Modul 9.3.

Susunan dan preparat siap pakai NP: aspek farmasi.

Pertimbangan kompatibilitas dan stabilitas;
pencampuran obat
1. Introduksi
1.1. NP: dari infus nutrien yang terpisah menuju campuran all-inone (AiO)
Sejak 50 tahun yang lalu, Nutrisi Parenteral (NP) menghadapi
banyak tantangan (farmasi). Perkembangan teknis NP,
meningkatkan pengetahuan dan pengawasan metabolisme yang
spesifik terhadap penyakit bersama dengan bukti klinis dari studi
yang menunjukkan nilai life saving dan life supporting dari NP,
jika digunakan dengan tepat, dalam berbagai indikasi.
NP mengakibatkan kegagalan gastrointestinal untuk ditangani
atau membuat tujuan nutrisi untuk dicapai ketika nutrisi enteral
tidak cuku untuk menyediakan nutrisi yang cukup.Mulai dari
penanganan sistem multi-bottle yang sulit hingga pencampuran
parsial NP, dan kadang-kadang hingga sistem All-in-One, yang
terakhir merupakan yang diaplikasikan paling banyak, mudah
dilakukan, aman, dan merupkan bentuk yang ergonomis dan
ekonomis dari nutrisi klinis; hampir memenuhi syarat untuk NP
rumahan. Idealnya, pencampuran NP AiO diberikan dalam satu
tempat yang mengandung seluruh kebutuhan nutrisi sehari-hari
yang diberikan melalui jalur i.v. tunggal (sentral) dalam jangka
waktu tertentu yang dapat ditoleransi. Osmolalitas yang tinggi
2000 mosm/kg pada NP dewasa membutuhkan akses vena
sentral jangka panjang. Lebih spesifik, pemberian nutrisi suportif
jangka pendek, NP parsial dengan larutan yang lebih sedikit
konsentrasinya dan oleh karena itu osmolalitas yang lebih rendah
(maksimal 600-700 mosm/kg) dapat dilakukan di perifer.
Osmolalitas NP perifer harus diperiksa ketika menambahkan
elektrolit untuk kebutuhan sehari-hari. Komposisi NP dan laju
pemberian harus disesuaikan untuk digabungkan dengan nutrisi
i.v. berdasarkan kebutuhan nutrisi individual. Hal ini
membutuhkan formulasi yang spesifik terhadap individu,
contohnya padapenggunaan NP jangka panjang atau ketika
memasukkan nutrien sebagai bahan aktif farmakologis.
Oleh karena itu, karakterisitik farmasetikal dari pencampuran AiO
siap pakai membutuhkan dukungan dari farmasis NST untuk
mendapatkan preparasi yang benar untuk pasien yang tepat,
dalam bentuk yang benar dan waktu yang tepat.
NP paling sering digunakan untuk tambahan nutrisi enteral.

Sebagian besar komponen campuran NP AiO membentuk

formulasi kompleks farmasetikal dengan stabilitas yang terbatas
karena interaksi fisikokemikal yang berbeda, yang memberikan
efek samping terhadap stabilitas campuran dan komponennya
tidak hanya in vitro tapi juga in vivo.
Aspek farmasetikal mempunyai dampak yang besar pada
kualitas, keamanan, dan efektivitas NP dan merupakan tanggung
jawab farmasis pada NST.
Masalah interaksi menjadi lebih rumit jika obat harus
ditambahkan pada formula AiO.
Saran farmasetikal yang benar sangat penting untuk
menghindari inkompatibilitas yang terjadi dan dilihat sebagai
eror medis yang dapat dicegah.
Berkebalikan dengan campuran NP yang bebas lemak atau
emulsi lipid yang bebas elektrolit, AiO siap pakai memenuhi
kebutuhan stabilitas hanya pada kondisi penyimpanan dan
pemberian yang spesifik; keterbatasan utamanya adalah
pendeknya waktu penyimpanan ketika semua komponen telah
ditambahkan. Hal ini menyebabkan AiO siap pakai tidak
diproduksi langsung dalam jumlah banyak namun diproduksi AiO
yang stabil kemudian dilengkapi dan disiapkan sesaat sebelum
pemakian. Produk akhir siap pakai membutuhkan ketersdiaan
pelayanan penyusunan dan pencampuran IV contohnya pada
farmasi rumah sakit, pengantaran produk siap pakai yang tepat
waktu dan tepat tempat, serta keterjaminan kualitas.
1.2. Pencampuran AiO: persiapan, keuntungan dan keterbatasan.
Kebutuhan spesifik pada setiap pasien terhadap nutrien yang
berbeda bervariasi berdasarkan keadaan klinis (metabolisme
intermediet), asupan keseluruhan dan efek samping potensial
dari NP. Ini menyebabkan indeks terapi yang sedikit lebih kecil
untuk formula AiO pada pasien. Selai itu, nutrien yang berbeda
menunjukkan efek farmakologis yang dapat mengubah status
metabolik dan inflamasi (farmakonutrien, seperti beberapa asam
amino (glutamin), asam lemak esensial omega 3 atau
mikroelemen seperti antioksidan). Dan dapat digunakan untuk
kepentingan terapi. Oleh karena itu, regimen standar terutama
diindikasikan untuk penggunaan jangka pendek namun masih
dapat disesuaikan. Hal ini menunjukkan pentingnya pemantauan
yang baik terhadap pasien dan pengalaman dari NST untuk
mencegah atau mengobati komplikasi yang disebabkan NP. Pada
banyak pasien, terutama yang kondisinya tidak stabil atau
mendapatkan perawatan yang lama di rumah, regimen NP harus
digunakan. Lalu, anjuran farmasis di NST dengan akses terhadap

pelayanan pencampuran yang berpengalaman sangat penting

untuk memberikan makanan yang spesifik.
Pelayanan pencampuran i.v. dilakukan dengan supervisi dari
farmasis dan harus legal secara teknis dan profesional (pada
beberapa negara terdapat lisensi kewenangan dan inspeksi
reguler). Harus dipastikan juga pengiriman campuran NP tepat
waktu dengan kualitas terjamin, labelisasi yang benar, dan
penyediaan instruksi penting untuk resep, penyimpanan, dan
pemberian.
NP AiO siap pakai disiapkan dengan Good Manufacturing Practice
untuk mengurangi komplikasi yang sering terjadi pada beberapa
hari awal penggnaan NP:
Komplikasi infeksi
Komplikasi metabolik dan pengurangan toleransi
Komplikasi mekanis (oklusi kateter)
Campuran yang tidak stabil: toksisitas
Kesalahan medikasi: penanganan yang salah
Kualitas hidup yang rendah (akses i.v. multipel, mobilitas)
Harga (harga produk, morbiditas, motalitas)
Oleh karena itu, campuran AiO yang komplit menghasilkan
bentuk NP yang ideal dan palin tepat. Neonatus dengan
kebutuhan nutrisi yang tinggi merupakan pengecualian.
1.3. Pencampuran NP industri: kantong multi-chamber,
penyesuaiannya (labelisasi!) dan keterbataannya
Harga alat penyusun yang mahal (alat aseptik) dan kerja yang
intensif dari karyawan meningkatkan perkembangan teknikal
pada NP. Ini termasuk sistem pengiriman yang baru, juga
produksi industri yang lebih stabil, serta pencampuran NP yang
mudah dan aman. Material plastik untuk tempat NP seperti
lapisan ethyl-vinyl-acetate (EVA), yang berkebalikan dengan
kantong PVC, cocok untuk pencampuran NP AiO yang
mengandung lemak, namun permeabel terhadap udara, sehingga
tidak dapat digunakan untuk melindungi konten dari oksidasi.
Mesin penyusun yang memfasilitasi pengisian kantong dari
larutan awal indivdual, mendokumentasikan komposisi, dan juga
melabelisasi kantong AiO yang telah disusun dilakukan di pusat
penyusunan.
Campuran NP stabil 2:1 mengandung asam amino, glukosa, dan
elektrolit telah diproduksi secara komersial. Larutan cair
diinfuskan secara paralel dengan sebotol lemak, menunjukkan
kemajuan dibandingkan sistem NP multibotol dan mengurangi
resiko atau NP yang kurang efektif dengan cara infus paralel

yang lebih baik dari energi (karbohidrat) bersama dengan asam

amino untuk pembentukan protein.
Kemajuan selanjutnya adalah sistem kantong multi-chamber
dimana setiap makronutrien terpisah dari yang lainnya di dalam
tempatnya masing-masing dan mengandung profi dasar
elektrolit. Kantong multi-chamber dengan kantong multilayer
yang baru membuat sterilisasi uap dan memperpanjang stabilitas
mikrobial. Pembungkusan dengan plastik kedap udara
memperpanjang waktu hidup hingga beberapa bulan dengan
cara mengurangi oksidasi oleh udara. Oleh karena itu standar
dan daya tahan AiO yang komplet dapat tercapai. Untuk dapat
digunakan, segel di antara pemisah harus dirobek secara
mekanis kemudian komponen akan menyatu di dalam sistem
kantong tertutup (asepsis).
Nutrien penambah, elektrolit, atau oligo-elemen dapat
ditambahkan di kompartemen yang dipilih untuk
mempertahankan prosedur pencampuran yang aseptik. Hal ini
membuat NP AiO siap pakai final bersifat individual dengan
waktu pemberian yang terbatas namun terjamin. Data stabilitas
fisikokemikal, yang juga dikirim dari pemasok produk, membantu
persiapan campuran siap pakai yang aman dengan additif yang
teruji dan terpilih.
Di rumah sakit regime NP standar banyak digunakan oleh pasien
dewasa. Oleh karena itu, penggunaan preadmikstur AiO
komersial untuk campuran AiO lengkap sangat umum. Kantong
NP multi-chamber, dengan penyesuaian penggunaan, memenuhi
kebutuahan NP pasien untuk beberapa waktu, membatasi
penggunaan NP bersama dengan NE pada populasi rawatan akut
di rumah sakit. Namun, pasien dengan kebutuhan nutris spesifik
karena penyakit yang mendasarinya dan atau pertumbuhan
(pasien pediatrik) atau pasien dengan NP jangka panjang tetap
tergantung pada campuran NP yang diindividualisasi. Oleh
karena itu, pelayanan penyusunan/pencampuran i.v. yang
berpengalaman masih dibutuhkan.
Terakhir, preparat siap pakai yang aseptik dan labelisasi final
yang benar, tetap merupakan faktor farmasetikal yang penting
untuk menghindari kesalahan (eror). Label harus mencakup
nama pasien, hari pemberian, kecepatan dan durasi infus (ml/hr),
dan komposisi detail (konsentrasi dan dosis komponen),
identifikasi, tanggal kadaluarsa, dan kondisi penyimpanan. Studi
ergonomis dan farmakoekonomis untuk mengevaluasi keefektifan
harga dari sistem NP yang berbeda serta keuntungannya masih
sedikit dn dibutuhkan.

Beberapa investigasi harus mengevaluasi dukungan NST dan

kerjanya, termasuk perbandingan susunan farmasetikal dengan
preparat siap pakai dan mengkontrol penggunaan NP yang sesuai
pada perawatan nutrisi.
2. Penyusunan dan pencampuran NP
Campuran NP AiO siap pakai merupakan formulasi farmasetikal
kompleks dengan stabilitas dan waktu penyimpanan lemari. Setelah
penyusunan atau pencampuran aseptik untuk NP AiO, pemeriksaan
analisis kualitas akhir sulit dilakukan karena akan digunakan segera.
Oleh karena itu, dokumentasi proses, validasi, dan pemeriksaan
proses yang terjadi merupakan kunci untuk GMP dan penjaminan
kualitas preparat akhir.
Untuk melakukan penyusunan dan pencampuran larutan i.v. sentral
(CIVAS), farmasis harus memenuhi syarat yang sah untuk membuat
dan mendistribusikannya. Organisasi yang tepat, dokumentasi,
ukuran teknis, staf yang berpengalaman, dan panduan pengguna
merupakan kunci untuk produk yang berkualitas dan keamanan
penggunaannya. Swiss Pharmacopeia telah meluncurkan aturan
GMP untuk produksi farmasetikal skala kecil yang telah disahkan di
berbagai negara sejak tahun 2005. Mongraf tersebut merupakan
dasar panduan internasional Pharmaceutical Inspection Convention
(PIC). Dokumen tersebut merupakan dokumen utama untuk
penjaminan kualitas termasuk GMP. USP meliputi bagian spesifik
dalam penyusunan farmasetikal. Berbagai tenaga kesehatan
profesional mengeluarkan panduan farmasetikal dalam penyusunan
NP. Penilaian pribadi dan pelaporan eror serta inspeksi oleh pihak
yang berwenang dapat mempertahankan keamanan dan membantu
mencegah terjadinya eror di perusahaan farmasetikal. Pelatihan
reguler staf farmasi wajib dilakukan untuk mempertahankan
pengetahuan yang dibutuhkan.
2.2. Teknik Preparat Aseptik
Campuran AiO siap pakai merupakan formulasi besar yang digunakan
untuk kebutuhan parenteral, yang harus steril dan bebas pyrogen. Karena
reaktivitas komponen yang labil terhadap panas pada campuaran NP
asam lemak esensial, vitamin, berbagai asam amino, dan lain-lain- serta
karena karakteristik emulsi, sterilisasi uap terakhir tidak dapat dilakukan.
Prosedur aseptik yang ketat harus dilakukan selama proses penyusunan
NP untuk menghindari kontaminasi mikroba. Penggunaan komponen steril
untuk pencampuran dan penyusunan, proteksi area kerja dari
kontaminasi, dan pelatihan dan kualifikasi khusus dari operator
merupakan faktor penting. Ukuran-ukurannya meliputi:

Untuk zona preparasi: kebutuhan kamar bersih tipe A

Untuk operator: menggunakan standar operasional prosedur (aseptik)
Untuk aktivitas penyusunan: prosedur yang tervalidasi, terdefinisi, dan
terkontrol ketat.
Kamar bersih tipe A atau kelas 100 dibutuhkan (per m3 udara masuk:
3500 partikel 0,5 mikrometer dan maksimal 20 5 mikrometer).
Lingkungan kamar yang bersih dapat diperoleh dengan lemari laminar
airflow (LAF) atau isolator. Pembersihan dan disinfeksi lapangan kerja dan
bahan awal harus dilakukan, dan prosedur kerja yang benar (SOP) harus
didefinisikan dan divalidasi. Fungsi LAF atau isolator harus dipantau dan
diuji secara berkala.
Kinerja proses pencampuran aseptik harus diperiksa dan disahkan oleh
bagian media berdasarkan rencana risiko yang ditetapkan. Juga kualifikasi
dan kinerja personil operasi harus dinilai dan didokumentasikan secara
teratur. Sesi pelatihan praktis individu harus dijadwalkan dan
didokumentasikan, termasuk instruksi dan langkah-langkah untuk
mencegah kontaminasi seperti kebersihan pribadi, pakaian khusus, dan
memakai sarung tangan steril.
Penurunan drastis risiko mikroba dengan standar farmasi ini adalah
landasan untuk menjamin kelangsungan hidup pasien yang membutuhkan
NP dan untuk penggunaan jangka panjang yang aman akses vena sentral.
Ini jelas menunjukkan perlunya tenaga berpendidikan (farmasi) khusus di
unit peracikan / pencampuran i.v. dan pengawasan mereka oleh apoteker
yang berpengalaman. Persiapan aseptik di tingkat lingkungan oleh
profesional kesehatan berpendidikan umum seperti perawat dan dokter
sebagian besar tidak mencapai standar farmasi dan harus diganti oleh
layanan pusat.
Untuk meminimalkan komplikasi infeksi pada pasien dengan risiko,
penggunaan filter inline untuk administrasi NP dianjurkan tetapi pada
kasus tertentu saja. Untuk menghilangkan bakteri dari campuran NP yang
terkontaminasi secara mekanis, ukuran pori 0,22 mikrometer telah
digunakan untuk campuran bebas lemak 2: 1 dan filter 1,22 mm untuk
preparat yang mengandung lipid karena tetesan lemak melebihi ukuran
filtrasi 0,2 mikrometer. Meskipun, kedua ukuran pori efektif dalam
menghilangkan endapan, mereka tidak sama efektif terhadap bakteri.
Masalah tambahan seperti adsorpsi dengan filter dicampur komponen
dosis rendah (oligo-elemen) atau oklusi filter yang mengganggu
pemberian nutrisi dapat terjadi. Oleh karena itu, penggunaan filter harus
dibatasi pada pasien berisiko tinggi.

2.3. Aspek kompatibilitas dan stabilitas campuran AiO

2.3.1. Emulsi minyak dalam air (o / w) (stabilitas fisik)
Suatu campuran AiO NP berisi beberapa 40-50 komponen terlarut; ini
adalah emulsi minyak dalam air karena kandungan lemak
Emulsi lemak I.v. yang aman dan ditoleransi dengan baik menunjukkan
distribusi ukuran tetesan lemak 0.25.- 0.5 mikrometer mirip dengan
kilomikron dengan batas atas fisiologis partikel sekitar 5 mikrometer
(diameter pembuluh darah kecil). Emulsi harus labil untuk memungkinkan
pembersihan lipid plasma (lipase) dan penyerapan jaringan trigliserida
setelah pemberian. Ada potensi tinggi untuk inkompatibilitas yang
menyebabkan "oiling out masalah keselamatan penting.
Dalam keberadaan konsentrasi tinggi kation di- dan tri-valent (elektrolit,
jejak elemen) jembatan dengan emulsifier bermuatan negatif (lesitin)
terbentuk dan mengurangi potensi negatif permukaan (potensi zeta) dari
tetesan lipid yang dilapisi oleh film monolayer pengemulsi. Sebagai
konsekuensinya dan menurut kecenderungan termodinamikanya, tetesan
minyak dapat menyatu. Perlu diingat bahwa kation divalen (misalnya Ca +
+) memiliki 60 kali efek destabilisasi dari kation monovalen (misalnya Na
+). Peningkatan proporsi tetesan minyak berdiameter besar merusak
dispersi dari emulsi lipid yang menyerupai chylomicron. Oleh karena itu
mencampurkan elemen menjadi AiO juga penting dan berdampak besar
pada stabilitas emulsi. Besar tetesan minyak diameter (> 5 mikrometer)
dapat membahayakan pasien tidak hanya dengan menyebabkan oklusi
(embolisasi) pembuluh darah kecil tetapi juga dengan menyebabkan
oksidatif stres dan jaringan luka.
Suatu penilaian stabilitas emulsi i.v. lipid telah dimasukkan dalam USP.
Metode penginderaan optik (mengaburkan cahaya) terutama digunakan
oleh produsen dan bukan merupakan pengujian rutin ketika memeriksa
stabilitas campuran. Yang lainnya, kurang rumit, biaya rendah, tetapi
masih sensitif seperti metode mikroskopis standar yang mampu
mendeteksi lebih awal kerusakan emulsi lipid pada ekor atas kurva kritis
distribusi droplet.
Metode seperti ini berguna untuk mengendalikan stabilitas campuran AiO,
misalnya peracikan unit berbasis farmasi. Lipid yang berbeda dan asam
amino mungkin memiliki pengaruh pada stabilitas emulsi campuran AiO
dan harus diuji secara individual yang menunjukkan kesulitan dalam
ekstrapolasi teoritis data.
Faktor-faktor lain yang mempengaruhi stabilitas emulsi meliputi pH ( 5),
peningkatan suhu, dan konsentrasi lokal (tinggi) elektrolit yang dicampur

sebagai akibat dari salah urutan mencampurkan komponen! Lipid harus

selalu ditambahkan terakhir ke campuran AiO untuk melindungi emulsi
dari konsentrasi elektrolit stabil tinggi. Oleh karena itu, unsur dan jejak
elektrolit tidak boleh dicampur langsung ke emulsi lipid, tidak bila
menggunakan bahan awal untuk peracikan atau ketika menggunakan
aditif dalam kompartemen kantong multi-ruang. Kation divalen
ditambahkan ke larutan asam amino mungkin sebagian tertutup oleh
kompleksasi dan meningkatkan kompatibilitas dan stabilitas campuran
AiO. Sekali lagi jenis larutan asam amino mungkin memiliki pengaruh lebih
tinggi dari jenis emulsi lemak i.v.