Bab 7

Prinsip Farmakologis

KONSEP KUNCI
1. Molekul obat mematuhi hukum kerja massa. Ketika konsentrasi plasma melebihi konsentrasi
jaringan, obat bergerak dari plasma ke jaringan. Ketika konsentrasi plasma kurang dari
konsentrasi jaringan, obat bergerak dari jaringan kembali ke plasma.
2. Sebagian besar obat yang segera menyebrangi sawar darah-otak (misalya, obat lipofilik seperti
hipnotik dan opioid) dengan cepat diambil dalam lemak tubuh.
3. Biotransformasi adalah proses kimia dimana molekul obat diubah dalam tubuh. Hepar adalah
organ primer pada metabolisme untuk obat-obatan.
4. Sejumlah kecil molekul yang tidak terikat lewat dengan bebas dari plasma ke dalam filtrat
glomeruler. Fraksi nonionisasi (tidak bermuatan) dari obat diabsorbsi kembali di tubulus renal,
sedangkan bagian ionisasi (bermuatan) diekskresikan dalam urin.
5. Eliminasi waktu paro adalah waktu yang diperlukan untuk konsentrasi obat turun sebesar
50%. Untuk obat yang dideskripsikan oleh farmakokinetik multikompartemen (misanya,
semua obat yang digunakan dalam anestesia), terdapat eliminasi waktu paro multipel.
6. Batasan efek obat tidak dapat diprediksi dari waktu paro. Waktu paro sensitif-konteks adalah
konsep yang berguna secara klinis untuk mendeskripsikan tingkat penurunan konsentrasi obat
dan sebaiknya digunakan daripada waktu paro untuk membandingkan sifat-sifat
farmakokinetik dari obat-obat intravena yang digunakan dalam anestesia.

Praktek klinis anestesiologi terhubung lebih langsung daripada khusus lainnya

untuk ilmu farmakologi klinis. Orang akan berpikir, karena itu, bahwa studi
farmakokinetik dan farmakodinamik akan mendapat perhatian dibandingkan
dengan yang diberikan kepada penilaian jalan napas, pilihan anestesi inhalasi
untuk operasi rawat jalan, atau blokade neuromuskular dalam kurikulum
anestesiologi dan ujian. Sering salah identifikasi atau penyalahgunaan prinsip
farmakokinetik dan pengukuran menunjukkan bahwa hal ini tidak terjadi.
FARMAKOKINETIK
Farmakokinetik mendefinisikan hubungan antara dosis obat, konsentrasi obat
dalam cairan tubuh jaringan, dan waktu yang. Ini terdiri dari empat proses terkait:
penyerapan, distribusi, biotransformasi, dan ekskresi.
Penyerapan
Penyerapan mendefinisikan proses yang obat bergerak dari situs administrasi ke
aliran darah. Ada banyak rute yang kemungkinan pemberian obat: oral,
sublingual, rektal, inhalasi, transdermal, transmucosal, subkutan, intramuskular,
intravena Dan. Penyerapan dipengaruhi oleh karakteristik fisik dari obat
(kelarutan, pKa, pengencer, pengikat, dan formulasi), dosis, dan situs penyerapan

(misalnya, usus, paru-paru, kulit, otot). Bioavailabilitas adalah fraksi dari dosis
mencapai sirkulasi sistemik. Misalnya, nitrogliserin baik diserap oleh saluran
pencernaan tetapi memiliki bioavailabilitas rendah bila diberikan secara oral.
Alasannya adalah bahwa nitrogliserin mengalami pertama-pass metabolisme hati
yang luas karena transit hati sebelum mencapai sirkulasi sistemik.
Pemberian obat oral nyaman, murah, dan relatif toleran terhadap kesalahan
dosis. Namun, membutuhkan kerjasama dari pasien, menghadapkan obat untuk
pertama-tama-pass metabolisme hati, dan memungkinkan pH lambung, enzim,
motilitas, makanan, dan obat lain untuk berpotensi mengurangi prediktabilitas
pengiriman obat sistemik.
Obat nonionisasi (tidak bermuatan) lebih mudah diserap tubuh
dibandingkan bentuk terionisasi (bermuatan). Oleh karena itu, lingkungan asam
(perut) nikmat penyerapan obat asam (A- + H+ AH), sedangkan lingkungan
yang lebih alkaline (usus) memilih obat dasar (BH+ H + + B). Sebagian besar
obat yang sebagian besar diserap dari usus daripada perut karena luas permukaan
yang lebih besar dari usus kecil dan durasi yang lebih lama perjalanan.
Semua drainase vena dari lambung dan usus kecil mengalir ke hati.
Akibatnya, ketersediaan hayati obat yang sangat dimetabolisme dapat dikurangi
secara signifikan oleh pertama-pass metabolisme hati. Karena drainase vena dari
mulut dan esophagus mengalir ke vena kava superior ketimbang ke dalam sistem
portal, penyerapan obat atau bukal sublingual melewati hati dan pertama-pass
metabolisme. Administrasi rektal sebagian melewati sistem portal, dan merupakan
jalur alternatif pada anak-anak kecil atau pasien yang tidak dapat mentoleransi
konsumsi oral. Namun, penyerapan rektal dapat menjadi tidak menentu, dan
banyak obat mengiritasi mukosa rektum.
Pemberian obat transdermal dapat memberikan administrasi terus menerus
berkepanjangan untuk beberapa obat. Namun, stratum corneum merupakan
penghalang yang efektif untuk semua tapi kecil, obat larut lemak (misalnya,
clonidine, nitrogliserin, skopolamin, fentanil, dan bebas dasar anestesi lokal
[EMLA]).

Rute parenteral pemberian obat termasuk subkutan, intramuskular, dan

injeksi intravena. Subkutan dan penyerapan intramuskular tergantung pada difusi
obat dari tempat suntikan ke aliran darah. Tingkat di mana obat memasuki aliran
darah bergantung pada aliran darah ke jaringan disuntikkan dan formulasi
injectate. Obat dilarutkan dalam larutan yang diserap lebih cepat daripada mereka
yang hadir dalam suspensi. Persiapan menjengkelkan dapat menyebabkan rasa
sakit dan jaringan nekrosis (misalnya, intramuskular diazepam). Suntikan
intravena sepenuhnya melewati proses penyerapan.
Distribusi
Setelah diserap, obat didistribusikan oleh aliran darah ke seluruh tubuh. Organ
Sangat perfusi (yang disebut kelompok kaya pembuluh) menerima sebagian kecil
yang tidak proporsional dari cardiac output (Tabel 7-1). Oleh karena itu, jaringan
ini menerima jumlah yang tidak proporsional obat di menit pertama setelah
pemberian obat. Jaringan ini mendekati equilibrium dengan konsentrasi plasma
lebih cepat daripada jaringan kurang baik perfusi karena perbedaan dalam aliran
darah. Namun, jaringan kurang baik perfusi seperti lemak dan kulit mungkin
memiliki kapasitas yang sangat besar untuk menyerap obat lipofilik, sehingga
reservoir besar obat berikut infus panjang.
Molekul obat mematuhi hukum aksi massa. Ketika konsentrasi plasma
melebihi konsentrasi dalam jaringan, obat bergerak dari plasma ke dalam jaringan.
Ketika konsentrasi plasma kurang dari konsentrasi dalam jaringan, obat bergerak
dari jaringan kembali ke plasma.
Distribusi merupakan penentu utama dari konsentrasi obat endorgan.
Tingkat kenaikan konsentrasi obat dalam organ ditentukan oleh perfusi bahwa
organ dan kelarutan obat relatif organ dibandingkan dengan darah. Konsentrasi
kesetimbangan dalam organ relatif terhadap darah hanya bergantung pada
kelarutan relatif obat pada organ relatif terhadap darah, kecuali organ ini mampu
memetabolisme obat.
Molekul dalam darah yang baik atau bebas terikat pada protein plasma dan
lipid. Konsentrasi gratis menyeimbangkan antara organ dan jaringan. Namun,

equilibrium antara terikat dan molekul terikat seketika. Sebagai molekul terikat
dari difus obat ke dalam jaringan, mereka akan segera digantikan oleh molekul
terikat sebelumnya. Protein plasma mengikat tidak mempengaruhi laju
perpindahan langsung, tapi itu tidak mempengaruhi kelarutan relatif dari obat
dalam darah dan jaringan. Jika obat sangat terikat dalam jaringan, dan terikat
dalam plasma, maka kelarutan relatif nikmat mentransfer obat ke dalam jaringan.
Dengan kata lain, obat yang sangat terikat dalam jaringan, tetapi tidak dalam
darah, akan memiliki konsentrasi obat bebas obat gradien mengemudi sangat
besar ke dalam jaringan. Sebaliknya, jika obat tersebut sangat terikat dalam
plasma dan memiliki beberapa situs mengikat dalam jaringan, maka transfer
sejumlah kecil obat mungkin cukup untuk membawa konsentrasi obat bebas ke
keseimbangan antara darah dan jaringan. Dengan demikian, tingkat tinggi
mengikat dalam hubungan darah ke jaringan meningkatkan tingkat timbulnya efek
obat, karena molekul yang lebih sedikit harus mentransfer ke dalam jaringan
untuk menghasilkan konsentrasi obat yang efektif bebas.
Albumin mengikat banyak obat asam (misalnya, barbiturat), sedangkan 1asam glikoprotein (AAG) mengikat obat dasar (anestesi lokal). Jika konsentrasi
protein ini berkurang atau (biasanya kurang penting) jika situs pengikatan protein
ditempati oleh obat lain, maka kelarutan relatif dari obat dalam darah menurun,
meningkatkan penyerapan jaringan. Penyakit ginjal, penyakit hati, gagal jantung
kongestif kronis, dan keganasan produksi penurunan albumin. Trauma (termasuk
operasi), infeksi, infark miokard, dan nyeri kronis tingkat kenaikan AAG.
Kehamilan berhubungan dengan konsentrasi AAG berkurang. Perhatikan bahwa
perubahan ini akan memiliki sedikit efek pada propofol, yang dikelola dengan
mengikat molekul sendiri (lipid dalam emulsi).
Molekul lipofilik dapat dengan mudah mentransfer antara darah dan organ.
Molekul bermuatan dapat lulus dalam jumlah kecil ke sebagian besar organ.
Namun, penghalang darah-otak adalah kasus khusus. Perembesan sistem saraf
pusat oleh obat terionisasi dibatasi oleh sel-sel glial pericapillary dan sel endotel
persimpangan ketat. Kebanyakan obat yang mudah melintasi penghalang darah-

otak (misalnya, obat lipofilik seperti hipnotik dan opioid) yang rajin diambil di
lemak tubuh.
Perjalanan waktu distribusi obat ke jaringan perifer adalah kompleks dan
hanya dapat dinilai dengan model komputer. Setelah pemberian bolus intravena,
distribusi cepat obat dari plasma ke dalam jaringan perifer menyumbang
penurunan besar dalam konsentrasi plasma diamati dalam beberapa menit
pertama. Untuk setiap jaringan, ada titik waktu di mana konsentrasi jelas dalam
jaringan adalah sama dengan konsentrasi dalam plasma. Fase redistribusi (untuk
masing-masing jaringan) berikut saat ini equilibrium. Selama redistribusi, kembali
obat dari jaringan perifer kembali ke plasma. Ini kembalinya obat kembali ke
plasma memperlambat laju penurunan konsentrasi obat plasma.
Distribusi umumnya memberikan kontribusi untuk munculnya cepat
dengan menghapus obat dari plasma selama beberapa menit setelah pemberian
infus bolus. Setelah infus berkepanjangan, kembali distribusi umumnya menunda
munculnya kembali sebagai obat dari waduk jaringan ke plasma selama berjamjam.
Proses kompleks distribusi obat ke dan dari jaringan adalah salah satu
alasan bahwa paruh secara klinis berguna. Pengimbang tindakan klinis obat ini
adalah paling baik diprediksi oleh model komputer menggunakan setengah waktu
atau penurunan kali konteks-sensitif. Konteks-sensitif setengah-waktu adalah
waktu yang diperlukan untuk penurunan 50% pada konsentrasi obat plasma terjadi
setelah infus semu steady-state (dengan kata lain, infus yang terus cukup lama
untuk menghasilkan hampir konsentrasi steady-state). Di sini "konteks" adalah
durasi infus. Konteks-sensitif waktu penurunan merupakan konsep yang lebih
umum mengacu pada setiap relevan secara klinis penurunan konsentrasi dalam
jaringan, khususnya situs efek atau otak.
Volume distribusi, Vd, adalah volume yang tampak di mana obat telah
"didistribusikan" (yaitu, campuran). Volume ini dihitung dengan membagi dosis
bolus obat oleh konsentrasi plasma pada waktu 0 Dalam prakteknya, konsentrasi
yang digunakan untuk menentukan Vd sering diperoleh dengan ekstrapolasi

konsentrasi berikutnya kembali ke "0 waktu" ketika obat itu disuntikkan, seperti
berikut:
Vd =

Dosis bolus
Konsentrasiwaktu0

Konsep Vd tunggal tidak berlaku untuk obat-obatan intravena digunakan

dalam anestesi. Semua obat anestesi intravena lebih baik dimodelkan withat
setidaknya dua kompartemen: kompartemen sentral dan kompartemen perifer.
Perilaku banyak obat ini terbaik dijelaskan menggunakan tiga kompartemen:
kompartemen

pusat,

kompartemen

menyeimbangkan

cepat

perifer,

dan

kompartemen perifer perlahan menyeimbangkan. Kompartemen pusat dapat

dianggap sebagai termasuk maka keperluan darah setiap jaringan ultra-cepat
menyeimbangkan seperti paru-paru. Kompartemen perifer terdiri dari jaringan
tubuh lainnya. Untuk obat dengan dua kompartemen perifer, kompartemen
menyeimbangkan cepat terdiri dari otot-otot organ Dan, sedangkan kompartemen
perlahan menyeimbangkan kasar merupakan distribusi obat ke dalam kulit dan
lemak. Kompartemen ini ditujukan V1 (pusat), V2 (distribusi cepat), dan V3
(distribusi lambat). Volume distribusi pada steady state, VDSS adalah jumlah
aljabar dari volume kompartemen tersebut. V1 dihitung dengan persamaan di atas
menunjukkan hubungan antara volume, dosis, konsentrasi Dan. Volume lainnya
dihitung melalui pemodelan farmakokinetik.
Sebuah VDSS kecil menunjukkan bahwa obat memiliki kelarutan air yang
tinggi dan akan tetap sebagian besar dalam ruang intravaskular. Sebagai contoh,
VDSS dari pancuronium adalah sekitar 15 L pada orang 70 kg, menunjukkan bahwa
pancuronium sebagian besar hadir dalam cairan tubuh, dengan sedikit distribusi
menjadi lemak. Namun, obat anestesi khas adalah lipofilik, sehingga DSS V yang
melebihi cairan tubuh total (sekitar 40 L). Sebagai contoh, VDSS untuk fentanil
adalah sekitar 350 L pada orang dewasa, dan yang VDSS untuk propofol dapat
melebihi 5000 L. VDSS tidak mewakili volume nyata melainkan mencerminkan
volume di mana obat akan perlu untuk mendistribusikan untuk memperhitungkan
konsentrasi plasma yang diamati mengingat dosis yang diberikan.

Biotransformasi
Biotransformasi adalah proses kimia dimana molekul obat diubah dalam tubuh.
Hati adalah organ utama metabolisme obat. Pengecualian adalah ester, yang
mengalami hidrolisis dalam jaringan atau plasma. Produk akhir biotransformasi
sering (tapi tidak selalu) tidak aktif dan larut dalam air. Kelarutan air
memungkinkan ekskresi oleh ginjal.
Biotransformasi metabolik sering dibagi menjadi tahap I dan II fase reaksi.
Tahap I reaksi mengkonversi senyawa induk menjadi metabolit yang lebih polar
melalui oksidasi, reduksi, atau hidrolisis. Tahap II reaksi pasangan (konjugasi)
obat induk atau metabolit fase I dengan substrat endogen (misalnya asam
glukuronat) untuk membentuk metabolit watersoluble yang dapat dieliminasi
dalam tinja atau urin. Meskipun ini biasanya merupakan proses berurutan, tahap I
metabolit dapat diekskresikan tanpa mengalami tahap II biotransformasi, dan
reaksi fase II dapat mendahului atau terjadi tanpa fase I reaksi.Izin Hati adalah
volume darah atau plasma (mana diukur dalam pengujian tersebut) dibersihkan
dari obat per satuan waktu. Satuan clearance unit aliran: Volume per satuan waktu.
Jarak dapat dinyatakan dalam mililiter per menit, liter per jam, atau satuan lain
yang sesuai aliran.
Jika setiap molekul obat yang masuk hati dimetabolisme, maka izin hati
akan sama aliran darah hati. Hal ini berlaku untuk sangat sedikit obat-obatan,
meskipun sangat hampir kasus untuk propofol. Untuk sebagian besar obat, hanya
sebagian kecil dari obat yang masuk hati dihapus. Fraksi dihapus disebut rasio
ekstraksi. Kelonggaran hati sehingga dapat dinyatakan sebagai hati aliran darah
kali rasio ekstraksi. Jika rasio ekstraksi adalah 50%, maka izin hati adalah 50%
dari aliran darah hati. Pembersihan obat Effi sien dihapus oleh hati (yaitu,
memiliki rasio ekstraksi hati tinggi) sebanding dengan aliran darah hati. Misalnya,
karena hati menghilangkan hampir semua propofol yang masuk melalui itu, jika
aliran darah hati ganda, maka pembersihan propofol ganda. Induksi enzim hati
tidak berpengaruh pada propofol clearance, karena hati sehingga efi sien
menghapus semua propofol yang berjalan melewatinya. Bahkan kehilangan berat

jaringan hati, seperti yang terjadi pada sirosis, memiliki sedikit efek pada propofol
clearance. Obat-obatan seperti propofol memiliki klirens tergantung aliran.
Banyak obat memiliki rasio ekstraksi hati yang rendah dan secara perlahan
dibersihkan oleh hati. Untuk obat ini, langkah tingkat-membatasi bukanlah aliran
darah ke hati, melainkan kapasitas metabolisme hati itu sendiri. Perubahan aliran
darah hati memiliki sedikit efek pada pembersihan obat tersebut. Namun, jika
enzim hati yang diinduksi, maka izin akan meningkat karena hati memiliki
kapasitas yang lebih untuk memetabolisme obat. Sebaliknya, jika hati rusak, maka
kapasitas kurang tersedia untuk metabolisme dan izin berkurang. Obat dengan
rasio ekstraksi hati yang rendah sehingga memiliki kapasitas tergantungclearance. Rasio ekstraksi metadon dan alfentanil 10% dan 15% masing-masing,
membuat obat capacity-dependent ini.
Ekskresi
Beberapa obat dan banyak metabolit obat diekskresikan oleh ginjal. Klirens ginjal
adalah tingkat penghapusan obat dari tubuh dengan ekskresi ginjal. Konsep ini
analog dengan izin hati, dan sama, clearance ginjal dapat dinyatakan sebagai kali
aliran darah ginjal rasio ekstraksi ginjal. Obat terikat Kecil bebas lulus dari
plasma ke glomerulus Infiltrasi. Fraksi obat terionisasi (bermuatan) fraksi obat
yang diserap dalam tubulus ginjal, sedangkan obat terionisasi (bermuatan) bagian
diekskresikan dalam urin. Fraksi obat terionisasi tergantung pada pH; sehingga
eliminasi ginjal obat yang ada dalam bentuk terionisasi dan terionisasi sebagian
bergantung pada pH urin. Ginjal aktif mengeluarkan beberapa obat ke dalam
tubulus ginjal.
Banyak obat dan metabolit obat lulus dari hati ke usus melalui sistem
bilier. Beberapa obat diekskresikan ke dalam empedu kemudian diserap kembali
dalam usus, proses yang disebut resirkulasi enterohepatik. Kadang metabolit
diekskresikan dalam empedu kemudian dikonversi kembali ke obat induk.
Misalnya, lorazepam diubah oleh hati untuk lorazepam glukuronida. Dalam usus,
-glucuronidase istirahat hubungan ester, mengkonversi lorazepam glukuronida
kembali ke lorazepam.

Model kompartemen
Model multikompartemen memberikan kerangka matematika yang dapat
digunakan untuk berhubungan dosis obat terhadap perubahan konsentrasi obat
dari waktu ke waktu. Secara konseptual, kompartemen dalam model ini adalah
jaringan dengan perjalanan waktu distribusi yang sama. Sebagai contoh, plasma
dan paru-paru adalah komponen dari kompartemen pusat. Organ dan otot, kadangkadang disebut kelompok kaya pembuluh darah, bisa jadi yang kedua, atau cepat
menyeimbangkan, kompartemen. Lemak dan kulit memiliki kapasitas untuk
mengikat sejumlah besar obat lipofilik tetapi kurang perfusi. Ini bisa mewakili
ketiga, atau perlahan-lahan menyeimbangkan, kompartemen. Ini adalah defi nisi
intuitif kompartemen, dan penting untuk mengenali bahwa kompartemen model
farmakokinetik abstraksi matematika yang berhubungan dosis konsentrasi yang
diamati. Hubungan satu-ke-satu tidak ada di antara setiap kompartemen dan setiap
jaringan atau organ dalam tubuh.
Banyak obat yang digunakan dalam anestesi baik dijelaskan oleh model
dua

kompartemen.

Ini

umumnya

terjadi

jika

studi

digunakan

untuk

mengkarakterisasi farmakokinetik tidak termasuk cepat sampel arteri selama

pertama beberapa menit (Gambar 7-1). Tanpa arteri cepat sampling penurunan
awal ultra-cepat konsentrasi plasma segera setelah injeksi bolus yang tidak
terjawab, dan volume kompartemen tengah dicampur ke dalam kompartemen
menyeimbangkan cepat. Ketika pengambilan sampel arteri cepat digunakan dalam
percobaan farmakokinetik, hasil umumnya model tiga kompartemen. Dalam kasus
ini, jumlah mampu kompartemen teridentifi adalah fungsi dari desain
eksperimental dan bukan karakteristik obat.
Dalam model kompartemen konsentrasi sesaat pada saat injeksi bolus
diasumsikan jumlah bolus dibagi dengan volume kompartemen pusat. Ini tidak
benar. Jika bolus diberikan lebih dari beberapa detik, konsentrasi sesaat adalah 0,
karena obat ini semua di vena, masih mengalir ke jantung. Dibutuhkan hanya satu
menit atau dua untuk obat untuk campuran dalam volume kompartemen pusat.
Kesalahan spesifikasi ini adalah umum untuk model farmakokinetik konvensional.

Model berbasis Lebih fisiologis, kadang-kadang disebut model kinetik front-end,

dapat mencirikan penundaan awal dalam konsentrasi. Model ini berguna hanya
jika konsentrasi selama pertama beberapa menit secara klinis penting. Setelah
pertama beberapa menit, model front-end menyerupai model kompartemen
konvensional.
Dalam beberapa menit pertama fi setelah pemberian bolus awal obat,
konsentrasi drop sangat cepat karena obat cepat berdifusi ke kompartemen perifer.
Penurunan tersebut biasanya urutan besarnya lebih dari 10 menit. Untuk obat
dengan izin hati yang sangat cepat (misalnya, propofol) atau mereka yang
dimetabolisme dalam darah (misalnya, remifentanil), metabolisme memberikan
kontribusi signifikan terhadap penurunan awal yang cepat dalam konsentrasi.
Setelah penurunan yang sangat cepat ini ada periode penurunan lambat dalam
konsentrasi plasma. Selama periode ini, kompartemen menyeimbangkan cepat
tidak lagi mengeluarkan obat dari plasma. Sebaliknya, obat kembali ke plasma
dari kompartemen menyeimbangkan cepat. Peran terbalik dari jaringan
menyeimbangkan cepat dari penggalian obat untuk kembali akun obat untuk
tingkat lebih lambat dari penurunan konsentrasi plasma dalam fase menengah ini.
Akhirnya ada tingkat yang lebih lambat dari penurunan konsentrasi plasma, yang
merupakan log-linear sampai obat benar-benar dihilangkan dari tubuh. Log-linear
fase

terminal

ini

terjadi

setelah

pergeseran

kompartemen

perlahan

menyeimbangkan dari pengurangan emisi obat dari plasma untuk kembali bersih
dari obat ke plasma. Selama fase terminal ini organ eliminasi (biasanya hati)
terkena seluruh beban obat tubuh tubuh, yang bertanggung jawab atas tingkat
yang sangat lambat penurunan konsentrasi obat plasma selama fase terakhir.
Model matematika yang digunakan untuk menggambarkan obat dengan
dua atau tiga kompartemen masing-masing adalah:
Cp(t) = Ae-t + Be-t
dan
Cp(t) = Ae-t + Be-t + Ce-t
dimana Cp(t) sama dengan konsentrasi plasma pada waktu t, dan , , dan
adalah eksponen yang menjadi ciri yang sangat cepat (yaitu, sangat curam),

menengah, dan lambat (yaitu, log-linear) bagian dari konsentrasi plasma dari
waktu ke waktu, masing-masing. Obat dijelaskan oleh dua kompartemen dan
model tiga kompartemen akan memiliki dua atau tiga paruh. Setiap paruh dihitung
sebagai log natural dari 2 (0.693), dibagi dengan eksponen. Koefisien A, B, C dan
merupakan

kontribusi

dari

masing-masing

eksponen

dengan

penurunan

keseluruhan dalam konsentrasi dari waktu ke waktu.

Model dua kompartemen digambarkan oleh kurva dengan dua eksponen
dan dua koefisien, sedangkan model tiga kompartemen digambarkan oleh kurva
dengan tiga eksponen dan tiga koefisien. Hubungan matematika antara
kompartemen-kompartemen, kelonggaran, koefisien, dan eksponen kompleks.
Setiap koefisien dan setiap eksponen adalah fungsi dari setiap volume yang dan
setiap clearance. Penghapusan paruh adalah waktu yang diperlukan untuk
konsentrasi obat turun sebesar 50%. Untuk obat yang dijelaskan oleh
farmakokinetik multicompartment (misalnya, semua obat yang digunakan dalam
anestesi), ada beberapa eliminasi paruh, dengan kata lain penghapusan setengah
waktu tergantung konteks. ofset efek obat tidak dapat diprediksi dari halflives.
Selain itu, orang tidak dapat dengan mudah menentukan seberapa cepat efek obat
akan hilang hanya dengan melihat koefisien, eksponen, dan paruh. Misalnya,
terminal paruh sufentanil adalah sekitar 10 jam, sedangkan untuk alfentanil adalah
2 jam. Ini tidak berarti bahwa pemulihan dari alfentanil akan lebih cepat, karena
pemulihan klinis dari dosis klinis akan dipengaruhi oleh semua paruh, bukan
hanya satu terminal. Model komputer mudah menunjukkan bahwa pemulihan dari
infus yang berlangsung beberapa jam akan lebih cepat bila obat yang diberikan
adalah sufentanil daripada itu, kalau obat diresapi adalah alfentanil. Waktu yang
diperlukan untuk penurunan 50% pada konsentrasi tergantung pada durasi atau
"konteks" dari infus. Konteks-sensitif babak pertama, dibahas sebelumnya,
menangkap konsep ini dan harus digunakan sebagai pengganti setengah-hidup
untuk membandingkan sifat farmakokinetik obat intravena digunakan dalam
anestesi.

FARMAKODINAMIK
Farmakodinamik, studi tentang bagaimana obat mempengaruhi tubuh, melibatkan
konsep potensi, efikasi, dan jendela terapeutik. Model farmakokinetik dapat
berkisar dari dosis sepenuhnya empiris terhadap hubungan respon terhadap model
mekanistik ligan-reseptor mengikat. Konsep farmakodinamik mendasar ditangkap
dalam hubungan antara paparan obat respon fisiologis dan untuk obat, sering
disebut dosis-respons hubungan atau konsentrasi-respons.
Hubungan Paparan-Respons
Seperti tubuh terkena peningkatan jumlah obat, respon terhadap obat yang sama
meningkat, biasanya sampai nilai maksimal. Konsep ini mendasar dalam paparan
terhadap hubungan respon ditangkap grafis dengan memplot paparan (biasanya
dosis konsentrasi atau) pada sumbu x sebagai variabel bebas, dan respon tubuh
pada sumbu y sebagai variabel dependen. Tergantung pada keadaan, konsentrasi
dosis atau dapat diplot pada skala linear (Gambar 7-2A) atau skala logaritmik
(Gambar 7-2B), sedangkan respon biasanya diplot baik sebagai respon terukur
aktual (Gambar 7-2A ) atau sebagai sebagian kecil dari dasar atau pengukuran
fisiologis maksimum (Gambar 7-2B). Untuk tujuan kita di sini, sifat
farmakodinamik dasar dijelaskan dalam hal konsentrasi, tetapi setiap metrik
paparan obat (dosis, daerah di bawah kurva, dll) dapat digunakan.
Bentuk hubungan biasanya sigmoidal, seperti yang ditunjukkan pada
Gambar 7-2. Bentuk sigmoidal mencerminkan pengamatan yang sering sejumlah
obat harus hadir sebelum ada respon fisiologis yang terukur. Dengan demikian,
sisi kiri kurva datar sampai konsentrasi obat mencapai batas minimum. Sisi kanan
juga datar, mencerminkan respon fisiologis maksimum tubuh, di luar mana tubuh
tidak bisa menanggapi obat tambahan (dengan kemungkinan pengecualian dari
makan dan berat). Dengan demikian, kurva datar pada kedua dan sisi kanan kiri.
Kurva sigmoidal diperlukan untuk menghubungkan baseline ke asimtot, yang
mengapa kurva sigmoidal mana-mana ketika model farmakodinamik
Hubungan antara paparan sigmoidal dan respon didefinisikan oleh salah
satu dari dua hubungan yang dapat saling dipertukarkan:

Efek = E0 + Emax

C
C + C

50

atau
C
Efek = E0 + (Emax - E0) C + C
Dalam kedua kasus, E0 adalah efek dasar dalam ketiadaan obat, C adalah

50

konsentrasi obat, C50 adalah konsentrasi yang terkait dengan efek setengah
maksimal, dan menjelaskan kecuraman konsentrasi terhadap hubungan respon.
Untuk persamaan pertama, Emax adalah perubahan maksimum dari awal. Dalam
persamaan kedua, Emax adalah pengukuran fisiologis maksimum, bukan perubahan
maksimum dari awal.
Setelah ditetapkan dalam mode ini, masing-masing parameter dari model
farmakodinamik berbicara kepada konsep spesifik disebutkan sebelumnya. Emax
berkaitan dengan kemanjuran intrinsik obat. Obat yang sangat efektif memiliki
efek fisiologis maksimum besar, ditandai dengan Emax besar. Untuk obat yang
mengurangi efikasi, Emax akan sama E0 C50 adalah ukuran potensi obat. Sangat
obat ampuh memiliki rendah C50; sehingga jumlah kecil menghasilkan efek obat.
Obat kurang memiliki potensi tinggi C50, menunjukkan bahwa sejumlah besar obat
yang diperlukan untuk mencapai efek obat. Parameter menunjukkan kecuraman
hubungan antara konsentrasi dan efek. Nilai kurang dari 1 menunjukkan
peningkatan yang sangat bertahap dalam efek obat dengan meningkatnya
konsentrasi. Nilai lebih besar dari 4 menunjukkan bahwa setelah efek obat yang
diamati, peningkatan kecil dalam konsentrasi obat menghasilkan peningkatan
besar dalam efek obat sampai efek maksimum tercapai.
Kurva yang dijelaskan di atas merupakan hubungan konsentrasi obat untuk
respon fisiologis terus menerus. Hubungan yang sama dapat digunakan untuk
mengkarakterisasi probabilitas biner (ya/tidak) respon terhadap dosis obat:
C
Probabilitas = P0 + (Pmax - P0) C + C
Dalam hal ini, probabilitas (P) berkisar dari 0 (tidak ada kesempatan)

50

untuk 1 (kepastian). P0 adalah probabilitas "ya" dalam ketiadaan obat. Pmax adalah
probabilitas maksimum, tentu kurang dari atau sama dengan 1 Seperti
sebelumnya, C adalah konsentrasi, C50 adalah konsentrasi yang terkait dengan

efek setengah maksimal, dan menjelaskan kecuraman konsentrasi terhadap

hubungan respon. Efek Half-maksimal adalah sama dengan probabilitas 50% dari
respon ketika P0 adalah 0 dan Pmax adalah 1.
Jendela terapi untuk obat adalah rentang antara konsentrasi terkait dengan
efek terapi yang diinginkan dan konsentrasi yang terkait dengan respon obat
beracun. Kisaran ini dapat diukur baik antara dua titik yang berbeda pada
konsentrasi yang sama terhadap kurva respon, atau jarak antara dua kurva yang
berbeda. Untuk obat seperti natrium nitroprusside, konsentrasi tunggal
dibandingkan kurva respon mendefinisikan hubungan antara konsentrasi dan
penurunan tekanan darah. Jendela terapeutik mungkin perbedaan dalam
konsentrasi menghasilkan 20% penurunan tekanan darah yang diinginkan dan
konsentrasi beracun yang menghasilkan penurunan 60% pada tekanan darah.
Namun, untuk obat seperti lidokain, jendela terapeutik mungkin perbedaan antara
C50 untuk anestesi lokal dan C50 untuk lidokain diinduksi kejang, yang terakhir
menjadi konsentrasi terpisah terhadap hubungan respon. Indeks terapeutik adalah
C50 untuk toksisitas dibagi dengan C50 untuk efek terapi yang diinginkan. Karena
risiko dari ventilasi dan depresi kardiovaskular (bahkan pada konsentrasi hanya
sedikit lebih besar daripada yang memproduksi anestesi), paling dihirup dan
hipnotik intravena dianggap memiliki indeks terapeutik relatif terhadap obat lain
yang sangat rendah.
Reseptor Obat
Reseptor obat adalah makromolekul, biasanya protein, yang mengikat obat
(agonis) dan memediasi respon obat. Antagonis Farmakologi membalikkan efek
agonis tetapi tidak sebaliknya mengerahkan efek mereka sendiri. Antagonisme
kompetitif terjadi ketika antagonis bersaing dengan agonis untuk situs mengikat,
masing-masing berpotensi menggusur yang lain. Antagonisme nonkompetitif
terjadi bila antagonis, melalui kovalen mengikat atau proses lain, secara permanen
merusak akses obat untuk reseptor.
Efek obat diatur oleh fraksi reseptor yang ditempati oleh agonis. Fraksi
tersebut didasarkan pada konsentrasi obat, konsentrasi reseptor, dan kekuatan

mengikat antara obat dan reseptor. Ini mengikat dijelaskan oleh hukum aksi
massa, yang menyatakan bahwa laju reaksi sebanding dengan konsentrasi reaktan:
kon
[D][RU] koff [DR]
di mana [D] adalah konsentrasi obat, [RU] adalah konsentrasi reseptor terikat, dan
[DR] adalah konsentrasi reseptor terikat. Tingkat konstan k pada mendefinisikan
tingkat ligan mengikat reseptor. Tingkat konstan k off mendefinisikan tingkat
ligan mengikat dari reseptor. Menurut hukum aksi massa, tingkat reseptor
mengikat, d[DR]/dt adalah:
d[DR]
= [D][RU]kon - [DR]koff
dt
Keadaan tetap/steady state terjadi hampir seketika. Karena laju
pembentukan steady state adalah 0, berarti:
[D][RU]kon = [DR]koff
Dalam persamaan ini, kd adalah tingkat disosiasi konstan, didefinisikan
sebagai kon/koff. Jika kita mendefinisikan f, hunian reseptor pecahan, seperti:
[DR]
[DR] + [RU]
maka kita dapat memecahkan untuk hunian reseptor sebagai:
[D]
f = kz + [D]
Reseptor setengah diduduki ketika [D] = kd. Dengan demikian, kd adalah
konsentrasi obat yang berhubungan dengan hunian reseptor 50%.
Reseptor okupasi hanya langkah pertama dalam mediasi efek obat.
Pengikatan obat untuk reseptor dapat memicu segudang langkah-langkah
berikutnya, termasuk pembukaan atau penutupan saluran ion, aktivasi protein G,
aktivasi kinase intraseluler, interaksi langsung dengan struktur selular, atau
langsung mendapatkan mengikat DNA.
Seperti konsentrasi terhadap kurva respon, bentuk kurva yang berkaitan
hunian reseptor pecahan untuk konsentrasi obat secara intrinsik sigmoidal.
Namun, konsentrasi yang terkait dengan hunian reseptor 50% dan konsentrasi
yang terkait dengan 50% dari efek obat maksimal tidak selalu sama. Efek obat
Maksimal bisa terjadi pada hunian reseptor yang sangat rendah, atau (untuk
agonis parsial) pada hunian reseptor lebih besar dari 100%.

Ikatan dan aktivasi lama reseptor oleh agonis dapat menyebabkan

hyporeactivity ("desensitisasi") toleransi Dan. Jika mengikat suatu ligan endogen
secara kronis diblokir, maka reseptor dapat berkembang biak sehingga
hipereaktivitas dan meningkatkan sensitivitas.