JOURNAL READING

Pembimbing:
dr.

Penyusun:
Keyne Christa Monintja
Angelina

2013-061-111
2013-061-112

Kepaniteraan Klinik Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Unika Atma Jaya Jakarta
Periode

Studi Perbandingan Tatalaksana Hipertensi Tingkat 2 dengan Terapi Kombinasi

menggunakan Losartan, Amlodipin, dan Hidroklorotiazid
Reza Jafarzadeh Esfehani1, Azadeh Mahmoodi Gharai2, Ali Jafarzadeh Esfehani2, Afsaneh Rezaie Kalat1,
Faezeh Abbasi1, Majid Jalalyazdi3*
1Education Development Center, Sabzevar University of Medical Sciences, Sabzevar, IR Iran.
2Mashhad University of medical science, Mashhad, IR Iran.
3Cardiology Department, Sabzevar University of Medical Sciences, Sabzevar, IR Iran.

ABSTRAK
Latar Belakang: Terapi paling efektif dan akurat dari pasien hipertensi mengurangi kejadian
penyakit kardiovaskular dan meningkatkan kualitas hidup.
Tujuan: Studi ini membandingkan efektivitas dan kemaanan dari terapi kombinasi dengan
angiotensin-receptor

blocker

(ARB)

dan

calcium-channel

blocker

(CCB)

(Losartan/Amlodipin 50/10 mg) disbanding kombinasi dosis maksimal ARB dengan

hidroklorotiazid (Losartan/HCTZ 100/25 mg) dan kombinasi dosis maksimal CCB dengan
HCTZ (Amlodipin/ HCTZ 10/25 mg) sebagai tatalaksana hipertensi tingkat 2.
Metode: Uji klinis randomisiasi terhadap 478 pasien hipertensi dengan rata-rata umur
50,55,21 tahun, dan berlangsung selama Bulan Januari 2010 dan Desember 2011 di Rumah
Sakit Vase, kota Sabzevar, Iran. Obat antihipertensi dieksresikan setelah 5 hari penghentian
terapi dan pasien dengan rata-rata tekanan darah sistolik dalam posisi duduk 160 dan <200
mmHg dan diastolik 100 dan <110 mmHg dirandomisasi ke dalam tiga kelompok:
Losartan / Amlodipin 50/10 mg (n=164), Losartan / HCTZ 100/25 mg (n=155) dan
Amlodipin / HCTZ 10/25 mg (n=159). Target akhirnya adalah mencapai tekanan darah di
bawah 140/90 dalam 56 hari terapi pada masing-masing kelompok terapi.
Hasil: Terdapat perbedaan signifikan pada penurunan tekanan darah sistolik di antara kedua
kelompok terapi (P<0.001) dan juga terdapat perbedaan signifikan antara kedua kelompok
dalam penurunan tekanan darah diastolik (P<0.01). Penurunan tekanan sistolik dan diastolik
tertinggi secara berurutan ditemukan pada kelompok Amlodipin/losartan dan losartan/HCTZ.
Analisis ANCOVA menyatakan bahwa hanya regimen terapi satu-satunya yang memiliki efek
signifikan (P=0.01) sementara faktor lain termasuk usia, jenis kelamin, diabetes mellitus,
merokok, dan tingginya kolesterol darah tidak memiliki efek signifikan terhadap penurunan
tekanan darah.
Kesimpulan: Terapi kombinasi ARB/CCB menurunkan tekanan darah lebih efektif daripada
dosis maksimal ARB atau CCB dengan HCTZ pada pasien hipertensi tingkat 2 selama
periode penelitian ini.
PENDAHULUAN
1

Hipertensi merupakan salah satu penyakit yang paling umum tersebar di seluruh dunia dan
membutuhkan kontrol ketat dalam menurunkan risiko kejadian penyakit kardiovaskular
secara maksimal. Sebanyak 26,4% dari populasi dewasa di dunia mengalami hipertensi pada
tahun 2000 dan diperkirakan akan meningkat mencapai 29,2% pada tahun 2015. Studi
metanalisis di Iran yang dilakukan tahun 1999 mendapatkan angka prevalensi hipertensi di
negara tersebut sebesar 21.9%. Penatalaksanaan hipertensi merupakan tantangan dalam
bidang kesehatan masyarakat. Pencapaian target tekanan darah (TD) (TD<140/90 mmHg atau
TD<130/80) pada pasien hipertensi yang disertai dengan diabetes atau penyakit ginjal kronis
merupakan hal yang sulit. Obat-obatan untuk penanganan hipertensi telah banyak tersedia.
Variasi dari obat-obatan antihipertensi dan juga studi klinis ekstensif telah membawa klinisi
untuk memiliki anggapan yang berbeda-beda dalam memberikan obat-obatan tersebut. Target
idealnya adalah bahwa obat tersebut sepatutnya efektif, bebas efek samping, mudah
digunakan serta dijangkau. Pasien onset baru yang didiagnosis dengan hipertensi tanpa
komplikasi dan indikasi mendesak, monoterapi lini pertama mencakup angiotensin
converting enzyme (ACEI), angiotensin receptor blocker (ARB), calcium channel blocker
(CCB) and diuretik. Pada pasien dengan hipertensi tingkat 2 atau selebihnya, terapi
kombinasi direkomendasikan. Dalam studi ini, kami mengevaluasi efektivitas dari terapi
kombinasi dengan ARB dan CCB, dibandingkan dengan dosis tinggi ARB atau CCB yang
dikombinasi hidroklorotiazid (HCTZ) pada pasien berusia lebih dari 40 tahun dengan
hipertensi tingkat 2.

Gambar 1. Desain Studi

METODE DAN BAHAN

Studi ini merupakan uji klinis randomisasi terhadap penatalaksanaan hipertensi sistolik
tingkat 2 yang dilakukan di Rumah Sakit Vasei, kota Sabzevar, Iran pada Bulan Januari 2010
hingga Desember 2011. Diagnosis dan penentuan tingkat hipertensi arterial dilakukan
berdasarkan nilai rata-rata dari pengukuran tekanan darah yang dilakukan sebanyak dua kali
antara pukul 17:00 dan 20:00 (menurut kriteria JNC 7, sebelum randomisasi). Desain studi
2

dirangkum pada Gambar 1. Pengukuran tekanan darah sistolik dan diastolic dilakukan secara
manual dengan sfigmotensiofon terkalibrasi, Riester Sfigmomanometer. Pada setiap
kunjungan, tekanan darah diukur sebanyak dua kali dengan jarak waktu 5 menit, saat pasien
duduk di kursi. Tekanan darah diukur pada kedua lengan dan yang diambil ialah nilai
tertinggi. Pasien diminta untuk menghindari rokok atau konsumsi kafein paling sedikit 30
menit sebelum pengukuran. Studi ini melibatkan pasien rawat jalanyang terdiri dari laki-laki
dan perempuan diatas 40 tahun dengan hipertensi tingkat 2, didefinisikan sebagai rata-rata
tekanan sistolik dalam posisi duduk (mean sitting sistolic blood pressure / MSSBP) 160
mmHg atau rata-rata tekanan diastolik dalam posisi duduk (mean sitting diastolic blood
pressure / MSDBP) 100 mmHg. Pasien dieksklusi apabila telah mendapatkan terapi
antihipertensi yang telah disebutkan sebelumnya, sedang hamil, atau menolak menjalani
kunjungan follow-up. Terapi diubah ke obat lain setelah 1 minggu apabila ditemukan adanya
efek simpang dari obat yang bersangkutan. Kriteria eksklusi kunci lainnya adalah MSSBP
diatas 200 mgHg atau MSDBP di atas 110 mmHg pada saat pertama kali diperiksa,
penggunaan 4 obat antihipertensi selama 30 hari terakhir, hipertensi sekunder, atau hipertensi
resisten. Obat antihipertensi telah diekskresi secara sempurna 5 hari setelah penghentian obat
dan pasien yang memenuhi syarat dirandomisasi untuk mendapatkan Amlopres (Amlodipin
yang diproduksi oleh Alborz Darou) dengan dosis maksimal (5 mg bid) dan hidroklorotiazid
dosis rendah (25 mg per hari) (Kelompok Amlodipin/HCTZ), Losartan dosis maksimal
(50mg bid) dan Hidroklorotiazid dosis rendah (Kelompok Losartan/HCTZ) atau Amlodipin 5
mg bid dan Losartan 25 mg bida (Kelompok Amlodipin Losartan) (Gambar 1). Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk membandingkan perubahan dari nilai dasar MSSBP dengan
regimen obat terkait dalam 8 minggu. Pada setiap kunjungan, pasien akan dikeluarkan dari
studi ini apabila mereka memiliki MSSBP di atas 200 mmHg atau MSDP di atas 110 mmHg
atau hipotensi (MSSBP < 100 mmHg atau MSDBP < 60 mmHg) atau menunjukkan adanya
kejadian simpang lain. Pasien tidak diperbolehkan menggunakan obat antihipertensi lainnya
selama studi berlangsung. Studi ini dilakukan berdasarkan prinsip etis Deklarasi Helsinki.
ANALISA STATISKIK
Program Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versi 19.0 digunakan untuk
melakukan analisa statistic. Statistik deskriptif digunakan untuk memperlihatkan frekuensi
dan presentasi. Pengukuran tekanan darah sistolik dan diastolik serta persentase penurunan
tekanan darah sistolik dan diastolic diperlihatkan sebagai MeanSD. Pared student t-test
dilakukan untuk membandingkan pembacaan nilai dasar tekanan darah dengan penilaian
setelah intervensi dan juga one-way ANOVA untuk membandingkan parameter studi antara
3

kedua kelompok terapi. Chi-square digunakan untuk membandingkan jenis kelamin, riwayat
merokok, serta kadar kolesterol yang tinggi di antara kedua kelompok terapi. Analisis
kovarian (ANCOVA) untuk pengukuran berulang dilakukan untuk mengidentifikasi interaksi
antara kategori studi dan perubahan tekanan darah sistolik serta diastolic. Derajat
kepercayaan 0.95 dan nilai p < 0.05 dianggap sebagai signifikan.
HASIL

Tabel 1. Distribusi Usia, Jenis Kelamin, Riwayat Diabetes Mellitus, Merokok, Peningkatan Kadar
Kolesterol Darah, Tekanan Sistolik dan Diastolik pada Populasi sebagai Kesatuan dan masing-masing
Subgrup Terapi pada Nilai Dasar

Tabel 2. Perbandingan Variabel Studi antar Kategori

REFERENSI

1. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K,Muntner P, Whelton PK, He J. Global burden

of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005;365(9455):21723.
2. Haghdoost AK, Sadeghirad B, Rezazadehkermani M. Epidemiology

and

Heterogeneity of Hypertension in IR Iran: A Systematic Review. Arch Iran Med.

2008;11(4):444-52.
3. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7). December 2003.
Available at: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/hypertension/express.pdf. Accessed
Jan 18, 2012.
4

4. Ong KL, Cheung BM, Man YB, Lau CP, Lam KS. Prevalence, awareness, treatment,
and control of hypertension among United States adults 1999-2004. Hypertension.
2007;49(1):69-75.
5. Oparil S, Silfani TN, Walker JF. Role of Angiotensin Receptor Blockers as
Monotherapy in Reaching Blood Pressure Goals. Am J Hypertens. 2005;18:287-94
6. Kjeldsen SE, Devereux RB, Hille DA, Lyle PA, Dahlf B, Julius S, et al. Predictors of
cardiovascular events in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy:
the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study. Blood Press.
2009;18:348-61.
7. Parati G, Asmar R, Bilo G, Kandra A, Di Giovanni R, Mengden T. Effectiveness and
safety of high-dose valsartan monotherapy in hypertension treatment: the ValTop
study. Hypertens Res. 2010;33(10):986-94.
8. Gavras H. Update on the clinical pharmacology of candesartan cilexetil. Am J
Hypertens. 2000;13(1 Pt 2):25S-30S.
9. White WB. Improving blood pressure control and clinical outcomes through initial
use of combination therapy in stage 2 hypertension. Blood Press Monit.
2008;13(2):123-9.
10. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al.
Seventh

report

of

the

joint

national

committee

on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure.

Hypertension. 2003;42(6):1206-52.
11. Gradman AH, Basile JN, Carter BL, Bakris GL. Combination therapy in hypertension.
J Am Soc Hypertens. 2010;4(1):42-50.
12. Duprez D, Ferdinand K, Purkayastha D, Samuel R, Wright R. Ambulatory blood
pressure response to triple therapy with an angiotensin-receptor blocker (ARB).
Calcium-channel blocker (CCB), and HCTZ versus dual therapy with an ARB and
HCTZ. Vasc Health Risk Manag. 2011;7:701-8.
13. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ. Combination therapy versus
monotherapy in reducing blood pressure: metaanalysis on 11,000 participants from 42
trials. Am J Med. 2009;122(3):290-300.
14. Hong BK, Park CG, Kim KS, Yoon MH, Yoon HJ, Yang JY, et al. Comparison of the
efficacy and safety of fixed-dose amlodipine/ losartan and losartan in hypertensive
patients inadequately controlled with losartan: a randomized, double-blind,
multicenter study. Am J Cardiovasc Drugs. 2012;12(3):189-95.
15. Opal S, Barr E, Elkins m, Liss C, Vrecenak A, Edelman J. Efficacy, tolerability, and
effects on quality of life of losartan, alone or with hydrochlorthiazide, versus

amlodipine, alone or with hydrochlorthiazide, in patients with essential hypertension.

Clin Ther. 1996;18(4):608-25.
16. Bonner G, Smolka W, Jung C, Bestehorn K. Efficacy and safety of losartan 100 mg or
losartan 100 mg plus hydrochlorthiazide 25 mg in the treatment of patients with
essential arterial hypertension and CV risk factors: observational, prospective study in
primary care. Curr Med Res Opin. 2009:25(4):981-90.
17. Kim SH, Ryu KH, Lee NH, Kang JH, Kim WS, Park SW, et al. Efficacy of fixed dose
amlodipine and losartan combination compared with amlodipine monotherapy in
stage 2 hypertension: a randomized, double blind, multicenter study. BMC Res notes.
2011:4:461.