Efek neuroprotektif Propofol di Akut

Cedera otak
Chiara Adembri1, Luna Venturi1,
dan Domenico E. Pellegrini-Giampietro2
1Section Anestesiologi dan Intensive Care, Departemen Perawatan Kritis dan
2Department dari praklinis dan Farmakologi Klinik, Universitas Florence, Italia
Kata kunci: ischemia- Cerebral Neurodegeneration- NeuroprotectionNeuroresuscitationPropofol- cedera otak traumatik.
ABSTRAK
Propofol (2,6-diisopropilfenol) adalah salah satu agen yang paling populer
digunakan untuk induksi
anestesi dan sedasi jangka panjang, karena profil farmakokinetik yang
menguntungkan, yang
memastikan pemulihan yang cepat bahkan setelah pemberian berkepanjangan.
Efek saraf,
di luar itu terkait dengan penurunan tingkat metabolisme serebral untuk oksigen,
telah terbukti
hadir dalam banyak in vitro dan in vivo membentuk model eksperimental ringan /
sedang
iskemia serebral akut. Studi eksperimental pada cedera otak traumatis terbatas dan
kurang
menggembirakan. Meskipun hasil eksperimen dan efek positif pada fisiologi otak
(propofol mengurangi aliran darah otak, tetapi mempertahankan kopling dengan
tingkat metabolisme otak
oksigen dan menurunkan tekanan intrakranial, yang memungkinkan kondisi
intraoperatif yang optimal
selama operasi bedah saraf), tidak ada studi klinis belum menunjukkan bahwa
propofol mungkin
unggul anestesi lainnya dalam meningkatkan hasil neurologis berikut serebral akut

cedera. Oleh karena itu, propofol tidak dapat diindikasikan sebagai neuroprotectant
klinis didirikan
per se, tapi mungkin memainkan peran penting dalam apa yang disebut pelindung
saraf multimodal,
strategi global untuk pengobatan cedera akut otak yang meliputi pelestarian
perfusi serebral, kontrol suhu, pencegahan infeksi, dan glikemik yang ketat
control.
Alamat korespondensi dan permintaan cetak ulang ke: Chiara Adembri, MD, PhD,
Bagian Anestesiologi dan
Perawatan Intensif, Departemen Critical Care, University of Florence, Viale
Morgagni, 35, 50134 Firenze, Italia.
Tel .: + 39-055-4271219; Fax: + 39-055-439303; E-mail: chiara.adembri@unifi.it
Para penulis tidak memiliki konflik kepentingan.
333
334 C. ADEMBRI ET AL.
PENDAHULUAN
Kegagalan dalam menerjemahkan hasil yang sukses dari obat yang menipis saraf
akut
cedera dari eksperimental untuk pengaturan klinis telah memberikan kontribusi
terhadap minat besar
untuk efek saraf molekul-seperti derivatif minocycline, rekombinan
erythropoietin manusia (rh-Epo), dan anestesi-yang sudah digunakan dalam klinis
berlatih dengan indikasi lain. Memang, banyak anestesi inhalatory dan intravena
berbagi
beberapa sifat, seperti penurunan tingkat metabolisme serebral untuk oksigen
(CMRO2),
penghambatan pelepasan glutamat, dan modulasi positif fungsi reseptor GABA,
yang dikenal untuk mengurangi efek merugikan dari cedera otak akut dan dengan
demikian
khas obat neuroprotektif yang ideal (Kawaguchi et al 2005;. Koerner dan Brambrink

2006).
Bahkan, konsep perlindungan otak farmakologi berasal dari ruang operasi,
ketika diamati bahwa anestesi umum meningkatkan toleransi hipoksia dan ke
gangguan pengiriman substrat metabolik (Wells et al 1963;. Michenfelder dan
Theye 1973;
Warner 2004). Ini menjadi lebih jelas, kemudian, bahwa cedera saraf akut adalah
proses dinamis di
yang neuron terus mati untuk waktu yang lama setelah iskemik atau traumatik
(Patel
2004). Ini menyediakan jendela yang berguna kesempatan untuk pengobatan
farmakologis
cedera otak akut, namun menimbulkan pertanyaan apakah pelindung saraf
anestesi, sering
jelas awal setelah penghinaan, dipertahankan selama periode pemulihan lebih
lama. dalam banyak
contoh, efek perlindungan dari anestesi telah shownto bersifat sementara, sehingga
mempertanyakan
utilitas mereka sebagai agen terapi untuk kerusakan otak akut (Patel 2004; Warner
2004). A
Perbedaan, bagaimanapun, harus dibuat antara "neuroresuscitation," yang
merupakan perlindungan terhadap
kejadian iskemik atau trauma akut yang telah terjadi, dan "pelindung saraf," yang
strategi yang bertujuan untuk mencegah kerusakan otak potensial dalam keadaan
tertentu, seperti
sebagai bedah saraf dan bedah jantung, yang dapat mengakibatkan cedera otak
akut. Dalam kasus terakhir,
anestesi pasti bisa memainkan peran penting dalam mengurangi kemungkinan
kerusakan otak
dan dalam mendapatkan waktu untuk pendekatan saraf lainnya (pelindung saraf
multimodal)
(Koerner dan Brambrink 2006).

Dalam ulasan ini, kita akan membahas data eksperimental dan klinis yang telah
menilai
neuroresuscitative / efek saraf dari propofol anestesi intravena secara akut
cedera otak.
SIFAT KIMIA
Propofol (2,6-diisopropilfenol) adalah agen short-acting intravena yang secara
kimiawi
tidak terkait dengan klinis digunakan anestesi umum lainnya (James dan Glen
1980). propofol
memiliki analogi struktural dengan antioksidan vitamin E, sebuah fakta yang
sebagian dapat menjelaskan nya
sifat antioksidan. Seperti ditunjukkan dalam Gambar 1, kehadiran dua kelompok
isopropylic di orto
Posisi sehubungan dengan gugus -OH memberikan sebuah halangan sterik yang
mencegah pendekatan
OH
CH3
CH3 CH3
HC3
Gambar. 1. Struktur Kimia propofol (2,6-diisopropilfenol).
CNS Ulasan Obat, Vol. 13, No. 3, 2007
propofol 335
molekul hidrofilik ke -OH sendiri. Oleh karena itu, molekul ini sangat hidrofobik dan,
dengan demikian, awalnya dilarutkan dalam Cremophor EL, sebuah pelarut nonionik
dan emulsifier
yang komponen utamanya adalah gliserol-polietilen glikol ricinoleate. Pelarut ini,
bagaimanapun,
ternyata beracun, menyebabkan reaksi anafilaksis parah (Briggs et al. 1982), dan,
Oleh karena itu, propofol saat ini disajikan dalam formulasi 1% atau 2% yang terdiri
dari

emulsi minyak dan air yang mengandung 10% minyak kedelai, 1-2% telur
phosphatide, dan 2-5%
gliserol. Meskipun emulsi propofol secara luas dan berhasil digunakan, aspek
negatif
masih ada, seperti ketidakstabilan emulsi, nyeri injeksi, kebutuhan untuk agen
antimikroba untuk
mencegah sepsis, dan kepedulian terhadap efek samping hiperlipidemia terkait
(Baker dan Naguib
2005).
Farmakokinetik DAN PENGGUNAAN KLINIS
Laporan pertama tentang penggunaan klinis propofol tanggal kembali ke 1977
sebagai anesthesiainduction
agent (Kay dan Rolly 1977). Selanjutnya, propofol telah banyak digunakan
juga untuk sedasi jangka pendek, misalnya, selama prosedur invasif, serta
untuk sedasi jangka panjang dalam unit perawatan intensif pasien. The antiemetik
dan obat penenang-amnesia
sifat propofol, bersama dengan kemampuannya untuk meringankan pruritus yang
disebabkan oleh opioid intratekal
(Borgeat et al. 1992) dan dengan kolestasis (Borgeat et al. 1994) telah memberikan
kontribusi
keberhasilan klinis (Liu dan Gropper 2003).
Propofol diberikannya obat penenang yang, hipnotis, dan efek amnesia dengan
berinteraksi dengan
Situs alosterik pada reseptor GABA, potensiasi arus ditimbulkan oleh konsentrasi
rendah
GABA, meningkatkan efikasi agonis, dan, pada konsentrasi yang lebih tinggi,
langsung membuka
saluran GABAA reseptor Cl- dalam ketiadaan GABA (Concas et al 1991.;
Orser et al. 1994). Hal ini juga menghambat pelepasan glutamat rangsang dengan
mekanisme presinaptik
(Ratnakumari dan Hemmings Jr. 1997). Menariknya, beberapa efek propofol itu,

seperti antiemesis, perubahan suasana hati postrecovery, dan pasca operasi

bermimpi (Mortero
et al. 2001), mungkin bergantung pada penghambatan cannabinoid enzim
merendahkan, dengan konsekuensi
peningkatan anandamide (AEA) dan 2-arachidonylglycerol di otak (Patel et al.
2003).
Sebuah model tiga kompartemen paling menggambarkan profil farmakokinetik
propofol,
yang ditandai dengan distribusi yang cepat dari darah ke jaringan, clearance sama
cepat
molekul dari darah, dan kembali lambat obat dari kompartemen dalam
(Kanto dan Gepts 1989). Karakteristik ini bertanggung jawab atas serangan cepat,
Munculnya jelas, dan kurangnya efek kumulatif diamati dalam penggunaan klinis.
Propofol terutama
dan cepat dimetabolisme di hati menjadi metabolit tidak aktif (glukuronida dan
sesuai
glucuronides kinol dan sulfat). Metabolit kecil lainnya yang terdeteksi dalam
air kencing. Total izin tubuh propofol lebih besar dari aliran darah hati; Oleh karena
itu, sebuah
metabolisme ekstrahepatik terjadi. Hati dan disfungsi ginjal tidak secara signifikan
mengubah
farmakokinetik propofol (Fulton dan Sorkin 1995).
Sifat buruk propofol termasuk rasa sakit pada injeksi (sangat lega dengan
menambahkan
rantai panjang trigliserida untuk emulsi), apnea pada pasien hingga 40% setelah
induksi, hipotensi,
dan bradikardia (terutama bila digunakan dengan obat lain vagotonic dan
hipovolemik
pasien). Penurunan tekanan darah yang disebabkan oleh propofol umumnya dosisdan

infus-tingkat tergantung, dan efeknya berhubungan dengan aktivitas vagotonic dan

untuk mengurangi
resistensi pembuluh darah perifer (Bryson et al. 1995). Keterbatasan lain dan efek
samping
CNS Ulasan Obat, Vol. 13, No. 3, 2007
336 C. ADEMBRI ET AL.
propofol termasuk risiko kontaminasi mikroba asing dari formulasi emulsi
dan lipidemia disebabkan oleh pemberian berulang agen dari waktu ke waktu (infus
untuk periode melebihi 3 hari menghasilkan peningkatan progresif kadar lipid
serum, terutama
trigliserida). Yang disebut sindrom propofol infus, ditandai dengan metabolisme
asidosis dan / atau rhabdomyolysis terkait dengan kegagalan miokard progresif,
meskipun
langka, telah semakin dilaporkan selama bertahun-tahun (Wysowski dan Pollock
2006). sindrom
tampaknya duration- dan berhubungan dengan dosis (biasanya, dosis> 5 mg / kg /
jam untuk> 48 jam) dan
lebih sering pada populasi pediatrik dibandingkan pada orang dewasa. Oleh karena
itu, saat ini propofol tidak
diindikasikan untuk tahan lama sedasi pada anak-anak.
Pelindung saraf propofol DI EKSPERIMEN
MODEL iskemia serebral
Efek neuroprotektif propofol telah diteliti di berbagai in vivo dan
dalam model in vitro iskemia serebral (Tabel 1). Propofol telah terbukti menjadi
berkhasiat
agen saraf, tetapi hasilnya tidak selalu sepenuhnya konsisten, sebagian besar
tergantung
pada berbagai model, titik akhir yang berbeda, dan modalitas propofol
administrasi yang dipilih oleh berbagai laboratorium. Dosis diberikan propofol juga

bervariasi antara laboratorium yang berbeda, tergantung pada tingkat keparahan

model. Dosis A ditargetkan
di menekan semburan EEG dicapai oleh beberapa tetapi tidak semua penulis (lihat
Tabel 1 untuk
Rincian).
Dalam Vivo Eksperimental Model Cerebral Iskemia
Propofol mendalilkan menjadi zat yang bermanfaat mungkin terhadap iskemia
serebral berdasarkan
pada asumsi bahwa itu berkurang aliran darah serebral (CBF) (dengan penurunan
paralel
di CMRO2 dan EEG aktivitas) dan meringankan tekanan intrakranial (ICP), semua
efek yang
serupa dengan yang diamati untuk barbiturat dan anestesi saraf intravena lainnya
agen (Kawaguchi et al 2005;. Koerner dan Brambrink 2006). Studi awal,
bagaimanapun,
dilakukan dengan menggunakan cukup konvensional dalam model vivo iskemia
serebral atau tidak
kontrol. Oleh karena itu, propofol pada awalnya menghasilkan hasil yang
bertentangan, dalam hal ini diperbaiki dengan
hasil neurologis dan kerusakan saraf berikut lengkap otak depan iskemia yang
dihasilkan
pada tikus oleh oklusi arteri karotis kanan dikombinasikan dengan 30-min
hemoragik
hipotensi (KOCHS et al. 1992), tapi itu tidak bisa meningkatkan
neurohistopathological yang
Hasil pada tikus yang menjalani oklusi tengah permanen otak arteri (MCAO)
ditambah
60-min oklusi dari kedua arteri karotid umum (Tsai et al. 1994). Demikian pula,
propofol
gagal untuk membeli pelindung saraf pada kucing terkena model hipotensi yang
diinduksi lengkap
iskemia global (Weir et al. 1989) atau pada tikus hipertensi spontan mengalami

sementara MCAO (Ridenour et al. 1992). Namun, masalah dengan dua studi terakhir
adalah penggunaan halotan, yang per se meningkatkan hasil dari iskemia
eksperimental, sebagai
perlakuan kontrol.
Hasil saraf lebih konsisten dengan propofol diperoleh ketika didirikan
model iskemia global dan fokus digunakan. Dalam sebagian besar penelitian ini,
aspek-aspek lain yang
ditujukan selain efek propofol pada hasil neurologis dan histologis.
Sebagai contoh, Arcadi et al. (1996) mengamati bahwa propofol mengurangi tingkat
cedera CA1

propofol 339
8 hari setelah oklusi dua kapal pada gerbil, meskipun hal itu tidak mempengaruhi
laju hewan
kelangsungan hidup. Dalam model yang sama, Ito et al. (1999) menunjukkan bahwa
efek dari propofol yang
menirukan dengan midazolam dan muscimol dan diblokir oleh bicuculline,
menunjukkan peran
Reseptor GABA di penghambatan kerusakan saraf, sedangkan Yamaguchi et al.
(2000)
melaporkan bahwa propofol dilemahkan CA1 kematian sel piramidal dengan
mencegah produksi
malondialdehid, penanda peroksidasi lipid. Propofol adalah saraf dan
dicegah peroksidasi lipid juga dalam empat kapal Model oklusi tikus iskemia global
yang
(Ergun et al. 2002), tapi efeknya dalam modelwas ini tidak dianggap berasal dari
pengurangan yang sesuai
dalam konsentrasi CA1 ekstraseluler glutamat (Yano et al. 2000). Pada tikus
mengalami
sementara MCAO, pada tingkat dosis yang menyebabkan efek yang sama pada
penekanan EEG meledak, propofol

adalah setara dengan pentobarbital (Pittman et al. 1997) dan menghasilkan

perlindungan yang lebih besar dari
isoflurane (Young et al. 1997), menunjukkan sekali lagi suatu tindakan dengan
mekanisme lain selain
untuk CMRO2 depresi. Namun, bila diberikan sebagai agen pengkondisian sebelum
MCAO oklusi, halotan terbukti lebih efektif daripada propofol dalam redaman
dari volume infark (Bhardwaj et al. 2001).
Berbagai neurotransmiter telah diselidiki untuk kontribusi mereka mungkin ke
efek propofol. Akumulasi dopamin striatal ini diakhiri dengan propofol
infus selama dan setelah 1-h MCAO pada tikus (Wang et al. 2002), sedangkan
propofol dan
sevoflurane, tapi tidak fentanil / nitrous oxide anestesi, penurunan kedua
norepinefrin dan
glutamat konsentrasi otak sekitar 60% dalam model tikus lengkap
iskemia (Engelhard et al. 2003). Efek pada metabolisme glukosa yang ditangani
oleh
Ishii et al. (2002), yang menunjukkan bahwa dosis tinggi propofol (60 mg / kg / h)
dilemahkan baik
pembentukan edema (seperti yang diperkirakan oleh resonansi magnetik nuklir
[NMR] teknik) dan
akumulasi laktat pada tikus hiperglikemik menjalani sementara MCAO.
Karena model in vivo iskemia serebral biasanya dilakukan pada hewan dibius,
suntikan intraserebral lokal vasokonstriktor poten endotelin-1 digunakan untuk
menginduksi iskemia fokal dalam tikus terjaga (Gelb et al. 2002). Dengan kondisi
tersebut, 25 mg / kg / jam
propofol adalah saraf bahkan ketika diberikan 1 jam setelah induksi stroke. Dalam
berikutnya
studi, kelompok yang sama menunjukkan bahwa periode propofol infus 3 jam,
bahkan
ketika tertunda selama 2 jam setelah endotelin-1 injeksi, mengurangi sizewhen
infark diamati

3 hari tetapi tidak 21 hari setelah iskemia (Bayona et al. 2004). Di sisi lain, fungsi
motorik
perbaikan (menggunakan uji tangga Montoya) yang jelas bahkan paling lambat titik
waktu
dalam studi mereka. Masalah pelindung saraf jangka panjang dengan propofol juga
dibahas
oleh Engelhard et al. (2004) dalam model mereka tidak lengkap iskemia belahan
otak dikombinasikan
dengan hemoragik hipotensi, menunjukkan propofol yang mengurangi kerusakan
saraf untuk
setidaknya 28 hari. Perlu dicatat, bagaimanapun, bahwa model ini tampaknya
sangat
ringan, mengingat bahwa tikus propofol yang diobati tidak menunjukkan cedera sisa
setelah iskemia. Dalam baru-baru ini
Penelitian, Adembri et al. (2006) mampu menunjukkan pelindung saraf dengan
propofol juga
dalam model tikus permanen MCAO: volume infark berkurang sekitar 30%
bila diberikan hingga 30 menit setelah oklusi. Perlindungan itu sangat jelas
di daerah otak yang paling anterior, termasuk korteks frontoparietal, di mana
jaringan
koneksi agunan permukaan ada dan kerusakan saraf sehingga iskemik (dan
berikutnya
penurunan aktivitas spontan) lebih mungkin untuk diselamatkan oleh intervensi
farmakologis.
Dosis tinggi dari propofol yang digunakan dalam penelitian ini (100 mg / kg, ip) itu
mungkin dibenarkan
dengan keparahan model, dan dalam hal apapun itu harus diperhitungkan bahwa
dalam kebanyakan
propofol penelitian lain digunakan pada dosis rendah tetapi diberikan selama
berjam-jam dengan terus menerus
infus.
CNS Ulasan Obat, Vol. 13, No. 3, 2007

340 C. ADEMBRI ET AL.

In Vitro Eksperimental Model Cerebral Iskemia
Dalam vitro model iskemia serebral sering dimanfaatkan sebagai pendekatan
skrining awal
dalam upaya untuk agen saraf baru. Namun, dalam kasus propofol,
mereka telah pada dasarnya digunakan untuk mengkonfirmasi temuan vivo atau
untuk menumpahkan cahaya yang lebih jelas tentang nya
kemungkinan mekanisme kerja (Tabel 2).
Adapun studi in vivo, percobaan awal dengan propofol in vitro dilakukan
menggunakan dosis variabel luas (,05-160 pM, lihat Tabel 2) dan nonkonvensional
simulasi
iskemia serebral, seperti irisan hippocampal segar dibuat dari tikus dewasa dan
segera
terkena periode singkat (5-10 menit) dari anoksia atau oksigen-glukosa kekurangan
(EGD). Ketika penurunan amplitudo CA1 piramida lapisan sel paku populasi
digunakan sebagai indeks "iskemik" kerusakan neurotransmisi, propofol dapat
meningkatkan
pemulihan hanya di bawah Hyperthermic (39C) kondisi, mungkin karena
dampaknya
pada Ca2 + masuknya dan Na + dan K + tingkat pada suhu ini (Amorim et al.
1995). itu
efek negatif dari 100 pM propofol pada paku populasi CA1 di 37C terkait dengan
nya
ketidakmampuan untuk mengurangi NMDA-dimediasi [Ca2 +] i respon pada lapisan
sel piramidal (Zhan
et al. 2001). Dalam sebuah penelitian serupa oleh kelompok yang sama, thiopental,
tapi tidak propofol, mampu
mengurangi pembengkakan sel, seperti diungkapkan oleh transmisi cahaya dan
ekspansi sel piramidal CA1,
segera setelah singkat (10 menit) EGD (Qi et al. 2002).

Sel-sel otak atau irisan dibuat dari embrio atau neonatal jaringan tikus dapat
dibudidayakan untuk
minggu in vitro, yang memungkinkan untuk eksposur yang lama lebih (30-90 menit)
untuk EGD dan penilaian
tertunda kerusakan saraf setelah periode yang cukup (setidaknya 24 jam) dari
reoxygenation. di
campuran kultur sel kortikal terkena 90-min EGD, konsentrasi klinis yang relevan
dari
propofol (0,05-10 M) diberikan pelindung saraf, seperti yang diamati 24 jam
kemudian, setara dengan
dari NMDA antagonis MK-801 (Velly et al. 2003). Dalam penelitian ini, propofol dapat
mengembalikan peningkatan konsentrasi ekstraseluler glutamat dan penurunan
glutamat
Serapan disebabkan oleh EGD melalui mekanisme GLT1-independen. Dalam
hippocampal Organotypic
budaya slice terkena 1-h EGD, hipotermia ringan (35C) dilemahkan EGD cedera
CA1, CA3, dan neuron dentate, sedangkan propofol, pada konsentrasi (10-100 M)
yang
mengurangi glutamat dan tanggapan reseptor NMDA dalam neuron kortikal dan
hipokampus,
hanya bisa melindungi dentate gyrus (Feiner et al. 2005). Dalam Organotypic lebih
baru
Studi slice hippocampal, inwhich pendek (30 menit) paparan toOGDinduced
selectiveCA1
Cedera seperti yang terjadi in vivo, propofol (10-100 M) mengurangi kematian sel
piramidal, mungkin dengan
mencegah peningkatan pembengkakan mitokondria neuronal (Adembri et al. 2006).
Demikian pula,
dalam kultur sel hippocampal terkena EGD, propofol dilemahkan kematian neuronal
3 jam setelah
EGD dan mencegah depolarisasi potensial membran mitokondria, tanpa

mengurangi jumlah neuron TUNEL-positif (Iijima et al. 2006). Oleh karena itu,
muncul
propofol yang dapat menghalangi nekrosis awal vitro tetapi tidak apoptosis
berikutnya, yaitu
dalam perjanjian dengan kurangnya perlindungan histologis jangka panjang in vivo,
terutama jika
iskemik adalah severe.However, penundaan ini kematian neuronal yang diberikan
oleh propofol
mungkin penting untuk memungkinkan intervensi dengan strategi farmakologis
yang menentukan lain.
Pelindung saraf propofol DI EKSPERIMEN
MODEL Cedera Otak Traumatis
Dibandingkan dengan penelitian dalam model iskemia serebral, ada laporan yang
relatif sedikit
tentang efek propofol cedera otak traumatis eksperimental. Sebuah pertama dalam
penelitian in vitro
CNS Ulasan Obat, Vol. 13, No. 3, 2007

C. ADEMBRI ET AL.
di iris hippocampal segar menunjukkan bahwa propofol mempromosikan
kelangsungan hidup sel granul akut jika
diterapkan sebelum dan selama amputasi mekanik dendrit mereka, dengan
potensiasi preand
postsynaptic GABAA-dimediasi transmisi hambat (Hollrigel et al. 1996). berikut
in vivo, bagaimanapun, telah menyebabkan hasil yang kurang menggembirakan,
mungkin karena
Hasil histopatologi secara konsisten telah diperiksa terlalu dini setelah induksi
luka trauma. Dalam model penurunan berat cedera tulang belakang pada tikus,
satu intraperitoneal tunggal
(ip) dosis propofol (pada 15 atau 40 mg / kg) diinduksi pelemahan signifikan lipid

peroksidasi tapi tidak ultra perbaikan 1 jam setelah trauma (Kaptanoglu et al.
2002).
Demikian pula, propofol (100 mg / kg, ip) mencegah peningkatan malondialdehyde
dan nitrat
kadar oksida serum 24 jam setelah cedera kepala tertutup pada tikus (Ozturk et al.
2005) namun tidak mampu,
pada dosis yang dipertahankan EEG rasio meledak-penindasan 1-5% dan 30-40%,
untuk memperbaiki
Kerusakan histopatologi dan caspase-3 tingkat 6 jam setelah dikontrol dampak
kortikal di
tikus (Eberspacher et al. 2006). Menariknya, dalam propofol model serupa dikaitkan
dengan fungsi motorik hasil yang buruk 1-5 hari setelah trauma, tetapi berbagi
manfaat yang sama
sifat sebagai obat penenang / anestesi lain pada tes kognitif pasca trauma dan
histologis
analisis pada 18 dan 21 hari, masing-masing (Statler et al. 2006). Namun demikian,
seperti yang dibahas oleh
penulis studi terakhir, literatur ilmiah masih kekurangan publikasi teliti
melaporkan hasil penelitian yang bertujuan untuk mengetahui pengaruh tepat
anestesi pada
posttraumatic terjun cedera dan hasil.
MEKANISME DARI efek saraf
propofol
Kebanyakan agen anestesi yang neuroprotektif karena kemampuan mereka untuk
mengurangi theCMRO2,
yang memiliki dampak yang menguntungkan pada keseimbangan antara pasokan
energi otak dan permintaan, dan
karena mereka meningkatkan toleransi saraf ke hipoksia / cedera iskemik. Namun,
ternyata
cukup segera jelas bahwa propofol tidak memiliki efek pengkondisian langsung
(lihat ulasan Hans

dan Bonhomme 2006) dan bahwa depresi metabolisme otak tidak dapat
sepenuhnya menjelaskan nya
efek dalam iskemia percobaan, menunjukkan bahwa mungkin ada mekanisme lain
bermain
peran kunci dalam propofol-dimediasi pelindung saraf (Todd dan Warner 1992)
(Gambar. 2).
Propofol telah diusulkan untuk melemahkan mekanisme eksitotoksik glutamatdimediasi oleh
baik penurunan aktivasi reseptor NMDA, mengurangi pelepasan glutamat, atau
memulihkan
fungsi transporter yang bertanggung jawab untuk penyerapan glutamat ke dalam
sel saraf dan glial. itu
antagonisme yang diberikan oleh propofol pada reseptor NMDA, bagaimanapun,
adalah agak lemah. propofol
pada konsentrasi klinis (35 M) hanya menampilkan penghambatan sedikit (oleh
sekitar 30%) dari NMDA
reseptor diekspresikan pada oosit Xenopus (Yamakura et al. 1995), sedangkan yang
IC50 onNMDA
tanggapan dalam neuron tikus berbudaya cukup tinggi (160 M) (Orser et al. 1995).
Oleh karena itu,
tidaklah mengherankan bahwa propofol mampu melindungi neuron hippocampus
berbudaya terhadap
Toksisitas NMDA (Hans et al. 1994), tetapi ditampilkan baik kurangnya perlindungan
dasar
budaya kortikal sel (Shibuta et al. 2001) atau memburuknya toksisitas NMDA (Zhu
et al.
1997) dan NMDA-dimediasi [Ca2 +] i tanggapan (Zhan et al. 2001) di iris
hippocampal.
Selain itu, Feiner et al. (2005) menunjukkan bahwa pengurangan glutamat dan
reseptor NMDA
tanggapan yang diberikan oleh propofol dalam neuron kortikal dan hippocampal
tidak terkait

dengan pelemahan dari EGD cedera dan excitotoxicity di iris hippocampal

Organotypic.
Propofol juga telah ditunjukkan untuk memodulasi pelepasan glutamat: meskipun
hipoksia-membangkitkan

Gambar. 2. Model Skema memberikan penjelasan yang mungkin untuk efek saraf
propofol. berikut
cedera otak akut, rilis berlebihan dan mengurangi penyerapan glial glutamat
mengaktifkan reseptor NMDA
dan menghasilkan masuknya berkelanjutan Ca2 + dalam neuron. Penumpukan
cepat intraseluler Ca2 + mempromosikan
Pembentukan merusak spesies oksigen reaktif (ROS) dan peroksidasi lipid dan, di
sisi lain, lead
pembukaan permeabilitas membran mitokondria transisi pori (MPTP), pelepasan
sitokrom
C (Cyt-C) ke dalam sitosol, dan kematian sel apoptosis. Propofol dapat mengganggu
mekanisme beracun di
berbagai tingkatan: (1) dengan langsung mengaktifkan reseptor GABA, sehingga
potentiating efek penghambatan GABA
pada neuron postsynaptic rangsang dan pelepasan glutamat; (2) dengan inibiting
asam lemak amida hidrolase
(FAAH), sehingga meningkatkan tingkat endocannabinoid seperti anandamide (AEA)
dan tindakan mereka pada presinaptik
Reseptor CB1 yang mengerahkan kontrol penghambatan pada rilis glutamat; (3)
dengan mencegah penghambatan yang
efek ROS pada transporter astrositik afinitas tinggi glutamat (EAAT) dan pada + Na /
H + exchanger (NHE1)
yang mengatur pH intraseluler dan efisiensi EAAT; (4) dengan meningkatkan
ekspresi antioksidan

enzim heme oxygenase 1 (HO-1) di astrosit; (5) dengan mencegah mitokondria

bengkak akibat akut
kelebihan Ca2 +; (6) dengan mencegah peningkatan faktor proapoptotik Bax dan
meningkatkan konsentrasi
faktor antiapoptotik Bcl-2; dan (7) dengan langsung pemulungan ROS dan
menghambat peroksidasi lipid.
Singkatan lainnya: AA = asam arakidonat; Eth = etanolamin; PE =
phosphatidylethanolamine.
pelepasan glutamat dari irisan kortikal tampaknya tidak terpengaruh (Bickler et al.
1995), baik rilis Na + channel tergantung dari terminal saraf terisolasi (Ratnakumari
dan Hemmings, Jr. 1997; Lingamaneni et al. 2001) dan K + keluaran glutamat
-evoked
dari irisan cerebrocortical (Buggy et al. 2000) dihambat oleh propofol. Tambahan
lagi,
propofol tidak mengubah afinitas tinggi serapan glutamat oleh synaptosomes otak
bawah standar
kondisi (Nicol et al. 1995), tetapi mampu menormalkan transportasi glutamat dalam
astrosit
selama stres oksidatif (Sitar et al 1999;.. Peters et al, 2001) dan di neuron kortikal
terkena
untuk EGD (Velly et al. 2003). Secara keseluruhan, efek ini pada glutamat rilis dan
serapan
diperkirakan mengakibatkan penurunan otak konsentrasi ekstraseluler glutamat
ke tingkat nonexcitotoxic. Dalam studi pertama, namun, i.c.v. administrasi propofol
adalah
saraf terhadap iskemia global, namun penurunan paralel di glutamat ekstraseluler
CNS Ulasan Obat, Vol. 13, No. 3, 2007
344 C. ADEMBRI ET AL.
dianggap berasal dari kendaraan intralipid (Yano et al. 2000). Penelitian yang lebih
baru yang akhirnya

mampu menunjukkan propofol yang efektif mengurangi konsentrasi ekstraseluler

glutamat
dalam model iskemia in vitro (Velly et al. 2003) dan in vivo (Engelhard et al. 2003).
Mekanisme yang diketahui bermanfaat terhadap cedera neuronal akut potensiasi
yang
aktivitas neuronal GABAergic, terutama karena dampaknya menangkal pada
rangsang
neurotoksisitas. Propofol secara langsung mengaktifkan reseptor GABA (Williams
dan Akabas 2002),
menyebabkan hiperpolarisasi neuron dan peningkatan transmisi sinaptik
penghambatan
(Concas et al 1991;. Orser et al 1994, 1995.). Bicuculline benar-benar membalik
penghambatan populasi CA1 membangkitkan spikes disebabkan oleh propofol
dalam irisan hippocampal
(Wakasugi et al. 1999) dan memblokir efek saraf propofol dalam sel granula
setelah dendrotomy (Hollrigel et al. 1996) atau dalam gerbil mengalami iskemia
global (Ito et al.
1999). Dalam sejumlah kesempatan, efek penghambatan propofol pada transmisi
glutamat
telah dilaporkan secara tidak langsung dimediasi oleh reseptor GABA, seperti
pengurangan
K + -evoked glutamat rilis dari irisan cerebrocortical yang diblokir oleh bicuculline
(Buggy et al. 2000) dan penghambatan respon reseptor glutamat yang telah
dihapus oleh
picrotoxin dalam neuron kortikal dan hippocampal (Feiner et al. 2005).
Pembentukan radikal bebas merupakan komponen penting dari cedera neurologis.
propofol memiliki
telah diasumsikan memiliki aktivitas antioksidan karena beruang kelompok fenolik
OH seperti
lipid peroksidasi alami inhibitor -tokoferol (vitamin E). Memang, propofol telah
berulang kali

telah ditunjukkan untuk menghambat pembentukan radikal bebas, mencegah

inisiasi radikal bebas
reaksi berantai, dan menghentikan propagasi mereka dengan mengais-ngais
spesies yang sangat reaktif dan
menghambat peroksidasi lipid (lihat review, Wilson dan Gelb 2002). Secara khusus,
propofol
mengurangi produksi malondialdehid penanda peroksidasi lipid berikut transient
otak depan iskemia pada gerbil (Yamaguchi et al. 2000) dan tikus (Ergun et al.
2002) sebagai
serta dalam model eksperimental cedera tulang belakang (Kaptanoglu et al. 2002)
dan ditutup
cedera kepala (Ozturk et al. 2005) pada tikus. Dalam budaya utama astrosit,
propofol dicegah
efek penghambatan oksidan tert-butil hidroperoksida (t-BOOH) pada serapan
glutamat
dan retensi (Sitar et al 1999;.. Peters et al, 2001) dan pada Na + / H + exchanger,
yang mengatur pH intraseluler dan efisiensi tinggi afinitas glutamat transporter
(Daskalopoulos et al. 2001). Namun, dalam sistem eksperimental ini, propofol
memiliki
Efek kontradiktif pada askorbat astrositik dan tidak mampu mencegah hilangnya
glutathione
diinduksi oleh t-BOOH (Daskalopoulos et al 2001;. Bayona et al 2004.). Baru-baru
ini, sebuah
Mekanisme antioksidan baru telah diusulkan, di mana propofol melemahkan efek
stres oksidatif peroxynitrite dalam astrosit berbudaya dengan meningkatkan
ekspresi heme
oxygenase-1 (Acquaviva et al. 2004).
Setelah cedera otak akut, stres oksidatif dapat menyebabkan kematian neuronal
dengan memicu
jumlah tanggapan seluler merugikan, termasuk hilangnya permeabilitas ion selektif

mitokondria, yang tampaknya menjadi salah satu regulator dari kaskade apoptosis
(Mattson
dan Kroemer 2003). Seperti telah dibahas sebelumnya, namun, propofol tampaknya
untuk mencegah nekrotik
daripada kematian sel apoptosis pada iskemia cerebral eksperimental (Iijima et al.
2006).
Acquaviva et al. (2004) menunjukkan bahwa propofol dilemahkan peroxynitritedimediasi caspase3 aktivasi di astrosit, tetapi penanda apoptosis ini tidak diubah oleh propofol setelah
iskemia serebral tidak lengkap pada tikus (Engelhard et al. 2004). Dalam studi
terakhir, apoptosis lainnya
Mekanisme seperti ketinggian Bax dan pengurangan Bcl-2 dicegah oleh
propofol pada berbagai waktu menunjukkan hingga 7 hari setelah iskemia, tetapi
tidak 28 hari kemudian (Engelhard
et al. 2004). Di sisi lain, propofol telah ditunjukkan untuk mencegah mitokondria
pembengkakan yang disebabkan oleh kelebihan akut Ca2 + dalam mitokondria otak
terisolasi atau EGD cedera
CNS Ulasan Obat, Vol. 13, No. 3, 2007
propofol 345
di iris hippocampal Organotypic (Adembri et al. 2006). Demikian pula, depolarisasi
EGD-diinduksi
potensi membran mitokondria dicegah oleh propofol dalam hippocampus
budaya neuronal (Iijima et al. 2006). Hal ini tidak diketahui apakah saat ini propofol
bertindak
langsung pada mitokondria atau tidak langsung, oleh modulasi produksi dan
konsentrasi
mediator lainnya sitotoksik (yaitu, radikal bebas, glutamat, dan intraseluler Ca2 +)
yang
dapat memicu beberapa kaskade hilir yang mengarah pada pembukaan mitokondria
permeabilitas transisi pori dan kematian neuronal apoptosis.

Baru-baru ini, propofol telah terbukti untuk berinteraksi dengan sistem

endocannabinoid di
otak. Mekanisme baru ini telah dikaitkan dengan obat penenang, psychomimetic,
dan
Sifat antiemetik propofol, tapi ada mengumpulkan bukti bahwa endocannabinoid
yang
Sistem mengatur pelepasan neurotransmitter berbagai dan juga terlibat dalam
pelindung saraf (van der Stelt dan Di Marzo 2005). Secara khusus, propofol (di 10100 pM
in vitro) telah ditunjukkan untuk menghambat salah satu enzim katalisator
endocannabinoid
hidrolisis dan inaktivasi, asam lemak amida hidrolase, sehingga meningkatkan pada
menenangkan
dosis (100 mg / kg, ip) tingkat otak dari endocannabinoid endogen AEA dan
2-arachidonoylglycerol di otak tikus in vivo (Patel et al. 2003). The CB1
endocannabinoid
reseptor tampaknya berkontribusi terhadap efek obat penenang propofol dalam
penelitian ini. Menariknya,
sedangkan penggunaan sevofluran pada manusia mengakibatkan penurunan
tingkat AEA darah utuh,
Total anestesi intravena dengan propofol menghasilkan sedikit peningkatan
konsentrasi AEA
(Schelling et al. 2006).
Pelindung saraf DI KLINIK PENGATURAN
Bahkan molekul yang telah terbukti secara dramatis saraf di bawah eksperimental
Kondisi mungkin tidak memiliki utilitas klinis jika mereka diberkati dengan efek
negatif pada otak
fisiologi, terutama pada ICP dan kopling antara CBF dan CMRO2. efek
propofol pada fisiologi otak umumnya positif. Berbeda dengan anestesi volatile
agen, yang menyebabkan peningkatan dosis tergantung di CBF dengan risiko
peningkatan ICP,

propofol selalu mengurangi CBF dan ICP (Kaisti et al 2002;. Ludbrook et al, 2002.).
efeknya
onCBFis sebagian dimediasi oleh penurunan ofCMRO2, bahkan jika efek
vasokonstriktor langsung
juga diduga memberikan kontribusi, seperti penurunan CBF lebih besar daripada di
CMRO2 (Cenic
et al. 2002). Meskipun vasokonstriksi langsung, kopling secara substansial
diawetkan (Newman
et al. 1995). Propofol mengurangi ICP, properti yang wajib dalam kasus intrakranial
hipertensi dan selalu menguntungkan dalam kasus cedera otak akut. autoregulasi
cerebral
dan respon CO2 dipertahankan selama propofol anestesi (Fox et al. 1992), dan
kegiatan antikonvulsan sebanding dengan thiopental juga telah dijelaskan (Walder
et al. 2002). Keunggulan spesifik lainnya dalam penggunaan propofol dalam bedah
saraf termasuk cepat
pemulihan ketika intraoperatif evaluasi fungsional terjaga diminta, insiden lebih
rendah
mual dan muntah dibandingkan dengan anestesi volatile (Gupta et al. 2004), yang
lebih rendah
tingkat depresi aktivitas otak elektrofisiologi dibandingkan dengan semua yang lain
agen anestesi, yang memungkinkan pemantauan intraoperatif yang lebih baik
(Boisseau et al. 2002).
Akhirnya, sekarang ada bukti yang relatif jelas disfungsi kognitif pasca operasi
setelah
operasi noncardiac besar, terutama pada orang tua. Namun, anestesi umum (baik
inhalasi dan intravena) tampaknya tidak memainkan peran kausatif (Newmann et
al. 2007).
Meskipun sejumlah besar studi eksperimental menunjukkan bahwa propofol adalah
saraf
dan efek positif manifold pada fisiologi otak bila diberikan dalam
CNS Ulasan Obat, Vol. 13, No. 3, 2007

346 C. ADEMBRI ET AL.

pengaturan klinis, tidak ada data dalam literatur yang menunjukkan bahwa
penggunaan propofol meningkatkan
hasil neurologis setelah cedera otak akut pada pasien. Beberapa faktor dapat
telah memberikan kontribusi untuk ini. Pertama, efek neuroprotektif propofol pada
stroke yang spontan
dan trauma kepala tidak pernah secara khusus dinilai dalam uji klinis acak,
sebagian besar
mungkin karena propofol, seperti semua obat lain yang diuji sejauh ini dalam uji
klinis dengan pengecualian
rekombinan aktivator plasminogen jaringan (De Keyser et al 1999;. Khaja dan Grotta
2007), tidak muncul dari studi eksperimental untuk memiliki kemampuan untuk
menjadi seorang neuroresuscitative
obat. Kedua, sebagian besar studi dengan propofol pada manusia dilakukan selama
operasi, mengevaluasi efek saraf mungkin propofol tidak per se tapi selalu
dibandingkan dengan rejimen anestesi lainnya, yang sering menggunakan sejumlah
kecil pasien dan
berbeda (dan sering nonrelated) akhir-titik pelindung saraf (penilaian kognitif,
cerebral O2 konten, dan penanda biokimia).
Saat ini, tidak ada bukti jelas bahwa propofol dapat menawarkan saraf tertentu
keuntungan dalam operasi jantung atau otak dibandingkan dengan anestesi
volatile.
Pelindung saraf Selama Bedah Jantung
Karena operasi jantung dengan cardiopulmonary bypass rumit oleh neurologis
permanen
gejala sisa dalam persentase yang tinggi dari pasien, sebagian besar studi klinis
menyelidiki
efek neuroprotektif potensi propofol dilakukan dalam pengaturan operasi jantung.
Sebagian besar, studi yang bertujuan untuk mengevaluasi apakah propofol mampu
mengurangi episode

vena jugularis O2 saturasi (SjvO2) di bawah ambang iskemia (SjvO2 <50%)

yang sering terjadi selama operasi jantung bypass (Masak et al. 1994). propofol
adalah
tidak mampu mengurangi SjvO2 desaturasi dalam beberapa penelitian (Souter et al
1998;. Nandate et al.
2000), sedangkan pada studi lain jumlah episode desaturasi dan durasi mereka
ditunjukkan dikurangi dengan propofol dibandingkan dengan fentanil anestesi
(Kadoi et al.
2003). Dalam sebuah penelitian kecil pada 20 pasien yang menjalani bypass arteri
koroner grafting, propofol
anestesi, tetapi tidak anestesi isoflurane, dikaitkan dengan peningkatan
mengejutkan dalam
protein plasmatic S-100, penanda cedera otak (Kanbak et al. 2004). Akan Tetapi,
potensi sumber ekstraserebral dari S-100 ada (Stocchetti 2005), dan hasil
neurologis
pada pasien yang diobati propofol mirip dengan yang diamati pada kelompok
kontrol perlakuan
dengan isoflurane. Oleh karena itu, patut dipertanyakan apakah sedikit perbedaan
dalam SvjO2 dan
penanda biokimia diterjemahkan ke dalam perbedaan hasil klinis, dengan
mempertimbangkan pula dalam pertimbangan
bahwa penggunaan intraoperatif propofol belum pernah dilaporkan berkorelasi
dengan
memburuknya hasil neurologis.
Penggunaan Propofol di Neurosurgery
Adapun operasi jantung, tidak ada uji klinis telah menunjukkan bahwa propofol
ameliorates
Hasil dalam bedah saraf (Magni et al. 2005). Oleh karena itu, perdebatan masih
panas tentang
anestesi terbaik dalam bedah saraf. Di satu sisi, propofol telah disarankan sebagai
anestesi terbaik

pada pasien yang menjalani pengangkatan tumor otak karena mempertahankan

perfusi serebral
Tekanan yang lebih baik daripada isoflurane atau sevoflurane (Petersen et al. 2003).
Di sisi lain,
laporan yang menunjukkan bahwa selama episode propofol anestesi bedah saraf
dari SjvO2 bawah
ambang batas kritis 50% memang terjadi (Cenic et al 2002;.. Chieregato et al,
2003), telah mengangkat
kekhawatiran tentang keamanan, meskipun hasil klinis pada pasien bedah saraf
adalah
CNS Ulasan Obat, Vol. 13, No. 3, 2007
propofol 347
pernah dilaporkan diubah (Munoz et al. 2002). Sebuah studi terbaru oleh
Rasmussen et al. (2004)
memiliki secara langsung menjawab pertanyaan yang diajukan, menunjukkan
bahwa propofol anestesi dapat dikaitkan
dengan SjvO2 di bawah ambang batas iskemik, tetapi tidak ada bukti iskemia
serebral,
yang dideteksi oleh NMR. Oleh karena itu, mengambil dalam pertimbangan efek
positif pada otak
fisiologi, propofol tidak hanya aman selama bedah saraf tapi mungkin adalah
anestesi
Pilihan dalam berbagai kondisi.
KESIMPULAN
Secara keseluruhan, data yang tersedia tampaknya menunjukkan bahwa propofol
anestesi, seperti
dibandingkan dengan negara terjaga, memiliki potensi yang menawarkan tingkat
tertentu pelindung saraf,
yang tidak secara eksklusif karena pengurangan CMRO2 tetapi melibatkan
penghambatan dan / atau
modulasi jalur seluler tertentu diaktifkan setelah cedera otak akut. Saat ini,

Namun, tidak ada data klinis yang tersedia untuk menunjukkan propofol yang
mungkin memiliki neuroresuscitative
properti (Koerner dan Brambrink 2006), seperti yang terjadi dengan anestesi
lainnya
agen dengan kemungkinan pengecualian dari xenon (Preckel et al. 2006). Hal ini
mungkin cukup naif
membayangkan bahwa anestesi tunggal, diberikan untuk waktu terbatas, mungkin
menawarkan longlasting
perlindungan terhadap cedera otak yang merupakan evolusi dari hari dan bulan
setelah
penghinaan utama terjadi. Di sisi lain, propofol dapat berbagi peran yang berguna
dengan lainnya
anestesi dalam pencegahan penghinaan iskemik intraoperatif, yang cenderung
kurang parah
dari stroke spontan. Tidak diragukan lagi, propofol menawarkan keuntungan selama
bedah saraf di
yang intrakranial hipertensi ancaman, dalam hal ini memungkinkan ahli bedah
untuk beroperasi di bawah
kondisi yang aman dan optimal (Hans dan Bonhomme 2006).