Effects of Diabetic Ketoacidosis on Visual and Verbal

Neurocognitive Function in Young Patients Presenting

with New-Onset Type 1 DM
Ashley B. Jessup1, Mary Beth Grimley2, Echo Meyer2, Gregory P. Passmore3, Ayenil Belger2,
William H. Hoffman4, Ali S. Calkolu1
ABSTRAK
TUJUAN:
Untuk mengevaluasi efek ketoasidosis diabetikum (KAD) pada fungsi neurokognitif pada anak
dan remaja dengan onset baru diabetes mellitus (DM) tipe 1.
METODE:
Pasien yang terdiagnosis di bagi menjadi 2 kelompok, yaitu kelompok KAD dan bukan KAD.
Berdasarkan stabilisasi metabolik, pasien melakukan tes MMSE sebelum menjalani dasar dari tes
kognitif yang nantinya akan mengevaluasi kognitif visual dan verbal. Tes dilakukan selama 8-12
minggu setelah terdiagnosis. Pasien menjalani tes IQ pada saat follow up.
HASIL:
Tidak ada perbedaan secara statistik antara kelompok KAD dan bukan KAD. Baik dalam
ketajaman konsentrasi, pada tes dasar maupun tes IQ pada saat follow up kelompok KAD secara
signifikan memiliki skor dasar lebih rendah dibandingkan kelompok bukan KAD. Pada tes visual
kognitif dalam bentuk pengenalan, bentuk ingatan dan gabungan indeks visual memori. Bentuk
pengenalan secara statistik tetap lebih rendah pada kelompok KAD, tetapi bentuk ingatan dan
indeks visual memori seimbang antara kedua kelompok tidak ada perbedaan secara signifikan
pada tugas-tugas kognitif verbal baik pada garis dasar ataupun follow up antara kedua kelompok
terdapat hubungan langsung pada penerimaan CO2 dan tugas-tugas kognitif indeks memori
visual, bentuk ingatan dan pengenalan. Hubungan langsung juga terdapat pada penerimaan ph
dan indeks memori visual, bentuk ingatan dan ingatan gambar.
KESIMPULAN:
Pasien anak yang baru didiagnosis DM tipe 1 dan KAD parah tapi tidak ada komplikasi
menunjukkan arah gejala yang pasti pada fungsi kognitif yang lebih rendah, bila dibandingkan
dengan pasien yang usianya sesuai dengan kelompok bukan KAD.
PENDAHULUAN
Diabetes mellitus (DM) tipe 1 pada anak-anak dan remaja terkait dengan berbagai tingkat
penurunan fungsi kognitif, sering melibatkan memori, namun juga subkategori dari domain
neuropsikologi lainnya.1,2 Studi tidak selalu menunjukkan perbedaan dalam pencapaian akademik
pada anak-anak dengan DM tipe 1 yang dibandingkan dengan saudara atau teman sekelas,
1

menunjukkan bahwa kekurangan kognitif mungkin halus.3 Sementara patogenesis penurunan

kognitif pada pasien dengan DM tipe 1 belum dipahami dengan baik, patogenesis tersebut
kemungkinan multifaktorial berdasarkan berbagai potensial perturbators yang hadir selama krisis
diabetic ketoacidosis (KAD). Onset usia dini, hiperglikemia kronik berdasarkan hemoglobin A1c
(HbA1c), adanya penyakit mikrovaskuler dan penurunan volume substansia alba telah terkait
dengan defisit kognitif.4,5,6,7 Diagnosis sebelum usia tujuh tahun dikaitkan dengan perubahan
struktural dan fungsional diotak.7 Berbagai studi memiliki variasi mengenai hubungan antara
hipoglikemia yang signifikan dalam tipe 1 DM anak-anak / remaja dan efek merusak kognisi.8
KAD adalah metabolik akut dan krisis imunologi yang terjadi pada sekitar 25 persen anakanak di Amerika Negara dengan onset pertama kali DM tipe 1. 9 Kejadian emergensi yang
mengancam jiwa ini akibat dari kekurangan insulin dan resistensi insulin, secara sistemik dan
mengenai otak.10,11 Sebagai tambahan, dekompensasi endokrin / metabolik KAD melibatkan
peningkatan hormon kontra-regulasi, yang mengakibatkan hiperglikemia progresif, dehidrasi
hiperosmolar, ketoasidosis dan potensi ketidakseimbangan elektrolit yang serius. 12,13,14
Peningkatan sekresi kortisol, peraturan feedback negatif hormon dan neurotoxin potensial,
meningkatkan prevalensi gangguan kognitif dalam depresi, komorbid yang kurang diakui dari
DM tipe 1 pada anak-anak dan remaja.15,16 Glukokortikoid-mediated, mengurangi neurogenesis
hippocampal dan penurunan fungsi kognitif telah dilaporkan dalam streptozotocin (STZ) tikus. 17
Penurunan neurogenesis hippocampal pada tikus STZ dapat dihambat dengan pengobatan
antidepresan.18 Juga, korelasi positif C-reaktif protein (CRP) dengan depresi, yang tidak terkait
dengan DM tipe 1, pada anak-anak dan remaja mendukung interaksi stres emosional, inflamasi
sistemik dan peradangan saraf.19 Selain efek neurotoksik glukokortikoid, dukungan untuk stres
fisiologis KAD dan pengobatannya juga dikaitkan dengan peningkatan sistemik CRP sehingga
peran pendukung untuk kedua fisiologis dan stres psikologis dalam patogenesis kognisi dan
depresi.20
Penelitian retrospektif cross-sectional sebelumnya dilaporkan bahwa DM tipe 1 pada anak
dan remaja yang memiliki riwayat KAD tanpa komplikasi memiliki nilai kognitif dan memori
yang rendah bila dibandingkan dengan kelompok umur yang sama tanpa riwayat KAD. 21 Dalam
penelitian retrospektif cross-sectional yang lain melakukan penelitian anak dengan DM tipe 1
diuji dalam 2 4 minggu setelah KAD atau hipoglikemi menggunakan Stanford-Binet dan
catatan mengenai uji potensi dan dibandingkan dengan kelompok kontrol dengan usia dan jenis
2

kelamin yang sama tanpa DM tipe 1, hasilnya pun sama yaitu anak dengan KAD memiliki
kelainan kognitif.22
Dalam penelitian ini, kami melakukan penelitian mengenai peran KAD terhadap perubahan
neurokognitif pada anak dengan DM tipe 1. Untuk menghindari bias dalam informasi
retrospektif dan kemungkinan pengaruh penurunan kognitif oleh: 1) derajat dan surasi
hiperglikemia, 2) derajat atau frekuensi hipoglikemi, 3) mikro dan makroangiopati akibat DM
yang lama, dan 4) komorbid depresi, kami melakukan penelitian pada anak yang baru
didiagnosis DM tipe 1 dengan atau tanpa KAD dan secara prospektif teradministrasi dalam tes
neurokognitif dalam 2 kali tes. Tes ini mengevaluasi: memori dan perencanaan visual, memori
verbal dan ekspresif bahasa.
METODE PENELITIAN
Pasien berusia diantara 7 hingga 18 tahun di Rumah Sakit Anak North Carolina dengan onset
baru DM tipe 1 bersedia untuk partisipasi. Kriteria eksklusi yaitu pasien atau orang tua yang
tidak dapat berbicara bahasa inggis (materi tes yang digunakan menggunakan bahasa inggris),
pengobatan kronis menggunakan (kecuali penggantian hormon dengan levothyroxine),
keterlambatan perkembangan, kesulitan atau neuropsikologi belajar kondisi seperti dilansir oleh
orang tua. Empat belas pasien diundang untuk berpartisipasi antara November 2011 dan
Desember 2012. KAD dikelola oleh unit perawatan intensif pediatrik per protokol yang biasa,
termasuk insulin intravena dan hidrasi cairan.
Tes kognisi awal dilakukan sebelum keluar rumah sakit. Jika terdapat KAD, tes awal
terjadi setidaknya 24 jam setelah resolusi KAD (didefinisikan sebagai pH 7,32 dan

18

meq/L) dan transfer ke bangsal anak. Tes selanjutnya (T2) adalah delapan sampai dua belas
minggu setelah diagnosis DM tipe 1 selama kunjungan tindak lanjut ke Klinik DM Anak. Tes
selanjutnya ini terdiri dari tugas-tugas kognisi yang sama diberikan pada tes awal serta
pengukuran singkat inteligensi menggunakan Wechsler Abbreviated Scale of Inteligence (WASIIQ).
Pengukuran dan Instrumen

Kimia darah dikumpulkan dengan izin dari setiap pasien. Kadar gula darah dipantau
sebelum tes kognisi yang dilakukan di pagi hari ketika memungkinkan. Pasien menyelesaikan
satu jam rangkaian tes yang diatur oleh psikolog. Rangkaian tes awal terdiri dari Mini Mental
Status Exam (MMSE) untuk mengevaluasi kewaspadaan sebelum tes lainnya. Selanjutnya diikuti
oleh standar tes neurokognitif yaitu tugas kognitif visual dan verbal. Tugas perencanaan visual
dan memori menggunakan beberapa instrumen sebagai berikut: a) penilaian berbagai memori
dan belajar, edisi kedua (WRAML-2) untuk desain memori, desain pengenalan, memori gambar
dan indeks memori visual (VMI); b) Standford Binet untuk memori manik, c) Wechsler
Inteligence Scale for Childen IV (WISC-IV) untuk rentang maju dan rentang mundur dan d)
Delis Kaplan Executive Function System (DKEFS) untuk desain kefasihan. Tugas memori verbal
dan bahasa ekspresif menggunakan: a) penilaian berbagai memori dan belajar, edisi kedua untuk
belajar verbal, recall belajar verbal dan pengenalan belajar verbal; b) WISC-IV untuk rentang
digit; dan c) DKEFS untuk kefasihan verbal, dengan subtes kefasihan dan kategori berganti.
STATISTICAL ANALYSIS
Skor standar dan skor campuran ditetapkan untuk grup KAD dan grup non KAD. Mann-Whitney
U test dari grup median digunakan untuk mengetahui perbedaan statistik antara demografi dan
nilai tambahan untuk HbA1c, Heart rate untuk derajat dehidrasi, pH, bikarbonat (CO2); MMSE
di garis bawah tes kognitif, dan WASHQ pada follow up tes kognitif grup KAD dan grup non
KAD. Perbedaan statistik antara kedua grup pada garis bawah dan follow up tes kognitif variabel
penglihatan dan verbal telah ditetapkan dengan menggunakan Mann-Whitney U test grup
median. Perbedaan efek untuk KAD dan non KAD melewati garis bawah tugas-tugas pada tes
kognitif dan follow up tes juga dihitung. Analisis Chi-Square digunakan untuk mengidentifikasi
hubungan perubahan antara skor tugas pada tes kognitif di garis bawah menjadi follow up dan
status pasien KAD/ non KAD. Korelasi dihitung antara tugas-tugas tes kognitif pada garis bawah
(T1) yang diperoleh sebagai tambahan dan antara tugas-tugas kognitif di garis bawah atau follow
up (T2) dengan pre-tes glukosa darah.

HASIL PENELITIAN

Semua pasien mengalami pemulihan secara tidak sempurna. Tidak ada pasien yangmembutuhkan
mannitol untuk CE atau mengalami glukosa darah < 70 mg/dL selama mengalami perawatan
dirumah sakit. Tiga dari 14 pasien menolak untuk berpartisipasi. Tiga dari empat pasien dengan
KAD mengikuti pemeriksaan secara berkala. Pasien dengan KAD menjalani tes awal 29-34 jam
setelah perbaikan KAD. Parameter dan demografi masuknya pasien terdapat pada tabel 1.
Kelompok KAD dengan nilai laboratorium rata-rata konsisten diagnosis dengan KDA. Median
HR pada kelompok KDA secara signifikan lebih tinggi daripada kelompok non-KDA (U=25,
p=0.0472). Tidak ada kelompok yang mencapai skor signifikan klinis BRIEF-Global Executive
Composite (GEC) dari 70, yang menunjukkan rendahnya fungsi eksekutif. Tabel 2 menunjukkan
rerata (standar deviasi) dan median (jarak) dari skor standar seluruh tugas kognitif pada awal
pemeriksaan (T1) dan pemeriksaan lanjutan (T2).
Pada pemeriksaan awal, kelompok KDA memiliki skor lebih rendah pada beberapa tugas
visual dibandingkan dengan kelompok non-KDA. Para pemeriksaan lanjutan, desain pengenalan
pada kelompok KDA secara statistik tetap lebih rendah dibandingkan kelompok non-KDA,
semua tugas visual lainnya dicapai atau dipertahankan secara seimbang oleh kedua kelompok.
Tidak ada perbedaan yang signifikan pada kedua kelompok saat menjalani pemeriksaan awal
maupun pemeriksaan lanjutan pada seluruh tugas verbal. Hubungan penentuan (tabel 3)
memperlihatkan hubungan langsung antara beberapa zat kimia yang masuk dan pengukuran
dasar dari kedua tugas kognitif

baik visual maupun verbal secara signifikan. Korelasi di

pengujian dasar dari kedua tugas kognitif visual dan verbal dengan BG pre-test menunjukkan
korelasi terbalik. Pada follow - up, tugas kognitif visual dari memori gambar memperkuat
korelasi terbalik dengan pre-test BG.
Terakhir, analisis chi-square digunakan untuk menentukan hubungan jumlah skor kognitif
yang meningkat antara pemeriksaan dasar dan tindak lanjut menunjukkan hubungan yang
signifikan (2 = 3,472 , p = 0,0312) untuk kelompok KDA. Demikian pula variabel kognitif,
VMI dan digit span, memiliki korelasi terbalik yang signifikan dengan kelompok KDA (r =
-0,6635 , p = 0,0260 dan r = -0,7221 , p = 0,0121) , yang berarti bahwa nilai kognitif yang lebih
rendah berkorelasi dengan kelompok KDA.
DISKUSI
Ini adalah studi prospektif pertama yang melaporkan defisit kognitif akut pada anak-anak
dan remaja yang baru didiagnosis DM tipe 1 disertai koreksi (tidak ada CE klinis) KAD. Data
5

kami mendukung pada perangsangan saraf selama krisis metabolik dan imunologi dari KAD
dan / atau pengobatannya yang mengakibatkan defisit kognitif jangka panjang yang akut. Kami
mencatat (T1) skor pada tugas dasar median statistik lebih rendah tiga dari delapan tugas-tugas
kognitif visual yang diuji dalam kelompok KAD yang baru didiagnosa dibandingkan dengan
kelompok non-KAD yang baru didiagnosis dengan usia yang sama. Peningkatan pada memori
dan VMI skor setelah dilakukan koreksi KAD selama tiga bulan (T2) adalah dasar baru yang
tidak diketahui akhirnya, karena tugas tindak lanjut dilakukan pada saat terjadinya regenerasi
otak.23 Hasil pemeriksaan longitudinal berbeda dari retrospektif, cross-sectional, soliter, dalam
satu waktu yang melaporkan warna dan posisi asosiasi pada anak dan remaja dengan riwayat
KAD yang diyakini menunjukkan adanya defisit kognitif secara permanen. 21 Sebaliknya, tindak
lanjut (T2) pengujian skor tugas median untuk pengakuan desain dalam kelompok KAD
menurun lebih dari baseline; Namun, untuk kelompok non-KAD, skor tetap konstan. Hal ini
sesuai dengan spekulasi sebelumnya bahwa lingkungan neurotoksik dari KAD dapat
memberikan rangsangan lebih besar dari pada defisit kognitif dengan hiperglikemia. Pola
penurunan kognisi dengan pengukuran waktu juga sesuai dengan studi spektroskopi resonansi
proton-magnetik (MRS) episode berulang dari KAD pada pasien remaja, di mana rasio NAA / Cr
(rangsangan neuronal) menurun setiap pengobatan KAD, diikuti oleh pemulihan yang lebih
rendah setelah koreksi episode kedua dari KAD; pengujian kognitif tidak dilaporkan.24
Gabungan CO masuk dan pH pada kelompok KAD dan non-KAD didapatkan hasil T1 tugas
kognitif visual dan verbal (Tabel 3) menunjukkan korelasi langsung yang signifikan dengan
enam tugas dasar; desain pengakuan, memori desain, memori gambar dan VMI seperti yang
dilakukan lisan pembelajaran dan kategori kelancaran. Korelasi ini sesuai dengan asosiasi
ransangan saraf akut pada tugas kognitif T1 dan juga mendukung korelasi langsung antara
tingkat penerimaan kesadaran dan pH masuk pada saat KAD.25 Namun, perlu dicatat bahwa kita
tidak menemukan korelasi antara skor Glasgow koma dan pengujian kognitif, atau perbedaan
antara tes mini-kewaspadaan sebelum pengujian kognitif dari KAD dan kelompok non-KAD.
Selain itu, tugas-tugas visual memori manik, memori foto dan VMI dan tugas verbal rentang
digit memiliki korelasi terbalik dengan pre-test (T1) BG. Korelasi terbalik juga hadir untuk
memori gambar dan pre-test (T2) BG. Korelasi terbalik pre-test BG ini dengan tugas-tugas
kognitif.

Kombinasi penerimaan CO2 dan pH pada kelompok KAD dan non KAD dibandingkan
dengan hasil T1 pada tugas-tugas kognitif penglihatan dan verbal (tabel 3) menunjukan korelasi
langsung yang signifikan dengan enam tugas-tugas garis bawah yaitu: bentuk pengenalan, bentuk
ingatan, ingatan gambar dan VMI sebagaimana pembelajaran verbal dan kelancaran kategori.
Korelasi ini sesuai dengan asosiasi dari gangguan saraf akut di dekat tugas- tugas kognitif T1 dan
juga mendukung korelasi langsung antara tingkat penerimaan kesadaran dan penerimaan pH
pada saat KAD.25 Namun, perlu dicatat bahwa kita tidak menemukan korelasi antara Glasgow
Coma Score dan pengujian kognitif, atau perbedaan antara tes kewaspadaan sederhana sebelum
pengujian kognitif kelompok KAD dan non-KAD. Selain itu, tugas visual memori manik,
gambar memori dan VMI dan tugas verbal rentang digit memiliki korelasi yang berlawanan
dengan pre-test (T1) BG. Korelasi berlawanan juga terdapat pada memori gambar dan pre-test
(T2) BG.

Pre-test BG

yang korelasinya berlawanan dengan tugas-tugas kognitif dalam

penelitian kami tidak terdapat dalam studi oleh Ghetti dkk.21 Meskipun secara statistik tidak
signifikan, penting untuk dicatat bahwa ada perbedaan besar (efek ukuran = 2,5) antara yang
HbA1c dalam kelompok KAD dan non-KAD kami menunjukkan, bahwa kasus dengan KAD
lebih memiliki hiperglikemia yang berat pada saat pengujian. Namun, tidak ada korelasi yang
ditemukan antara tingkat HbA1c dengan pengujian kognitif dalam penelitian kami. Selain itu,
tidak ada perbedaan nilai-nilai HbA1c pre-test dari kelompok KAD dan non-KAD dalam
penelitian oleh Ghetti dkk.21
Meskipun patogenesis tentang penurunan kognitif yang berhubungan dengan KAD
memerlukan penelitian lebih lanjut, telah dilaporkan bahwa badan keton dari hasil produk
disregulasi metabolisme mampu secara in-vitro mengganggu cerebral capillary endothelial cells
(CCEC). Peningkatan pengeluaran peptida vasoaktif seperti endotelin-1 dan endotel pembuluh
darah grow factor yang tidak mempengaruhi kognisi. Hiperlipoproteinemia dan toksik katabolit
tryptophan merupakan tambahan oleh produk disregulasi metabolik KAD dan pengobatannya
yang dapat mempengaruhi kognisi.
3-deoxyglucosone dan methylgloxal yaitu campuran karbonil dan neurotoksin yang sangat reaktif
adalah perkursor dari produk Advance glycation end (AGE) yang mana meningkat selama
pengobatan dan meningkatkan regulasi inflammatory millieu KAD.33
Produk ini tidak mungkin menjadi satu-satunya kandidat dari sedikit/defisit neuronal pada
lingkungananak-anak dan remaja dengan KAD parah juga meningkatkan sistemik dan stres
7

oksidatif serebral, SIR dan mungkin kekurangan neuronal. 34,35,36 Sitokin inflamasi sistemik,
aktivasi kaskade komplemen termasuk C5b-9, kompleks membran attack dan CRP merupakan
bagian dari respon imun bawaan diaktifkan dengan KAD yang meningkat selama pengobatan.20,37
Bukti kekurangan neuronal akut oleh stres oksidatif dan inflamasi peptida merupakan studi
sitokimia kekebalan tubuh (ICC) penelitian otopsi otak pada remaja dengan DM tipe 1, dimana
kematian terjadi akibat KAD / CE. Kasus ini memiliki sejarah kontrol DM kronis yang buruk
dan kinerja sekolah bersama dengan pengeluaran otak yang signifikan dari oksidatif / stres
nitrosative dan peroksidasi lipid, serta sedikit inflamasi akut, berdasarkan glial dan aktivasi
CCEC, pengeluaran inflamasi peptida dan saraf defisit.11,35,38,39 Sangat penting untuk mengetahui
bahwa imun fenotipe neurotoxic pada otak dengan KAD / ce fatal ini mirip tidak hanya untuk
SIR dari klinis KAD, tapi itu juga berkembang seiring berjalannya waktu pada DM tipe 1 di
model hewan pengerat, tanpa metabolisme akut dan kekurangan imunologik tersebut dari
metabolisme KAD dan terjadinya lonjakan CE.36,37,40 Yang terakhir ini dalam hood dkk studi
klinis dan dengan demikian KAD dan CE tidak tampak untuk prerequisites dan defisit saraf
defisit kognitif, melainkan tambahan kekurangan yang parah.41 Kognitif injury yang
berkelanjutan uga disarankan berdasarkan: 1 ) jarang terjadi laporan defisit kognitif segera
setelah KAD parah; 2 ) perpanjangan dan meningkatnya konsentrasi inflamasi sitokin sistemik
oven setelah koreksi dari KAD; 3 ) penurunan kepadatan neuroprotective gh dan igf-1 reseptor
saraf otak di berbagai daerah termasuk hipokampus di KAD / CE, bagian yang penting untuk
pembentukan dan pengambilan banyak sistem memori . Inflamasi inflamasi fenotipe di bbw DM
tipe 1 pada tikus( 40 ); dan mungkin yang paling penting. 11,23,36,38,39,40 4) Aktivasi dari
AGE/penerima untuk glikasi produk akhir yang tinggi, sebuah penguat dan perpetuator tekanan
oksidasi dan disregulasi dari jalur peradangan di dalam otak dengan atau tanpa KAD. Sebuah
cidera kognitif yang berlanjut dan terus bertahan juga membantu. Observasi menyatakann anak
anak yang KAD nya lebih jauh di masa lalu memiliki kemampuan ingatan yang lebih rendah.
Pembatasan dari pembelajaran ini adalah ukuran sampelo yang kecil, durasi yang kecil dari
follow-up dan ketiadaan dari test anak non diabetik dan kekanak kanakan. Keunggulan
pembelajaran ini adalah
1. Ini adalah pembelajaran perspektif melibatkan pasien dari beberapa umur yang bisa di
komparasi dengan diagnosis yang terbaru DM tipe 1 dengan atau tanpa KAD

2. Studi ini mengurangi faktor faktor yang memalukan dari hipoglokemia dan penyakit
mikrovaskular.
3. Studi ini menggunakan testing kognifit yang testandarisasi
4. Studi ini melaporkan percobaan jangka pendek
5. Studi ini memperluas pendangan kita ke pengurangan kognitif jangka pendek pada pasien
muda yang terkena DM tipe 1 dan KAD.
6. Memperlihatkan penting nya percobaan jangka panjang.
Memahami perubahan fisiologis dan fungsional yang menyertai DKA dapat berkontribusi
untuk pendeteksian din i perubahan fungsi otak yang terkait denganDKA, onset Diabetes tipe
1 yang kronis mungkin menginformasikan tentang mekanisme yang terkait dengan
penurunan kognitif. Modalitas untuk mempelajari pengaruh diabetes untuk menguji dampak
dari DKA pada disfungsi neurokognitif tetapi juga untuk memahami mekanisme yang
mendasari. Oleh karena itu, penelitian lebih lanjut dalam lebih besar populasi menggunakan
neuroimaging statis dan fungsional baru alat yang diperlukan. Namun demikian, studi ini
berfungsi untuk mendoroong menentukan tindak lanjut, dari semua anak / remaja dengan
diabetes tipe 1, terutama mereka yang memiliki DKA. Apakah rutin pengujian neurokognitif
dapat direkomendasikan pada anak-anak dengan diabetes tipe 1 sebagai bagian dari tindak
lanjut mereka merupakan pertanyaan penting yang masih harus dijawab
.