
thinking. Emerg Med Clin North Am 2009;27:101-13.
11. Chamberlain JM, Altieri MA, Futterman C, Young GM, Ochsenschlager DW,
Waisman Y. A prospective, randomized study comparing intramuscular midazolam
with intravenous diazepam for the treatment of seizures in children. Pediatr Emerg
Care 1997;13:92-4.

n engl j med 366;7

nejm.org

february 16, 2012