Cell cycle and apoptosis

Suatu sel melakukan reproduksi dengan melakukan rangkaian peristiwa yang

teratur di mana sel menduplikasi isinya dan membaginya menjadi dua. Siklus
duplikasi dan pembelahan ini disebut siklus sel, mekanisme penting yang
dilakukan oleh semua sel hidup yang bereproduksi.
Siklus sel terkontrol, jika tidak terkontrol cancer.
Apoptosis: kematian yang terprogram (programmed cell death or cell suicide).
DNA sel mengalami fragmentasi menjadi ukuran tertentu (DNA ladder), tidak
melibatkan sel lain
Necrosis: inflamasi, sel lisis, enzim lisisnya kemudian akan tersebar di intersitial
fluid dan mempengaruhi sel tetangganya (menular) sel tetangga ikut lisis

Fungsi siklus sel adalah untuk menduplikasi secara tepat sejumlah besar DNA
dalam kromosom dan mensegregasi setiap kopinya mejadi tepat dua sel anak
yang identik.
Prosesnya dibagi menjadi 2, yaitu:
1. Fase S (10-12 jam) sintesis, lebih lama pada sel mamalia
2. Fase M (mitosis) waktu yang lebih singkat, pada mamalia kurang sari
satu jam
Interfase replikasi DNA
Mitosis, dibagi menjadi beberapa tahap
-

Profase, kondensasi kromosom

Prometafase
Metafase
Anafase
Telofase

Waktu yang paling lama tumbuh dan duplikasi DNA

Dalam siklus sel ada yang diebut fase Gap (G, Growth), ada dua G, G1 dan G2.
G1 berada di antara M dan S, G2 di antara S dan M.
G1, S dan G2 interfase (kurang lebih 23 jam pada kultur sel hewan mamalia,
dan 1 jam untuk mitosis)
Yeast (eukariot sederhana)
1. Fission yeast pada fase S, tidak melibatkan sitoskelet, tapi di fase G2,
sitoplasmanya melakukan duplikasi
2. Budding yeast pada fase S, sitoskelet sudah mulai melakukan persiapan
sambil DNA melakukan duplikasi

Perilaku mutan Cdc yang sensitif terhadap suhu:

-

Sel normal (A)

Gen mutan menghasilkan abnormalitas, tidak dapat menyelesaikan fase S
mutan Cdc akan terus tumbuh sel akan berukuran sangat besar. In a
budding yeast, tunasnya tidak akan lepas.

Pertumbuhan oosit dan pembelahan telur Xenopus.

Pada embrio, siklus selnya sangat unik, lebih cepat. Ada satu fase yang dilewat,
sehingga siklusnya lebih pendek, yaitu G1. Meskipun demikian, fase S akan tetap
terjadi check point.
G0 ketika sel berhenti membelah dan melakukan diferensiasi untuk melakukan
suatu fungsi
Dalam kultur sel, dapat dimanipulasi
Pengontrolan siklus sel
Sel telur ukurannya jauh lebih besar dibandingkan dengan sel sperma,
sitoplasmanya sangat unik. Jika sitoplasma sel telur diambil dan dicampur
dengan inti sel sperma, diberi ATP inti sel sperma membelah sitoplasma sel
telur banyak mengandung protein yang akan berperan dalam pembelahan
sehingga mitosis dapat terjadi
Sitoplasma sel telur sangat unik, bahkan di dalamnya terdapat mRNA sel telur,
berbeda dengan sitoplasma sel yang lain
Flow cytometry : relative amount of DNA per cell (unit)
Pada siklus sel, tahapan G1 akan terbentuk puncak yang sangat tinggi, G2
memberikan puncak yang lebih pendek dan S tidak akan terbentuk puncak.
Ketika jumlah DNA banyak terjadi fusi (aplikasi)

Kontrol siklus sel pada fase M, sebelum masuk ke G1, sel harus mengecek
apakah semua kromosom sudah menempel pada benang spindel, transisi
metafase ke anafase, anafase dan masuk ke sitokinesis.
Pada fase G1 sebelum masuk ke S, terdapat check point lain, jika lingkungannya
cocok, maka sel mungkin akan masuk ke fase S.
Pada fase G2, check point berikutnya sebelum masuk ketahapan M, dilakukan
untuk mengecek keadaan lingkungannya dan apakah semua DNA telah
direplikasi.

Komponen utama dari pengontrolan siklus sel adalah kompleks cyclin dan Cdk
(cyclin-dependent kinase) untuk merangsang peristiwa-peristiwa dalam siklus
sel. Tanpa cyclin, Cdk tidak aktif.
Cln cyclin pada yeast
Pada siklus sel, cyclin M + Cdk Mcdk (mitosis), M-cyclin didegradasi dan Cdk
dibebaskan (G1), S-cyclin + Cdk (sintesis), S-cyclin didegradasi, Cdk dibebaskan
(G2) berulang dari atas
Cyclin-nya berbeda-beda sesuai dengan spesies, Cdk terus diregenerasi
Konsentrasi semua kompleks protein akan turun ketika memasuki tahapan
metafase-anafase sebelum sitokinesis
Ada 4 kelas Cyclin, sitentukan dari fase siklus sel-nya. Tiga di antara 4 ini,
diperlukan oleh lebih banyak macam sel. G1-Cyclin S pada G1 replikasi DNA
Pada kebanyakan sel, kelas keempat cyclin, G1-Cyclin will help in promoting
passage through start or restriction point in the restriction point in late G1.
1.
2.
3.
4.

G1/S-cyclins activate Cdks in late G1 and thereby help trigger progression through Start, resulting in a
commitment to cell-cycle entry. Their levels fall in S phase.
S-cyclins bind Cdks soon after progression through Start and help stimulate chromosome duplication. Scyclin levels remain elevated until mitosis, and these cyclins also contribute to the control of some early
mitotic events.
M-cyclins activate Cdks that stimulate entry into mitosis at the G2/M checkpoint. Mechanisms that we
discuss later destroy M-cyclins in midmitosis.
In most cells, a fourth class of cyclins, the G1-cyclins, helps govern the activities of the G1/S cyclins,
which control progression through Start in late G1.

Cdk aktivasi:
Dalam keadaan inaktif, tanpa cyclin, daerah aktif tanpa cyclin bound, ditutup
oleh Loop T. Pengikatan cyclin menyebabkan loop T pindah dari sisi aktif,
menhasilkan aktivasi Cdk 2. Fosforilasi Cdk2 (oleh CAK) pada residu threonin
pada loop T mengaktifkan enzim dengan mengubah bentuk loop T,
meningkatkan kemampuan enzim untuk berikatan dengan substart protein

Regulasi aktivitas Cdk dilakukan oleh fosforilasi inhibitor. Kompleks cyclin-Cdk

yang aktif dimatikan ketika kinase Wee1 memfosforilasi dua sisi yang berdekatan
di dekat sisi aktif. Pelepasan gugus fosfat oleh Cdc25 fosfatase menhasilkan
kompleks aktivasi cyclin-Cdk.
Inhibisi kompleks cyclin-Cdk oleh CKI, p27 berikatan pada Cyclin dan Cdk,
mengganggu daerah aktif Cdk. Protein ini juga masuk ke daerah pengikatan ATP
sehingga aktivitas enzim akan semakin terganggu.

Kontrol proteolisis oleh SCF dan APC selama siklus sel

Protein APC/C berikatan dengan Cdc 20 activated APC/C
Jika terdapat kompleks cyclin-Cdk, APC/C akan mengikatkan rantai ubiquitin,
dibantu dengan ubiquitylation enzyme, ke bagian Cyclin M Cyclin M
didegradasi oleh proteasome.
Cdk akan berebda untuk tiap posisi.
Kontrol proteolisis Cdk oleh SCF
Jika Cdk inhibitor protein (CKI) terfosforilasi karena protein F-box pada kompleks
protein SCF yang aktif molekul ubiquitin terikat pada CKI dengan bantuan
ubiquitylation enzyme.

CKI Sic (yeast), pXX (mamalia)

Semua protein regulator ini akan berada di sitoplasma, karena selaput inti sudah
tidak ada ketika sel berada pada fase M.
Overview sistem pengontrolan siklus sel:

Jika sel kekurangan DNA karena DNA tidak direplikasi pada tahapa G2, sel tidak
akan masuk ke tahapan berikutnya dan berhenti pada tahap G2 dan pada
akhirnya akan mati.
Jika keadaan favorable itu tidak terjadi, maka akan terbentuk daughter cells yang
tidak normal. Pada tumbuhan, keadaan ini dapat disengaja untuk menghasilkan
tanaman dengan karakter unik tertentu.

Fase S

Peranan preRCs replication fork, difasilitasi oleh S-Cdk pembentukan preinitiation kompleks dan replikasi elongation aktivasi M-Cdk fase M
segregasi kromosom
Tiap origin, hanya diaktifkan 1x pada setiap siklus !

Inisiasi dari replikasi DNA, banyak protein yang terlibat

Kohesin holds sister chromatid together

Histon: helps to fold DNA

Inactive M-Cdk phosphorylated + phosphorylated Cdc25 activated M-Cdk

Kinetochore microtubule kinetochore yang berikatan dengan mikrotubul

Spindle mikrotubul kinesin 5

Motor protein utama pada spindle berkontribusi pada spindle assembly and
function kinesin dan dynein
Replikasi sentriol
Sentrosom tdd sepasang sentriol dan perisentriolar matriks. Waktu G1, terjadi
pemisahan sentrosom (sedikit) dan polimerisasi perisentriolar matriks. S dan
G2 replikasi sentriol, fase M terpisah
Kinetokor
Mikrotubul kinetokor: tempat mikrotubul terpolarisasi
Tampat mikrotubul berikatan pada kromosom kinetokor
Kalau terjadi depolarisasi dari plus end mikrotubul kromosom ditarik ke kutub
yang berlawanan
Ada beberapa bentuk alternatif ikatan kromosom:

Replikasi sentriol tidak terjadi unstable

Replikasi sentriol stable ready to divide

Percobaan untuk membuktikan

pembelahan sel telur:

pengaruh

posisi

aster

mikrotubul

pada

Kromosom pada sel telur yang membelah + glass bead in the cell furrow
mikrotubul terbagi 2 4 sel telur. Jika ada gangguan pada spindle proses
pembelahan sel tergang.

Mekanisme yang mengontrol, siklus sel entry dan inisiasi pada fase S sel hewan
Diawali dengan mitogen (senyawa yang dapat meninduksi mitosis) cascade
sinyal protein yang masuk ke dalam inti sel protein-protein yang ada juga
akan menstimulus transcripsi (faktor transkripsi)
Nick p53, suatu protein yang menyebabkan delay reapons dari gene
P53marker untuk apoptosis
Caspase terlibat dengan apoptosisya
Tiap aktivasi caspase2 berikut
Faktor yang mempengaruhi pertumbuhan organ atau organisme
1. Mitogen stimulated cell division
2. Growth factor stimulated cell growth, cell mass, mencegah degradasi
3. Survival factor supressing apotosis
Growth factor + reseptor PI3 kinase protein kinase activation eIF4e and
phosphorylated S6 kinase increase mRNA transcription G1

Pengaruh mutasi miostatin yang berakibat masa otot mengalami kenaikan yang
drmatis.
Myostatin miofibril
S-phase dan M-phase (dilewat)