Penggunaan Analgesik Opioid dalam Pengobatan Nyeri Kanker: Rekomendasi EvidenceBased dari EAPC

Pendahuluan
Nyeri sedang sampai berat pada kanker sangatlah umum terjadi dan mempengaruhi 7080% pasien dengan penyakit lanjut. Kami memiliki tujuan dan pengetahuan untuk meringankan
rasa yang sangat sakit dalam kanker untuk kebanyakan pasien, Tapi bukti dari studi survei dan
pengamatan menunjukkan bahwa banyak pasien yang bermasalah atau bahkan nyeri yang sangat
parah dan tidak mendapatkan bantuan yang memadai. Penggunaan analgesik opioid sangat
penting untuk meredakan nyeri kanker, tapi bukti untuk mendukung praktek klinis nya kurang.
Metode WHO telah diadopsi di seluruh dunia tetapi kurangnya bukti, pengetahuan, dan
ketersediaan opioid yang terbaru menghambat keefektifan untuk meredakan nyeri pada kanker.
Uji acak terkontrol (RCT) pada pasien dengan nyeri kanker mengalami kesulitan.
Ketiadaan bukti kuat dari RCT, konsensus ahli dan pedoman klinis mungkin bisa membantu,
karena menghilangkan nyeri kanker adalah area spesialis tetapi kebanyakan perawatan dilakukan
oleh praktisi non spesialis. Asosiasi Eropa untuk Perawatan paliatif (EAPC) mempublikasikan
pedoman pertama pada penggunaan morfin dan opioid alternatif pada nyeri kanker pada tahun
1996, dan menerbitkan sebuah pembaruan pada tahun 2001. Dalam ulasan ini kami menyajikan
hal lebih lanjut yang dilakukan untuk memperkuat lingkup rekomendasi EAPC dengan
penerapan yang ketat, berdasarkan bukti metodologi.
Dalam makalah dan publikasi ini kami mengadopsi Opioid Step II dan Opioid Step III untuk
membedakan antara obat potensi rendah, seperti kodein dan tramadol, dan obat potensi tinggi,
dimana morfin adalah prototype. Terminologi ini berkaitan langsung dengan pereda nyeri kanker
oleh WHO dan dipahami secara luas. Analisis biaya-manfaat dipertimbangkan dalam sistem
GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) tetapi ada
juga pilihan untuk menghilangkan fitur ini. Kami memutuskan untuk tidak menyertakan
pertimbangan pharmacoeconomic karena bernilai rendah dan harus memiliki kebutuhan khusus
untuk diadaptasi dan diadopsi secara lokal.
Opioid Step II WHO

Opioid Step II telah digunakan secara tradisional untuk nyeri kanker sedang. Ulasan
sistematik menunjukkan bahwa kodein dan tramadol efektif dibandingkan dengan placebo. Efek
analgesik parasetamol dalam hubungannya dengan kodein ditunjukkan dalam RCT yang
membandingkan 150 mg codeine sendirian dengan 60 mg kodein ditambah 600 parasetamol mg,
dan menunjukkan bahwa kombinasi empat kali per hari adalah efektif dan aman bila pemakiaian
kodein saja dua kali sehari. Hanya satu RCT yang menyediakan data komparatif langsung untuk
Opioid Step II, dan menunjukkan tidak ada perbedaan dalam keberhasilan antara tramadol,
codein ditambah parasetamol, dan hydrocodone ditambah parasetamol. Tramadol dibandingkan
dengan morfin dalam RCT terpisah, yang diduga menunjukkan keampuhan yang lebih baik tetapi
juga lebih banyak efek samping dengan morfin. Utilitas opioid Step II dalam metode WHO
dibahas dalam tiga percobaan, yang semuanya memiliki kelemahan metodologis yang signifikan,
kekuatan statistik yang tidak cukup, dan bias seleksi. Secara keseluruhan, bukti-bukti terbatas
yang disediakan oleh studi ini menunjukkan bahwa morfin oral pada dosis rendah dapat
digunakan pada pasien kanker opioid-naif dan pada beberapa pasien nyeri mungkin lebih baik
daripada yang dicapai dengan obat-obatan step II. Tidak ada bukti menunjukkan bahwa memulai
terapi opioid dengan menggunakan Step II meningkatkan manajemen keseluruhan nyeri kanker,
tetapi hal yang sama juga ditemukan untuk Step III.
Untuk pasien dengan nyeri ringan sampai sedang atau rasa nyeri yang tidak dapat
diredakan oleh parasetamol atau OAINS yang diberikan secara teratur per oral, pemberian opioid
Step II (codeine atau tramadol) secara oral dapat mere3dakan nyeri yang baik tanpa efek
samping yang berarti. Atau, dosis rendah Opioid Step III (morfin atau oksikodon) dapat
digunakan sebagai pengganti codeine atau tramadol. Data data ini tidak bergitu
merekomendasikan untuk inisiasi Opioid Step II dalam keadaan ini.
Opioid Step III WHO Pilihan Pertama
Morfin adalah prototipe opioid analgesik, dan selama 25 tahun morfin oral telah dianggap
obat pilihan pertama untuk mengobati nyeri kanker sedang sampai yang parah. Morfin tetap
pilihan pertama untuk alasan familiar nya, ketersediaan, dan biaya daripada terbukti
keunggulannya. Banyak formulasi baru dari opioid lama, seperti oxycodone, hidromorfon, dan
fentanil, yang telah dikembangkan dan ketersediaannya di seluruh dunia telah meningkat. Dua
tinjauan sistematis mendukung penggunaan morfin oral untuk nyeri kanker, satu review

sistematis mengenai pembaruan dan meta analisis oxycodone, dan satu review mendukung
penggunaan hydromorphone. Data menujukkan tidak ada perbedaan antara morfin, oxycodone,
dan hydromorphone yang diberikan per oral dan meekomendasikan salah satu dari 3 obat ini
dapat digunakan sebagai pilihan pertama Opioid Step III untuk nyeri kanker sedang sampai yang
parah.
Titrasi Opioid
Penggunaan morfin oral jenis immediate-release setiap 4 jam untuk memulai pemberian
morfin tidak didasarkan pada uji klinis terkontrol, tapi pada profi farmakokinetik obat ini (tmax
<1 jam; t1 / 2 2-3 jam; durasi efek sekitar 4 jam). Penggunaan dosis opioid dicapai dengan
memulai pada dosis rendah dan titrasi ke atas sampai efek yang diinginkan dicapai. Dengan
diperkenalkannya opioid oral dan transdermal slow-release, dokter didorong untuk mentitrasi
opioid jenis immediate-release dan beralih ke sediaan modified-release. Sediaan immediaterelease jauh lebih fleksibel daripada sediaan long-acting, baik pada periode titrasi dosis dan
ketika rasa sakit sangat sulit dikontrol.
Sebuah literatur menunjukkan hanya dua uji klinis yang secara spesifik perbedaan
pendekatan titrasi dosis ketika memulai morphin oral. Satu RCT menunjukkan tidak terdapat
perbedaan yang signifikan antara titrasi morphin oral jenis immediate-release dan modifiedrelease. Studi lainnya menunjukkan bahwa titrasi morfin intravena memungkinkan pencapaian
kontrol nyeri lebih cepat daripada penggunaan morfin oral, dan bahwa kedua perlakuan tersebut
dapat ditoleransi. Data menunjukkan bahwa direkomendasikannya morphin jenis immediaterelease dan slow-release per oral, oxycodone, hydromorphone dapat digunakan untuk titrasi
dosis.
Peran Opioid Transdermal
Sistem pemasukan fentanyl dan buprenorphine transdermal dapat mengakibatkan
peningkatan lambat kadar plasma obat dengan waktu paruh yang sangat panjang (beberapa hari)
dan periode laten lama sebelum keadaan farmakologis tercapai. Penggunaan sediaan ini sebagai
Opioid Step III pilihan pertama atau sebagai alternatif Opioid Step II diperdebatkan. Titrasi harus
dilakukan sesuai dengan waktu paruh obat-yaitu, setiap 3 hari dengan penggunaan opioid
immediate-release sementara.

Sebuah tinjauan sistematis transdermal fentanyl dan buprenorfin untuk nyeri kanker yang
moderat sampai parah termasuk hasil dari salah satu meta-analisis dari empat RCT
yangmembandingkan morfin oral dengan fentanyl atau buprenorfin dan satu RCT yang
membandingkan morfin oral dengan fentanyl dan metadon. Tidak ada perbedaan yang signifikan
dalam keberhasilan muncul antara baik sediaan transdermal dan opioid lainnya, namun
perbedaannya dalam sediaan transdermal dapat menyebabkan konstipasi, dan preferensi pasien.
Fentanyl dan buprenorphine merupakan alternatif untuk opioid oral. Data merekomendasikan
baik untuk obat Opioid Step III mana saja yang dipilih oleh beberapa pasien. Untuk pasien yang
tidak bisa menelan, mereka adalah orang-orang yang sangat efektif untuk pemasukan opioid
secara non invasive.
Peran Methadon
Metadon sering dipandang sebagai alternatif untuk morfin oral tetapi karakteristik
farmakokinetiknya spesifik dan waktu paruh yang sangat panjang dan tak terduga memerlukan
penjadwalan dosis individu yang hati-hati. Metadon oral adalah obat yang paling sering dianggap
sebagai pilihan dalam praktek switching opioid. Dalam review sistematis oleh Cochrane
Collaboration, yang diperbarui oleh Cherny, membandingkan metadon dengan Opioid Step III.
Meskipun keterbatasan metodologis ditemukan dalam studi ini, data yang konsisten tidak
menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam keberhasilan analgesik antara metadon dan
morfin; bukti efek samping CNS lebih sering (sedasi) dengan metadon tidak konsisten di seluruh
studi. Metadon harus dipertimbangkan sebagai alternatif untuk Opioid Step III lainnya. Data
merekomendasikan methadone dapat digunakan sebagai opioid Step III sebagai pilihan pertama
pilihan nantinya untuk nyeri kanker yang sedang sampai parah.
Opioid Switching
Opioid switching adalah istilah yang diberikan untuk praktek klinis dalam mengganti
Opioid Step III satu ke yang lainnya ketika keseimbangan antara rasa sakit dan efek samping
tidak emmuaskan dengan titrasi yang sesuai dari opioid pertama. Praktek ini dapat dijelaskan
secara farmakologi dengan fenomena toleransi lintas tidak lengkap. Data merekomendasikan
bahwa pasien yang menerima Opioid Step III yang tidak mencapai analgetik yang memadai dan

memiliki efek samping yang parah, tidak dapat diatasi , atau keduanya, mungkin merupakan
manfaat dari switching opioid.
Potensi Relatif Analgesik Opioid
Switching Opioid dari satu obat opioid yang lain karena analgesic nya tidak emuaskan
mensyaratkan bahwa obat baru yang diresepkan harus dalam dosis yang aman dan berkhasiat.
Perhitungan dosis Equipotency dalam studi crossover dan dengan administrasi dosis akut pada
pasien dengan sedikit atau tidak ada paparan sebelumnya terhadap opioid diarahkan ke tabel
quianalgesic pertama. Perhitungan rasio dosis equianalgesic praktis berasal dari RCT yang
membandingkan efektivitas dua obat atau dari serangkaian kasus observasional yang
menjelaskan switching opioid selama keadaan kronis.
Ketika berpindah dari satu opioid obat yang lain, rasio konversi dosis dapat
direkomendasikan dengan berbagai tingkat confidence yang berbeda. Rasio konversi ini secara
spesifik untuk pasien yang analgesiknya dari opioid pertamanya sudah memuaskan.Oleh karena
itu, ketika opioid diganti karena analgesia tidak memuaskan, efek samping yang berlebihan, atau
keduanya, pengalaman klinis menunjukkan bahwa dosis awal harus lebih rendah dari yang
dihitung dari rasio equianalgesic saat dilakukan. Dalam semua kasus dosis perlu dititrasi sesuai
dengan respon klinis.
Jalur Sistemik Alternatif dari Administrasi Opioid
Administrasi opioid parenteral diperlukan untuk pasien yang tidak dapat menelan, mual
dan muntah, atau orang-orang di akhir hidupnya yang tidak mampu melanjutkan pengobatan oral
karena kelemahan. Sebuah literatur menemukan 18 studi yang membandingkan rute administrasi
untuk mengontrol rasa nyeri pada kanker. Dan tiga yang dinilai tidak relevan dengan topik.
Data menunjukkan tiga rekomendasi yang kuat: rute subkutan sederhana dan efektif
untuk pemberian morfin, diamorfin, dan hydromorphone, dan itu harus menjadi rute alternatif
pilihan pertama untuk pasien yang tidak dapat menerima opioid dengan rute oral atau
transdermal; infus intravena harus dipertimbangkan ketika subkutan merupakan kontraindikasi
(misalnya, karena edema perifer, gangguan koagulasi, sirkulasi perifer yang buruk, dan perlu
untuk volume tinggi dan dosis); dan pemberian intravena harus digunakan untuk titrasi opioid
ketika kontrol nyeri yang cepat diperlukan.

Data meunjukkan empat rekomendasi yang lemah: infus intravena dan subkutan dapat
digunakan untuk mencapai kontrol nyeri yang optimal pada pasien yang tidak mampu mencapai
analgesia memadai dengan pemberian oral dan transdermal; teknik untuk analgesia yang
dikontrol oleh pasien dapat diadopsi untuk opioid subkutan dan intravena pada pasien yang
mampu dan bersedia untuk mengendalikan dosis; ketika berpindah dari morphin oral ke subkutan
dan intravena, potensi analgesik relatif sama untuk kedua rute dan antara 3: 1 dan 2: 1; dan,
meskipun opioid rectal efektif, formulasi yang tepat sering tidak tersedia dan banyak pasien tidak
mau, dan rute administrasi ini harus digunakan hanya sebagai pilihan kedua.
Opioids untuk Nyeri Lanjutan
Data menunjukkan rekomendasi kuat bahwa eksaserbasi nyeri akibat nyeri yang tidak
terkendali harus diobati dengan dosis tambahan dari opioid oral immediate-release, dan bahwa
titrasi sesuai terapi opioid harus selalu mendahului jalur untuk menyelamatkan analgesik opioid
yang ampuh . Nyeri lnjutan dapat dikelola secara efektif dengan opioid oral, immediate-release
atau dengan sediaan fentanyl bucal atau intranasal. Dalam beberapa kasus, sediaan bukal atau
intranasal lebih baik daripada opioid oral immediate-release karena onset lebih cepat dan durasi
efek yang lebih singkat. Selain itu, data menunjukkan rekomendasi yang lemah bahwa formulasi
immediate-release dengan waktu paruh yang singkat harus digunakan untuk mengobati episode
yang terduga dari nyeri lanjutan dalam 20-30 menit sebelum manuver diprovokasi.
Pengobatan Emesis terkait Opioid
Data menunjukkan rekomendasi yang lemah bahwa beberapa obat antidopaminergic
(misalnya, haloperidol) dan obat lain dengan mode tindakan antidopaminergic dan tambahan
lainnya(misalnya, metoclopramide) harus digunakan pada pasien dengan emesis opioid-induced.
Pengobatan Konstipasi terkait Opioid
Data menunjukkan rekomendasi yang kuat bahwa peresepan obat pencahar secara rutin
untuk manajemen atau profilaksis konstipasi opioid-induced. Tidak ada bukti yang menunjukkan
bahwa satu agen pencahar harus direkomendasikan ke orang lain. Kombinasi obat dengan mode
tindakan yang berbeda mungkin akan lebih efektif untuk konstipasi resisten daripada hanya
dengan satu obat. Selain itu, methylnaltrexone dimasukkan dengan cara injeksi subkutan harus

dipertimbangkan dalam pengobatan konstipasi terkait opioid ketika obat pencahar tradisional
tidak efektif.
Pengobatan gejala SSP terkait Opioid
Data menunjukkan rekomendasi yang lemah bahwa methylphenidate dapat digunakan
untuk meningkatkan sedasi terkait opioid tapi ambang antara efek yang diinginkan dan tidak
diinginkan sangat sempit. Data juga menunjukkan rekomendasi lemah bahwa pada pasien
dengan efek neurotoksik terkait Opioid (delirium, halusinasi, mioklonus dan hiperalgesia),
pengurangan dosis atau switching opioid harus dipertimbangkan.
Penggunaan opioid pad pasien dengan gagal ginjal
Data menunjukkan rekomendasi yang

lemah bahwa pada pasien dengan gangguan

fungsi ginjal yang parah harus diawasi (laju filtrasi glomerulus <30 mL / menit). Opioid pilihan
pertama harus fentanyl atau buprenorfin subkutan atau intravena dengan dosis awal yang rendah
dan dengan titrasi yang hati-hati. Strategi alternatif, untuk pengurangan dosis atau frekuensi
pemberian morfin, mungkin strategi jangka pendek yang memadai.
Peran paracetamol dan NSAIDs sebagai tambahan Opioid Step III
Data menunjukkan rekomendasi yang lemah untuk menambah NSAID ke Opioid Step
III dalam meningkatkan analgesia atau mengurangi dosis opioid yang diperlukan untuk mencapai
analgesia. Penggunaan NSAID, bagaimanapun, harus dibatasi karena risiko efek samping yang
serius, khususnya pada pasien usia lanjut dan orang-orang dengan gagal ginjal, hati, atau gagal
jantung. Data juga menunjukkan rekomendasi yang lemah bahwa parasetamol harus lebih dipilih
dari NSAID dalam kombinasinya dengan Opioid Step III karena profil efek samping yang lebih
menguntungkan, namun kemanjurannya tidak didokumentasikan dengan baik.
Peran Obat adjuvant untuk nyeri neuropatik (antidepressant dan antikonvulsan)
Data menunjukkan rekomendasi yang kuat bahwa amitriptyline atau gabapentin harus
dipertimbangkan untuk pasien dengan nyeri kanker neuropatik yang hanya sebagian responsif
terhadap analgesia opioid. Kombinasi opioid dengan obat ini mungkin lebih menyebabkan efek
samping SSP kecuali titrasi hati-hati terhadap kedua obat dilakukan.

Admiistrasi Opioid melalui jalur Spinal

Data menunjukkan rekomendasi yang lemah bahwa pemberian analgesik opioid dengan
administrasi secara spinal (epidural atau intratekal) dalam kombinasinya dengan anestesi lokal
atau clonidine harus dipertimbangkan untuk pasien yang analgesianya tidak memadai atau yang
memiliki efek samping tak tertahankan meskipun penggunaan optimal dari opioid oral dan
parenteral dan agen non-opioid.
Pembahasan
Pedoman yang kami sajikan merupakan projek dari International European Palliative Care
Research Collaborative yang bertujuan merevisi rekomendasi EAPC sebelumnya mengenai
penggunaan opioid untuk mengobati nyeri kanker. Kami menggunakan proses bertahap yang
dikombinasikan dengan strategi tinjauan literatur sistematis.
Kualitas dan isi dari bukti terbaru menunjukkan bahwa bias publikasi perlu
diperhitungkan. Bahkan, perbedaan data Opioid Step III, opioid transdermal, pengobatan nyeri
lanjutan, konstipasi, dan nyeri neuropatik berasal hampir seluruhnya dari RCT yang disponsori
oleh industri farmasi. Kurangnya studi secara langsung yang membandingkan perbedaan opioid
Step III adalah contoh yang jelas dari bias tersebut. Kami tidak menilai fitur pharmacoeconomic.
Dalam beberapa kasus dapat menjadi sulit untuk menyeimbangkan manfaat klinis, yang
merupakan dasar untuk rekomendasi, dan tingginya biaya obat baru dibandingkan dengan yang
lebih murah, dan obat yangkurang efektif, seperti dalam kasus untuk nyeri lanjutan, antagonis
opioid untuk konstipasi, dan lain-lain. Perawatan sosial menuntut bahwa pedoman ini harus
menjadi dasar untuk pengambilan keputusan yang juga akan mempertimbangkan keterjangkauan
untuk pasien

secara individu dan pada tingkat masyarakat. Kami menggarisbawahi bahwa

rekomendasi ini dirumuskan di bawah beberapa ketentuan, seperti yang dijelaskan, dan harus
diambil secara keseluruhan. Kami sangat tidak menyarankan penggunaan setiap bagian dari teks
atau rekomendasi individual saja.
International European Palliative Care Research Collaborative

juga menyoroti

kurangnya konsensus mengenai metode untuk penilaian dan klasifikasi nyeri kanker.
Perkembngan potensi efek klinis farmakologi baru (misalnya, tapentadol atau gabungan
oxycodone dan nalokson) perlu penelitian lebih lanjut dan pedoman yang terus diperbarui.

Akhirnya, status rekomendasi opioid EAPC dapat dilihat sebagai perbaikan dari standar
sebelumnya dan diusulkan sebagai kerangka umum untuk memungkinkan para profesional,
otoritas kesehatan, dan masyarakat untuk membuat keputusan dengan lingkup final dalam
meningkatkan kualitas hidup untuk semua pasien yang menderita nyeri kanker.