BAB 3 MEKANISME TOKSISITAS 89

mereka untuk overexpress banyak enzim detoksifikasi dan menjadi resisten

terhadap hepatotoksisitas acetaminophen-induced. Nrf2 dapat diaktifkan dengan
pengobatan dengan beberapa bahan kimia toksisitas rendah, seperti t -Butyl
hydroquinone (t BHQ), hydroxyanisole butylated (BHA), sulforaphane (sebuah
isothiocyanate dalam brokoli) dan oltipraz (senyawa dithiolenethione yang
metabolit dapat membentuk campuran disul fi des dengan tiol, mungkin juga
dengan orang-orang di Keap1). Bahan kimia ini menyebabkan sasaran gen Nrf2 dan
melindungi dari cedera jaringan toksikan-diinduksi dan kanker. Dari agen-agen
kemopreventif, beberapa (misalnya, t BHQ dan BHA) adalah antioksidan. Oleh
karena itu nama yang tidak pantas "antioksidan respon" dan "antioksidan-respon
elemen" atau ADALAH untuk perubahan adaptif Nrf2-dimediasi dan situs DNAbinding serumpun untuk Nrf2, masing-masing. Ini menjadi jelas hanya kemudian
bahwa metabolit kuinon elektrofilik dari bahan kimia ini adalah pemicu dan bukan
antioksidan.
Adaptasi dengan Penurunan Target Density atau Responsiveness Penurunan
kepadatan dan kepekaan dari target xenobiotik merupakan mekanisme adaptasi
selama beberapa reseptor permukaan sel. perubahan tersebut mendasari toleransi
diinduksi oleh opioid, obat disalahgunakan kepentingan toksikologi klinis yang
cukup. Induksi Toleransi Opioid Target utama opioid (misalnya, morfin, heroin,
metadon) adalah reseptor -opioid. Stimulasi G ini
-protein-coupled receptor penghambatan oleh hasil agonis penghambatan adenyladenilat (menyebabkan penurunan kadar siklik AMP dan aktivitas PKA) dan K
saya
membuka channel (menyebabkan hiperpolarisasi) (Gambar. 3-12) di neuron
dengan reseptor opioid, seperti yang di periaqueductal abu-abu otak tengah.
Bahkan stimulasi singkat menginduksi perubahan adaptif: reseptor yang peka oleh
reseptor G-protein kinase-dimediasi fosforilasi dan -Arrestin mengikat, kemudian
menjadi uncoupled dari protein G dan diinternalisasi melalui jalur clathrin
tergantung. Sedangkan beberapa reseptor yang didaur ulang ke membran sel, yang
lain terdegradasi dalam lisosom, menyebabkan reseptor bawah regulasi (Bailey dan
Connor, 2005). Setelah stimulasi berkepanjangan, adenyl-adenilat sinyal
mengalami peningkatan kompensasi. Toleransi terhadap opioid, meskipun jauh dari
diklarifikasi secara mekanis, mungkin akibat dari penurunan regulasi reseptor dan
up-regulasi adenyl-cyclase signaling. Perubahan ini akan memerlukan peningkatan
dosis agonis untuk menghasilkan efek (yaitu, penghambatan adenyl-cyclase
signaling) seintensif setelah aplikasi pertama nya. Perubahan adaptif juga bisa
menjelaskan reaksi penarikan, yaitu, munculnya gejala klinis (dysphoria,
kegembiraan, sensasi nyeri), kontras dengan efek farmakologis opioid (euforia,
sedasi, analgesia), setelah penghentian mendadak dari terapi obat, karena
penarikan opioid yang akan disinhibit yang diperkuat sinyal itu terhambat. Namun
demikian, hubungan mekanistik antara toleransi dan reaksi penarikan tetap
kontroversial (Bailey dan Connor, 2005). Sebuah fitur klinis yang penting toleransi
opioid adalah bahwa toleransi terhadap efek depresi pernafasan adalah berumur
pendek dan sensitivitas kembali setelah beberapa pantangan. Oleh karena itu
pelaku kemudian sering membunuh diri mereka sendiri dengan dosis ditoleransi
sebelumnya.
+

Adaptasi oleh Meningkatkan Perbaikan Ada beberapa mekanisme perbaikan yang

dapat diinduksi setelah paparan racun. Beberapa mungkin membantu dalam
memperbaiki molekul yang rusak, protein dan DNA, yang lain dalam regenerasi
jaringan yang terluka. Induksi Enzim Perbaikan ddioksidasi Protein-The elektrofil
Response, Bagian 2 Setelah terpapar sublethal bahan kimia, seperti t BHQ, 4hydroxynon-2-Enal, dan Cd
2+
, tidak hanya
enzim berfungsi dalam detoxication xenobiotik, tetapi juga beberapa dari mereka
perbaikan protein mediasi menjadi diekspresikan sebagai bagian dari yang
dijelaskan di atas elektrofil respon. protein yang diinduksi termasuk thioredoxin 1
(Trx1) dan thioredoxin-reduktase 1 (TR1), yang dapat mengurangi protein
teroksidasi (protein disul fi des, asam -sulfenic, dan sulfoxides -methionine)
(Gambar. 3-19), dan beberapa subunit dari proteosome yang kompleks, yang
menghidrolisis protein rusak. protein perbaikan ini ditranskripsi dari gen yang
mengandung EpRE, dan transkripsi mereka dikendalikan oleh Nrf2 (Gambar. 3-23).
Sebagai Trx1 dan TR1 adalah mitra pengurangan untuk reduktase ribonucleotide,
mereka mendukung enzim ini dalam membentuk deoksiribonukleotida untuk
sintesis DNA. Dengan demikian induksi Trx1 dan TR1 juga membantu perbaikan
DNA. Induksi pendamping Perbaikan gagal melipat Protein-Panas-shock Response
Kelimpahan seluler banyak chaperone molekul, yang dapat memisahkan dan
melipat kembali protein terdenaturasi, juga meningkatkan setelah tekanan fisik dan
kimia (misalnya, panas, radiasi pengion, oksidan, ion logam). Dua reaksi adaptif
yang melibatkan berlebih dari pendamping dikenal; mereka adalah respon panasshock dan respon stres retikulum endoplasma (ER).
Meskipun pertama diamati sebagai akibat hipertermia, respon heatshock
merupakan mekanisme adaptif juga dipicu oleh berbagai kondisi patologis
(misalnya, trauma, iskemia jaringan) dan bahan kimia hampir semua reaktif dan /
atau metabolitnya (misalnya, elektrofil, oksidan, peroksidasi lipid produk, ion
logam, arsenit) yang sifat protein. Dengan demikian terjadi bersamaan dengan
respon elektrofil dibahas di atas. Reaksi ini, bagaimanapun, diatur oleh faktor
panas-shock transkripsi (HSF), terutama HSF1, yang transactivate gen yang
mengkode protein heat-shock (HSP) melalui elemen respon panas-shock (HSE) di
wilayah promotor. HSF1, seperti Nrf2, biasanya berada dalam sitoplasma, di mana
ia berasosiasi dengan Hsp90, Hsp70, dan Hsp40. Setelah kerusakan protein panasatau chemicalinduced, Hsp ini konon diasingkan oleh protein rusak, memungkinkan
HSF1 akan dirilis. HSF1 kemudian bermigrasi ke dalam inti, trimerizes, mengalami
fosforilasi dan merangsang transkripsi gen HSP. The pendamping Hsp90 dan Hsp70,
bersama-sama dengan protein co-pendamping, sangat penting dalam menjaga
integritas ratusan protein. Protein klien tidak hanya mencakup mereka yang
melaksanakan fungsi rumah-menjaga, tetapi juga mereka yang terlibat dalam
signaling dan apoptosis. Oleh karena itu, induksi Hsp memiliki efek pleiotropic
selain peningkatan perlindungan dari cytotoxity. Induksi pendamping Perbaikan
gagal melipat Protein-The Endoplasma-Retikulum Stres Response Semua protein
yang ditujukan untuk ekspor atau dimasukkan ke dalam membran sel melewati ER
mana disul fi de ikatan terbentuk dan protein dengan benar dilipat. Proses ini
dikatalisis oleh pendamping ER-penduduk, seperti protein glukosa-diatur Grp78,
Grp94, dan protein disul fi de isomerase. Kerusakan protein sedang diproses di ER
oleh intermediet reaktif (misalnya, radikal bebas terbentuk dari CCl
) Ordepletion dari Ca

2+
dalam lumen ER (misalnya, oleh inaktivasi ER Ca
2+
ATPase; lihat Gambar. 3-14) menyebabkan akumulasi protein dilipat di ER yang
membangkitkan respon stres ER (juga disebut respon protein dilipat) (Cribb et al.,
2005). Hal ini diprakarsai oleh penghapusan Grp78 oleh protein rusak dari IRE1-,
sebuah endoribonuclease. Hal ini pada gilirannya splices mRNA untuk XBP1 ke
XBP1 matang, sehingga terjemahannya menjadi protein XBP1, transkripsi faktor
transkripsi mengaktifkan satu pendamping ER-penduduk, seperti Grp78 dan Grp94,
yang gen mengandung unsur respon protein dilipat (UPRE) di promotor mereka .
Bersamaan, faktor transkripsi lain, ATF6 (mengaktifkan faktor transkripsi 6),
menjadi aktif dengan pembelahan proteolitik dari prekursor dalam 90 UNIT 1
PRINSIP UMUM TOKSIKOLOGI
Golgi kompleks. Melalui mengikat elemen respon stres ER (ERSE), ATF6 juga
mempromosikan transkripsi pendamping Grp78 dan Grp94, serta yang dari XBP1.
Memang, sel terkena CCl
, Menunjukkan induksi cepat Grp78. Tanggapan ini gagal terjadi pada sel-sel yang
kekurangan CYP2E1, menunjukkan bahwa respon stres ER dimediasi oleh Cl
4
3
C

dan Cl
3
MENDEKUT
dibentuk oleh CYP2E1 dan / atau oleh ROS CYP2E1 yang dihasilkan (Lewis dan
Roberts, 2005). Selain mendaftar ER-terkait chaperone molekul baru untuk
mengatasi peningkatan protein rusak, langkah-langkah lain juga diambil oleh
Program adaptif kompleks ini, seperti pelemahan sementara terjemahan mRNA
(dengan melibatkan ER-penduduk kinase merembes yang mengkatalisis
inactivating fosforilasi dari eIF2, terjemahan faktor inisiasi) dan peningkatan
penghapusan protein dilipat dan gagal melipat dari ER melalui pori-pori translocon
dan pengiriman mereka ke proteosome sitoplasma. Induksi Enzim Perbaikan DNADNA Kerusakan Response Setelah DNA merusak respon adaptif dimulai di mana
protagonis adalah p53, protein yang dapat memainkan peran faktor transkripsi
yang mengatur ekspresi gen dan peran protein asosiasi yang mempengaruhi fungsi
mitra protein berinteraksi nya. Biasanya, p53 disimpan tidak aktif dan pada tingkat
rendah dengan MDM2 protein yang mengikat (lihat Gambar. 3-28), yang
ubiquitinates p53, memfasilitasi degradasi proteosomal nya. kerusakan DNA
mengaktifkan kinase, seperti ATM (telangiectasia ataksia bermutasi), ATR (ataksia
telangiectasia terkait) dan DNA-PK (DNA-dependent protein kinase), yang melalui
kinase pos pemeriksaan (Chk1, Chk2) memfosforilasi p53 (Christmann et al., 2003 ;
McGowan dan Russel, 2004). Setelah fosforilasi, p53 lolos dari MDM2, yang
memungkinkan aktivasi dan stabilisasi. Memang, kadar protein p53 dalam sel
meningkat secara dramatis dalam menanggapi kerusakan DNA yang disebabkan

oleh UV atau radiasi gamma atau bahan kimia genotoksik. p53 kemudian
memfasilitasi perbaikan DNA oleh sejumlah mekanisme. Misalnya, terutama oleh
transcriptionally up-mengatur kinase inhibitor p21 protein cyclin-dependent, p53
penangkapan sel di fase G1 dari siklus sel (lihat Gambar. 328), yang memungkinkan
lebih banyak waktu untuk perbaikan DNA. Sebagai faktor transkripsi, p53 juga
meningkatkan ekspresi protein yang terlibat langsung dalam perbaikan DNA (Harms
et al., 2004). protein tersebut meliputi (a) GADD45 (penangkapan pertumbuhan
dan kerusakan DNA diinduksi), yang berinteraksi dengan histon dan memfasilitasi
akses protein (misalnya, topoisomerase) ke DNA, (b) XPE dan XPC, anggota
kelompok pigmentosum xeroderma protein penting dalam UV-induced DNA
kerusakan pengakuan sebelum perbaikan eksisi nukleotida, (c) MSH2 dan PCNA
(berkembang biak antigen nuklir sel) yang beroperasi dalam perbaikan mismatch,
dan (d) bentuk reduktase ribonucleotide yang menyediakan deoksiribonukleotida
untuk isian kesenjangan DNA. Sebagai protein mitra, p53 mendukung fungsi
beberapa protein dari mesin eksisi nukleotida (mis, TFIH, XPB, XPD). Lainnya
memainkan peran p53 apoptosis dan dalam karsinogenesis sebagai protein
penekan tumor diilustrasikan dalam Gambar. 3-16 dan 3-28 dan dibahas di tempat
lain dalam bab ini. Kenaikan adaptif di Tissue Repair-A Response proliferatif Banyak
racun yang berpotensi merugikan sel, misalnya, elektrofil, oksidan dan mereka
mendorong stres oksidatif, dapat memulai sinyal mitogenik sebagai awal untuk
memperbaiki jaringan melalui penggantian sel. Tampaknya bahwa kebutuhan untuk
mitogenesis dirasakan oleh protein fosfatase tirosin (PTP, misalnya, PTP1B) dan
lipid fosfatase PTEN, yang mengandung reaktif sistein-tiol di situs aktif mereka
(Rhee et al., 2005). fosfatase ini berfungsi sebagai rem pada faktor pertumbuhan
reseptor-diprakarsai sinyal mitogenik, sebagai PTP dephosphorylate (dan
menonaktifkan) reseptor sendiri (misalnya, EGFR, PDGFR, IGFR) serta beberapa
protein kinase (misalnya, Src dan JAK), sedangkan PTEN dephosphorylates PIP

3
, penting
utusan kedua di PI3K-Akt-IKK-NF-kB jalur (Gambar. 311). Elektrofil kovalen mengikat
kelompok sistein-SH penting dalam fosfatase ini. HOOH dapat mengoksidasi
kelompok -SH penting dalam PTEN ke intramolekul disul fi de, sedangkan
mengoksidasi kelompok SH dari PTP1B, melalui asam sulfenic (-S-OH), ke limaberanggota spesies siklik sulfenyl amida dimana atom belerang kovalen terkait
dengan nitrogen dari serin tetangga (Rhee et al., 2005). Inaktivasi PTP dan PTEN,
yang mengurangi transduksi sinyal proliferatif, penguat es intraseluler sinyal untuk
mitosis dan kelangsungan hidup.
Telah diketahui untuk beberapa waktu bahwa stres oksidatif, jika tidak parah,
mengaktifkan faktor transkripsi NF-kB (Dalton et al., 1999). Misalnya, silika, yang
dapat menghasilkan ROS pada permukaannya, mengaktifkan NF-kB serta PI3K
ketika ditambahkan ke berbagai sel (Castranova, 2004). Mengingat informasi baru
dibahas di atas, aktivasi NF-kB kini dikaitkan dengan fakta bahwa faktor transkripsi
ini terletak hilir reseptor faktor pertumbuhan (yang negatif dikendalikan oleh PTP
ROS-sensitive) dan PIP
(Yang dihilangkan oleh PTEN ROS-sensitive) (Gambar. 3-11). Selanjutnya, NF-kB
adalah pada titik fokus dari proliferasi dan signaling pro-kehidupan, karena
transactivates gen memproduksi akselerator siklus sel (misalnya, cyclin D1 dan cMyc) dan apoptosis inhibitor (misalnya, protein Bcl antiapoptotic dan caspase

inhibitor IAP protein) (Karin, 2006). Selain itu, NF-kB juga transactivates gen feritin,
GST, defisiensi SOD-1, HO-1, sebuah subunit proteosome, dan GADD45,
memfasilitasi detoxication dan perbaikan molekul. Semua peran ini NF-kB
menjelaskan keterlibatannya dalam toleransi terhadap cedera jaringan kimiawi,
perlawanan terhadap luka hati kolestasis disebabkan oleh asam empedu, dalam
adaptasi terhadap radiasi pengion, serta dalam fenomena yang disebut
pengkondisian. Ini adalah toleransi terhadap cedera jaringan iskemik (misalnya,
infark miokard); toleransi yang disebabkan oleh sementara ditingkatkan
pembentukan ROS yang ditimbulkan oleh hyperoxia atau periode singkat iskemiareperfusi.
3
Selain sinyal untuk penggantian sel di tissue- rusak di mana NF-kB memainkan
peran utama-sel yang tumbuh perlu meningkatkan sintesis protein. Hal ini
dilakukan di bawah kendali mTOR protein kinase (target mamalia dari rapamycin).
Seperti yang ditunjukkan pada Gambar. 325, mTOR hasil aktivasi dari sinyal baik
melalui jalur digabungkan ke reseptor faktor pertumbuhan, yaitu, MAPK-jalur yang
mengarah ke fosforilasi MAPK isoform Erk, dan PI3Kpathway menyebabkan
fosforilasi Akt (lihat Gambar. 3-11). Yang penting, jalur ini tunduk pada aktivasi
dalam menanggapi oksidatif atau elektrofil paparan karena mereka dikendalikan
oleh PTP dan PTEN. Erk dan Akt kinase protein mengaktifkan mTOR melalui
mekanisme yang kompleks (Gambar. 3-25), dan mTOR pada gilirannya
memfosforilasi dan mengatur efektor sintesis protein, seperti terjemahan represor
4EBP1 protein dan S6K protein kinase, yang modi fi es ribosom meningkatkan
translasi mereka efisiensi (Shaw dan Cantley, 2006). Seperti dijelaskan di bawah
respon hipoksia dan respon stres energi, mTOR sinyal dimatikan dalam sel untuk
menghemat energi sebagai ukuran untuk beradaptasi dengan kekurangan energi
yang disebabkan oleh hipoksia atau penurunan beracun dari sintesis ATP.
Adaptasi oleh Kompensasi Disfungsi Disfungsi disebabkan oleh racun atau
overdosis obat dimanifestasikan pada tingkat organisme (misalnya, hipoksia),
sistem organ (misalnya, hipo- dan hipertensi), atau organ (misalnya, disfungsi
tubulus ginjal) dapat membangkitkan mekanisme kompensasi. Adaptasi HipoksiaThe Hipoksia Response Ketika O
pengiriman terganggu dan hipoksia berlangsung selama lebih dari beberapa menit,
respon yang melibatkan ekspresi gen perubahan dimulai.
2
reseptor faktor pertumbuhan sinyal baik melalui MAPK-jalur, yang mengarah ke
fosforilasi Erk, atau melalui PI3K-jalur, yang mengarah ke fosforilasi Akt (lihat
Gambar. 3-11), mengaktifkan kinase serin / treonin, mTOR (target mamalia dari
rapamycin; rapamycin juga disebut sirolimus), dengan mekanisme tidak langsung.
Kinase protein Erk dan Akt catalyn menonaktifkan fosforilasi TSC2, anggota dari
TSC1 / 2 kompleks. TSC2 adalah protein GTPase-activating yang substrat adalah
Rheb, kecil G protein (ras homolog), yang aktif dalam bentuk GTP-terikat dan tidak
aktif dalam bentuk PDB-terikat. Dengan aktivitas GTPase yang tidak aktif oleh Erk
atau Akt, TSC2 tidak dapat mengkonversi Rheb-GTP menjadi tidak aktif Rheb-GDP,
dan dengan demikian RhebGTP mengaktifkan mTOR. Pada gilirannya, mTOR
memfosforilasi dua substrat yang diperlukan untuk memulai terjemahan mRNA
menjadi protein, yaitu, (1) 4EBP1 (eukariotik inisiasi faktor 4E-binding protein-1),
yang dengan demikian melepaskan translasi faktor inisiasi eIF4E, dan (2) S6K1
(protein ribosom S6 kinase-1), yang memfosforilasi protein ribosom S6, sehingga

meningkatkan translasi efisiensi dari mRNA yang mengkode protein ribosom

( "ribosom biogenesis"). Regulasi sintesis protein oleh mTOR mengendalikan ukuran
sel dan proliferasi. sintesis protein untuk pertumbuhan sel dan proliferasi,
bagaimanapun, dihentikan pada saat energi defisit akibat hipoksia atau penurunan
beracun produksi ATP. Kemudian AMPlevels peningkatan dan AMPbinds ke protein
kinase AMP-activated (AMPK), memfasilitasi fosforilasi sebesar protein kinase LKB1.
Diaktifkan AMPK memfosforilasi TSC2 (di lokasi yang berbeda dari yang ditargetkan
oleh Akt dan Erk), sehingga meningkatkan kapasitas GTPase-activating dari TSC2.
Hal ini pada gilirannya switch Rheb off, membuat mTOR tidak aktif dan membawa
terjemahan mRNA berhenti. Hipoksia dapat memulai proses ini secara lebih spesifik
cara fi c juga, yaitu, melalui stabilisasi faktor diinduksi hipoksia (HIF). faktor
transkripsi ini menginduksi sintesis REDD1, dengan mekanisme yang tidak
sepenuhnya dipahami, mengaktifkan TSC2. Lihat teks untuk rincian lebih lanjut
tentang respon seluler terhadap hipoksia dan energi defisit.
Reaksi ini terutama diatur oleh hipoksia diinduksi faktor-1 (HIF-1), faktor
transkripsi di mana-mana yang kegiatan dan kelimpahan seluler sangat meningkat
dalam menanggapi hipoksia (Maxwell dan Salnikow, 2004; Pouyssegur et al, 2006.).
HIF-1 dipertahankan pada tingkat intraselular yang sangat rendah karena
hidroksilasi terus-menerus dari dua residu prolin oleh hydroxylases HIF-prolyl. Hal
ini memungkinkan sebuah subunit ubiquitin ligase (disebut von Hippel Lindau
protein atau VHL) untuk menangkap HIF-1 dan memulai kehancuran oleh
degradasi proteosomal. Memang, HIF-1 adalah salah satu protein terpendek hidup
dengan paruh kurang dari 5 menit. Selain itu, HIF1 disimpan transcriptionally tidak
aktif oleh hidroksilasi di salah satu residu asparagin sebesar hydroxylases HIFasparagin, yang mencegah interaksi HIF-1 dengan transkripsi co-aktivator, seperti
p300 dan CBP. Kedua jenis hydroxylases HIF adalah O
sensor: mereka menggunakan O
sebagai substrat untuk melaksanakan hydroxylations prolin / asparagin dengan
dekarboksilasi oksidatif seiring 2oxoglutarate menjadi suksinat, dengan K
2
M
O
yang dekat dengan O ambient
2
konsentrasi. Sebagai O
2
2
konsentrasi jatuh, penurunan tingkat hidroksilasi HIF-1 serta VHL-dimediasi nya
ubiquitination dan proteosomal degradasi terjadi, dan ini meningkatkan kelimpahan
dan aktivitas transkripsi. hydroxylases HIF milik Fe
2+
dan askorbat tergantung oksigease (kelompok terbesar dari non-heme oksidase),
oleh karena itu tidak hanya hipoksia, tetapi juga Fe

defisiensi mengganggu aktivitas mereka. Fitur terakhir ini menjelaskan mengapa

chelators besi (misalnya, deferoxamine) atau Fe
2+
ion logam -mimicking (misalnya, Co
2+
dan Ni
2+
) Juga menginduksi dan mengaktifkan HIF-1 (Maxwell dan Salnikow, 2004). Ketika
diinduksi setelah kondisi hipoksia, HIF1 dimerizes dengan HIF-1 (juga disebut
Arnt, yang kebetulan, adalah mitra dimerisasi untuk reseptor Ah juga). HIF
kompleks transactivates sejumlah gen dengan elemen respon hipoksia (HRE) di
promotor mereka. Banyak produk gen membantu aklimatisasi hipoksia (Pouyssegur
et al., 2006). Ini termasuk (1) erythropoietin (EPO) yang dihasilkan sebagian besar
dalam ginjal dan mengaktifkan eritropoiesis di sumsum tulang, (2) faktor
pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan angiopoietin-2 yang merangsang
pertumbuhan pembuluh darah (yaitu, angiogenesis), (3) protein memfasilitasi
sintesis ATP anaerobik dari glukosa (yaitu, glikolisis), seperti GLUT1 transporter
glukosa dan beberapa enzim glikolitik, (4) protein yang asidosis benar disebabkan
oleh kelebihan produksi glikolitik laktat (misalnya, transporter monocarboxylate dan
Na
+
/H
penukar untuk ekspor laktat dan H
+
+
, Masing-masing), (5) REDD1 sinyal transduser protein yang memulai jalur sinyal
yang kompleks yang mengarah ke penghentian sintesis protein ATP memakan
melalui inaktivasi dari mTOR protein kinase (Gbr. 3-25), dan (6) banyak lainnya
protein, seperti yang mempromosikan matriks ekstraselular renovasi (misalnya,
metalloproteinase-2 matriks) dan migrasi sel (mungkin untuk memfasilitasi akses
dari sel ke pembuluh darah), serta BNIP3, anggota pro-apoptosis Bcl-2 keluarga
(mungkin untuk menginduksi apoptosis pada hipoksia ekstrim). Percobaan pada
tikus disimpan di O rendah
lingkungan (hipoksia pengkondisian) menunjukkan bahwa HIF-1 menjadi stabil di
retina hewan-hewan ini, hipoksia-responsif gen (EPO, VEGF) diinduksi, dan retina
menjadi resisten terhadap toksisitas cahaya (Grimm et al., 2005). Adaptasi hipoksia
juga terjadi, misalnya, dalam menanggapi hipoksia ketinggian tinggi, disfungsi
kardiorespirasi kronis, preconditioning iskemik, bersama dengan tanggapan adaptif
lainnya yang dibahas di atas. Respon hipoksia juga diharapkan dapat berkembang
sebagai hasil dari toksisitas menyebabkan hipoksia akut atau subacutely (misalnya,
kelemahan otot pernapasan setelah organofosfat intoksikasi, Diquat-induced cedera
paru) atau sebagai sekuel tertunda (misalnya, pembatasan permukaan pernafasan
pada penyakit logam keras) .
92 UNIT 1 PRINSIP UMUM TOKSIKOLOGI

Adaptasi Energi Penipisan-Energi Sel Stres Response mencoba untuk menjaga

mereka renang nukleotida adenosine di triphosphorylated, negara berenergi, yang
dalam bentuk ATP. Ketika tingkat re-fosforilasi AMP dan ADP menjadi ATP tidak
menjaga dengan tingkat penggunaan ATP, karena, misalnya, fosforilasi oksidatif
terganggu atau menggunakan ATP untuk kontraksi otot atau ion memompa
berlebihan, rasio AMP ke ATP meningkatkan. Mekanisme seluler telah berkembang
merasakan ini mengancam energi defisit dan, dalam rangka untuk
mengkompensasi, meningkatkan produksi ATP dan membatasi konsumsi ATP
(Hardie et al., 2006). Sensor adalah heterotrimeric kompleks protein intraseluler
mana-mana disebut AMP-activated protein kinase (AMPK). AMP sangat
mengaktifkan AMPK allosterically, dan juga dengan membuatnya rentan untuk
fosforilasi oleh protein kinase LKB1 (atau oleh kinase calmodulin tergantung protein
kinase, CaMKK, dalam neuron). The terfosforilasi, dan dengan demikian diaktifkan
AMPK, menargetkan dua set protein. Satu set termasuk orang-orang yang aktivasi
memfasilitasi produksi ATP dari katabolisme glukosa dan asam lemak serta dengan
mempromosikan biogenesis mitokondria. Misalnya, AMPK aktivasi meningkat (a)
penyerapan glukosa (melalui perekrutan ke membran sel atau mengaktifkan
transporter glukosa GLUT4 dan GLUT1), (b) glikolisis (melalui fosforilasi dan aktivasi
6-phosphofructo-2-kinase (PFK-2) yang produk, fruktosa-2,6-bifosfat adalah
aktivator glikolitik), dan (c) oksidasi asam lemak di mitokondria (melalui fosforilasi
dan inaktivasi asetil-CoA-karboksilase, yang produk, malonyl-CoA, adalah inhibitor
alosterik karnitin palmitoyltransferase -1, atau CPT-1, yang memediasi serapan
asam lemak rantai panjang CoA ester dalam mitokondria). set protein, yang tidak
aktif oleh AMPK (langsung atau tidak langsung), termasuk orang-orang yang terlibat
dalam reaksi mengkonsumsi ATP biosintesis. Dengan demikian, AMPK menghambat
(a) sintesis glikogen melalui fosforilasi dan inaktivasi glikogen sintase, (b) sintesis
lipid oleh fosforilasi dan menonaktifkan asetil-CoA-karboksilase, yang produk,
malonyl-CoA, merupakan substrat penting untuk sintesis asam lemak, (c ) sintesis
kolesterol oleh fosforilasi dan menonaktifkan HMG-CoA reduktase, (d) sintesis
glukosa melalui menonaktifkan fosforilasi dari koaktivator transkripsi, TORC2, yang
kemudian menurun ekspresi enzim gluconeogenetic kunci, seperti fosfoenolpiruvat
carboxykinase (PEPCK) dan glukosa-6-fosfatase, dan (e) sintesis protein, dan
dengan demikian pertumbuhan sel, dengan menghambat protein kinase mTOR
(Gbr. 3-25). modulasi AMPK-dimediasi pasokan energi sel dan konsumsi melibatkan
reaksi terutama kinase daripada sintesis protein baru. Oleh karena itu, adaptasi ini
adalah proses yang cepat. Ini bisa menjadi respon terhadap kondisi berbahaya yang
kompromi fosforilasi oksidatif, seperti hipoksia, hipoglikemia (terutama di neuron)
dan toksisitas mitokondria kimiawi. Misalnya, sel-sel terkena arsenit menunjukkan
peningkatan pesat dalam / ATP rasio dan AMPK aktivitas AMP, dengan penurunan
seiring aktivitas HMG-CoA serta asam lemak dan sintesis kolesterol (Corton et al.,
1994).
Setelah mengamati mekanisme adaptasi seluler utama racun, mudah untuk
mengenali bahwa salah satu Noxa dapat memulai beberapa tanggapan adaptif.
Misalnya, sel-sel terkena lingkungan hipoksia dapat dengan cepat merespon
dengan baik Program AMPK-dimediasi stabilisasi energi, dan adaptasi terhadap
kekurangan oksigen HIF-1-diarahkan. Secara teoritis, sebuah racun elektrofil yang
dapat mengikat secara kovalen dengan makromolekul seluler dan juga dapat
menghasilkan stres oksidatif, seperti kuinon redoks bersepeda, akan diharapkan
untuk menginduksi sejumlah proses adaptif, termasuk respon elektrofil, respon
panas-shock, endoplasma yang tanggapan -reticulum stres, respon DNA-kerusakan,
dan respon proliferatif, dan jika

kompromi sintesis ATP juga, bahkan menginduksi respon energystress. Adaptasi

dengan neurohumoral Mekanisme Ada banyak tanggapan adaptif terhadap
disfungsi organ atau sistem organ yang dimediasi oleh sinyal humoral atau neuron
antara sel-sel yang terletak di organ yang sama atau berbeda. Sebagai contoh,
hiperventilasi cepat ditimbulkan oleh hipoksia akut atau HCN inhalasi, dimediasi
oleh mantan re fl saraf diprakarsai oleh sel glomus dalam tubuh karotis. Sel-sel
kemosensitif menghasilkan Ca
2+
sinyal melalui AMP-sensor yang diuraikan di atas, AMPK, yang menjadi aktif dengan
hipoksia atau CN
melalui penurunan fosforilasi oksidatif dalam sel-sel ini, menyebabkan kenaikan
rasio AMP / ATP (Evans et al., 2005). Selain CN
, Mitokondria elektron inhibitor transportasi (misalnya, rotenone, antimycin A,
myxothiazole), uncouplers (misalnya, 2,4-dinitrofenol) atau inhibitor ATP-sintase
(misalnya, oligomycin) (lihat Tabel 3-6 dan Gambar. 3-13) sebagai serta aktivator
AMPK meniru respon terhadap hipoksia di sel-sel ini. Ada banyak mekanisme lain
neurohumoral adaptif dalam tubuh, seperti simpatik kembali mantan fl serta
aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron dalam menanggapi hipotensi, dan
sistem umpan balik antara kelenjar endokrin dan hipotalamus-hipofisis, yang
memperbaiki hormon yang abnormal tingkat. Untuk informasi tentang mekanisme
ini dan lainnya, pembaca disebut buku teks fisiologi.
Ketika Perbaikan dan Adaptasi Gagal
WhenRepair Gagal Meskipun mekanisme perbaikan beroperasi pada tingkat
molekuler, seluler, dan jaringan, karena berbagai alasan mereka sering gagal untuk
memberikan perlindungan terhadap cedera. Pertama, fi delity mekanisme
perbaikan tidak mutlak, sehingga memungkinkan untuk beberapa lesi untuk
dilupakan. Namun, perbaikan gagal paling biasanya ketika kerusakan menguasai
mekanisme perbaikan, seperti ketika tiol protein dioksidasi lebih cepat daripada
mereka dapat dikurangi. Dalam kasus lain, kapasitas perbaikan dapat menjadi lelah
ketika enzim yang diperlukan atau kofaktor dikonsumsi. Misalnya, alkilasi DNA
dapat menyebabkan konsumsi O
6
-methyguanine-DNA-methyltransferase, dan peroksidasi lipid dapat menguras
alpha-tocopherol. Kadang-kadang cedera racun-diinduksi merugikan mempengaruhi
proses perbaikan itu sendiri. Misalnya, etanol menghasilkan ROS melalui CYP2E1
yang mengganggu penghapusan proteosomal protein yang rusak. Setelah paparan
bahan kimia necrogenic, mitosis sel hidup dapat diblokir dan pemulihan jaringan
menjadi tidak mungkin (Mehendale, 2005). Akhirnya, beberapa jenis cedera
beracun tidak dapat diperbaiki secara efektif, seperti yang terjadi ketika xenobiotik
secara kovalen terikat dengan protein. Dengan demikian, toksisitas diwujudkan
ketika perbaikan cedera awal gagal karena mekanisme perbaikan menjadi
kewalahan, kelelahan, atau gangguan atau yang benar-benar tidak efisien.
Hal ini juga mungkin bahwa perbaikan kontribusi untuk toksisitas. Hal ini dapat
terjadi secara pasif, misalnya, jika berlebihan NAD

dipecah oleh PARP ketika enzim ini membantu dalam memperbaiki untaian DNA
yang rusak, atau ketika terlalu banyak NAD (P) H dikonsumsi untuk perbaikan
protein teroksidasi dan reduktan endogen. Entah acara bisa kompromi fosforilasi
oksidatif, yang juga tergantung pada pasokan berkurang kofaktor (lihat Gambar. 313), sehingga menyebabkan atau deplesi ATP menjengkelkan yang memberikan
kontribusi ke sel cedera. perbaikan eksisi dari DNA dan reacylation lipid juga
berkontribusi terhadap deenergization seluler dan cedera dengan mengkonsumsi
jumlah yang signifikan dari ATP. Namun, perbaikan juga mungkin memainkan peran
aktif dalam toksisitas. Ini diamati setelah cedera jaringan kronis, ketika proses
perbaikan tersesat dan menyebabkan proliferasi tidak terkendali bukan jaringan
+
BAB 3 MEKANISME TOKSISITAS 93
renovasi. proliferasi seperti sel dapat menghasilkan neoplasia sedangkan kelebihan
dari hasil matriks ekstraselular di fibrosis.
Ketika Adaptasi Gagal Meskipun mekanisme adaptasi, seperti respon elektrofil Nrf2dimediasi dan reaksi proliferasi NF-kB-diinduksi, meningkatkan kapasitas organisme
untuk menahan paparan racun dan kerusakan, paparan berlebihan dapat
membanjiri respon protektif ini. Selain itu, racun dapat mengganggu proses adaptif.
Misalnya, stres oksidatif sedang mengaktifkan NF-kB, AP-1, dan Nrf2 untuk memulai
perlindungan adaptif. Namun, paparan oksidan yang luas, dibatalkan program ini,
karena dapat menyebabkan oksidasi gugus thiol dalam domain DNA-pengikatan
faktor transkripsi ini (Hansen et al., 2006). Demikian pula, Hg
dapat melumpuhkan NF-kB, sehingga menghambat program pro-kehidupan
diaktifkan oleh faktor transkripsi ini. Ini mempromosikan Hg
2+
imbas cedera sel tubulus ginjal (Dieguez-Acuna et al., 2004).
Beberapa mekanisme adaptif mungkin berbahaya di bawah kondisi ekstrim.
Misalnya, cedera tubular akut, yang mengganggu reabsorpsi tubular dan
menyebabkan poliuria, memicu mekanisme umpan balik tubuloglomerular yang
mengurangi darah glomerulus aliran dan infiltrasi. Pada akhirnya, hal ini dapat
memicu gagal ginjal anuric. Ada kemungkinan bahwa mekanisme adaptif yang
bene fi cial dalam jangka pendek, mungkin menjadi berbahaya ketika dipaksa
untuk beroperasi untuk jangka waktu lama. Seperti yang dibahas sebelumnya,
aktivasi NF-kB sangat diperlukan untuk perbaikan melalui proliferasi jaringan
cedera akut. Namun, NF-kB juga menargetkan gen sitokin, dan sitokin (misalnya,
TNF-, IL-1) pada gilirannya mengaktifkan NF-kB melalui reseptor mereka (lihat
Gambar. 3-11). lingkaran setan ini dapat menyebabkan peradangan kronis dan
kanker ketika cedera jaringan berulang mempertahankan NF-kB signaling (Karin,
2006). Hal ini terjadi setelah terpajan silika (Castranova, 2004). aktivasi
berkelanjutan HIF-1 pada tumor memfasilitasi invasif, sebagian dengan
meningkatkan ekspresi VEGF dan angiogenesis. Di ginjal HIF-1 mungkin terlibat
dalam fi brogenesis, karena target gen penting, seperti inhibitor jaringan
metaloproteinase-1.
Keracunan Akibat Perbaikan pantas dan Adaptasi

Seperti perbaikan, dysrepair terjadi pada molekul, tingkat seluler, dan jaringan.
Beberapa toksisitas melibatkan dysrepair pada tingkat yang terisolasi. Misalnya,
hipoksemia berkembang setelah paparan methemoglobinforming kimia jika jumlah
methemoglobin diproduksi menguasai kapasitas methemoglobin reduktase. Karena
enzim perbaikan ini defisiensi pada usia dini, neonatus sangat sensitif terhadap
bahan kimia yang menyebabkan methemoglobinemia. Pembentukan katarak konon
melibatkan ketidakefisienan atau gangguan enzim perbaikan lenticular, seperti
endo dan exopeptidases, yang biasanya mengurangi kristal teroksidasi dan
menghidrolisis protein rusak untuk asam amino penyusunnya. Dysrepair juga
diduga berkontribusi pada pembentukan tubuh Heinz, yang agregat protein
terbentuk di oksidatif stres dan sel-sel darah merah tua. degradasi proteolitik yang
rusak dari tri imunogenik fl uoroacetylated protein dapat membuat halotanmembius pasien korban hepatitis halotan.
Beberapa jenis toksisitas melibatkan gagal dan / atau tergelincir perbaikan pada
tingkat yang berbeda sebelum mereka menjadi jelas. Hal ini berlaku untuk luka
beracun yang paling parah, seperti nekrosis jaringan, fibrosis, dan karsinogenesis
kimia.
2+
Tissue Necrosis Sebagaimana dibahas di atas, beberapa mekanisme dapat
menyebabkan kematian sel. Sebagian besar atau semua melibatkan kerusakan
molekul yang berpotensi reversibel oleh mekanisme perbaikan. Jika mekanisme
perbaikan beroperasi secara efektif, mereka dapat mencegah cedera sel atau
setidaknya menghambat perkembangannya. Misalnya, racun prooksidan tidak
menyebabkan fragmentasi lipid di membran mikrosomal sampai alpha-tocopherol
habis dalam membran tersebut. kerusakan membran terjadi kemudian ketika
antioksidan endogen ini, yang dapat memperbaiki lipid yang mengandung
kelompok radikal peroksil (Gbr. 3-20), menjadi tidak tersedia (Scheschonka et al.,
1990). Hal ini menunjukkan bahwa cedera sel berlangsung menuju nekrosis sel jika
mekanisme perbaikan molekul tidak efisien atau kerusakan molekul tidak mudah
reversibel.
Perkembangan cedera sel nekrosis jaringan dapat dicegat oleh dua mekanisme
perbaikan yang bekerja di konser: apoptosis dan proliferasi sel. Seperti dibahas di
atas, sel terluka dapat memulai apoptosis, yang melawan perkembangan cedera
beracun. Apoptosis melakukan hal ini dengan mencegah nekrosis sel terluka dan
konsekuen dalam menanggapi peradangan, yang dapat menyebabkan cedera
dengan melepaskan mediator sitotoksik. Memang, aktivasi sel Kupffer, sumber
mediator seperti di hati, oleh administrasi lipopolisakarida bakteri (endotoksin)
sangat memperburuk toksisitas galactosamine. Sebaliknya, ketika sel-sel Kupffer
secara selektif dihilangkan dengan pretreatment tikus dengan gadolinium klorida,
efek nekrotik karbon tetraklorida adalah nyata dikurangi (Edwards et al., 1993).
Blokade fungsi sel Kupffer dengan glisin (melalui reseptor glisin penghambatan;.
Lihat item 4 pada Gambar 312) juga melindungi hati dari cedera akibat alkohol (Yin
et al., 1998).
Proses perbaikan lain yang penting yang dapat menghentikan penyebaran cedera
beracun adalah proliferasi sel yang berdekatan dengan sel terluka. Tanggapan ini
dimulai segera setelah cedera selular. Sebuah lonjakan mitosis dalam hati tikus
diberikan rendah (nonnecrogenic) dosis karbon tetraklorida adalah terdeteksi dalam
beberapa jam. pembelahan sel awal ini dianggap berperan dalam pemulihan yang
cepat dan lengkap dari jaringan terluka dan pencegahan nekrosis. Hipotesis ini
dikuatkan oleh fi nding yang pada tikus pra-perawatan dengan chlordecone, yang

menghambat proliferasi sel awal dalam menanggapi karbon tetraklorida, dosis

biasanya nonnecrogenic karbon tetraklorida menyebabkan nekrosis hati
(Mehendale, 2005). Sensitivitas dari jaringan cedera dan kapasitas jaringan untuk
perbaikan rupanya dua variabel independen, baik di fl uencing hasil fi nal dari efek
kimia yang merugikan, apakah restitusi jaringan terjadi kemudian dengan
kelangsungan hidup atau nekrosis jaringan terjadi dengan kematian. Misalnya,
variasi dalam kapasitas perbaikan jaringan di antara spesies dan strain hewan
tampaknya bertanggung jawab untuk variasi tertentu dalam mematikan dari
hepatotoxicants (Soni dan Mehandale, 1998).
Tampak bahwa efisiensi perbaikan merupakan faktor penentu penting dari
hubungan dosis-respons untuk racun yang menyebabkan nekrosis jaringan. Berikut
kimiawi cedera hati atau ginjal, intensitas perbaikan jaringan meningkat hingga
dosis ambang batas, menahan cedera, dimana itu dihambat, sehingga
perkembangan terkendali cedera (Mehendale, 2005). Gangguan sinyal untuk
mitosis (lihat Gambar. 3-11), yang disebabkan oleh konsentrasi jaringan tinggi
racun (misalnya, acetaminophen dalam hati atau S (1,2-dichlorovinyl) -L-sistein di
ginjal) dan metabolit reaktif mereka mungkin account untuk perbaikan jaringan
lagging (Boulares et al, 1999;.. Vaidya et al, 2003), namun pemeliharaan DNA dan
sintesis protein, mesin mitosis, dan pasokan energi juga dapat terganggu pada
eksposur kimia dosis tinggi. Artinya, nekrosis jaringan disebabkan oleh dosis
tertentu toksikan tidak hanya karena dosis yang menjamin konsentrasi mencukupi
dari 94 UNIT 1 PRINSIP UMUM TOKSIKOLOGI
toksikan utama di situs target untuk memulai cedera tetapi juga karena jumlah
racun menyebabkan tingkat kerusakan mencukupi untuk berkompromi perbaikan,
memungkinkan untuk perkembangan cedera. pengamatan eksperimental dengan
hepatotoxicants menunjukkan bahwa apoptosis dan proliferasi sel yang operatif
dengan cedera jaringan laten yang disebabkan oleh rendah dosis (nonnecrogenic)
dari racun, tapi terhambat dengan cedera parah yang disebabkan oleh tinggi
(necrogenic) dosis. Misalnya, 1,1dichloroethylene, karbon tetraklorida, dan
Thioacetamide semua menginduksi apoptosis dalam hati pada dosis rendah, tetapi
menyebabkan nekrosis hati setelah paparan dosis tinggi (Corcoran et al., 1994).
Demikian pula, ada respon mitosis awal hati untuk dosis rendah karbon
tetraklorida, tapi respon ini tidak ada setelah pemberian pelarut pada dosis
necrogenic (Mehendale, 2005). Hal ini menunjukkan bahwa nekrosis jaringan terjadi
karena menguasai cedera dan menonaktifkan mekanisme perbaikan, termasuk (1)
perbaikan molekul yang rusak, (2) eliminasi sel yang rusak oleh apoptosis, dan (3)
penggantian sel hilang dengan pembelahan sel.
Fibrosis Fibrosis adalah suatu kondisi patologis yang ditandai dengan deposisi
berlebihan matriks ekstraselular komposisi yang abnormal. Hati fibrosis, atau
sirosis, hasil dari konsumsi kronis etanol atau retinol dosis tinggi (vitamin A),
pengobatan dengan methotrexate, dan keracunan dengan necrogens hati seperti
karbon tetraklorida dan besi. Paru fibrosis diinduksi oleh obat-obatan seperti
bleomycin dan amiodarone dan inhalasi berkepanjangan oksigen atau mineral
partikel. Doxorubicin dapat menyebabkan jantung fibrosis, sedangkan paparan
radiasi pengion menginduksi fibrosis di banyak organ. Sebagian besar agen ini
menghasilkan radikal bebas dan menyebabkan cedera sel kronis.
Fibrosis adalah spesifik manifestasi dari dysrepair dari jaringan yang cedera kronis.
Seperti dibahas di atas, cedera selular memulai lonjakan proliferasi sel dan produksi
matriks ekstraselular, yang biasanya berhenti ketika jaringan terluka direnovasi.
Jika peningkatan produksi matriks ekstraselular tidak dihentikan, fibrosis
berkembang.

Sel-sel yang memproduksi matriks ekstraseluler selama perbaikan jaringan

(misalnya, sel stellata dan broblasts myo fi di hati, sel-sel mesangial di ginjal, sel fi
broblasts-seperti di paru-paru dan kulit) adalah orang-orang yang kelebihan matriks
di fibrosis. Sel-sel ini dikendalikan dan fenotip diubah ( "diaktifkan") oleh sitokin dan
faktor pertumbuhan yang disekresikan oleh sel nonparenchymal, termasuk diri
mereka sendiri (lihat Gambar. 3-22). TGF- tampaknya menjadi mediator utama fi
brogenesis, meskipun faktor-faktor lain juga terlibat. Ini termasuk faktor
pertumbuhan, seperti faktor pertumbuhan jaringan ikat (CTGF; faktor pertumbuhan
TGF--induced) dan faktor pertumbuhan platelet diturunkan, peptida vasoaktif,
seperti endotelin-1 dan angiotensin-II, dan adiposit yang diturunkan hormon leptin
(Lotersztajn et al., 2005). bukti yang kuat untuk menunjukkan bahwa TGF-,
bertindak melalui reseptor (item 8 pada Gambar. 3-11), dan reseptor diaktifkan
faktor transkripsi (Smad2 dan 3), adalah faktor penyebab yang sangat relevan dari
fibrosis. Misalnya, injeksi subkutan TGF- menginduksi fibrosis lokal, sedangkan
berlebih dari TGF- pada tikus transgenik menghasilkan hati fibrosis. tikus Smad3nol relatif tahan terhadap radiasi-nduced kulit fibrosis, bleomycin-induced paru
fibrosis dan CCl
imbas hati fibrosis. TGF- antagonis, seperti anti-TGF- immunoglobulin dan
decorin, serta antagonis Smad3, seperti halofuginone dan diekspresikan Smad7
protein (yang bertentangan dengan Smad 2 dan 3), memperbaiki kimiawi fi
brogenesis (Flanders, 2004). Dalam beberapa jenis eksperimental fibrosis dan pada
pasien dengan sirosis hati aktif, berlebih dari TGF- di jaringan yang terkena telah
ditunjukkan.
4
ekspresi peningkatan TGF- merupakan respon umum mediasi regenerasi matriks
ekstraselular setelah cedera akut. Namun, sedangkan produksi TGF- dihentikan
pada saat perbaikan selesai, ini tidak terjadi ketika cedera jaringan menyebabkan
fibrosis. Kegagalan untuk menghentikan TGF- berlebih bisa disebabkan oleh
cedera terus menerus atau cacat dalam regulasi TGF-. Memang, setelah CCL akut
luka hati imbas sel ito menunjukkan induksi TGF-mediated dari Smad7 (yang
konon mengakhiri fi sinyal brotic dengan menghambat aktivasi Smad2 dan Smad3
oleh reseptor TGF), namun, setelah cedera kronis, Smad7 induksi gagal terjadi
(Flanders, 2004) .
4
Tindakan brotic fi TGF- adalah karena (1) stimulasi sintesis komponen matriks
individu dengan spesifik sel target c dan (2) penghambatan degradasi matriks
dengan menurunkan ekspresi matriks metalloproteinase-1 dan meningkatkan
ekspresi matriks merendahkan inhibitor enzim , seperti inhibitor jaringan
metaloproteinase-1 (TIMP-1) dan plasminogen activator inhibitor1 (PAI-1) (Arthur et
al, 1999;. Flanders, 2004). Menariknya, TGF- menginduksi transkripsi gen sendiri
di sel target (Flanders, 2004), menunjukkan bahwa TGF- yang diproduksi oleh selsel ini dapat memperkuat secara autokrin produksi matriks ekstraselular. Umpan
balik ini positif (autoinduction) dapat memfasilitasi fi brogenesis.
Fibrosis tidak hanya melibatkan akumulasi berlebihan dari matriks ekstraselular
tetapi juga perubahan dalam komposisi. Komponen basement membran, seperti
kolagen IV dan laminin, serta kolagen tipe fi brillar (kolagen I dan III), yang memberi
kekakuan untuk jaringan, meningkatkan proporsional, selama fi brogenesis
(Gressner, 1992).

Fibrosis adalah merugikan dalam beberapa cara:

1. Bekas luka kompres dan akhirnya dapat melenyapkan sel parenkim dan
pembuluh darah.
2. Deposisi komponen membran basal antara sel-sel endotel kapiler dan sel-sel
parenkim menyajikan penghalang difusional yang memberikan kontribusi gizi dari
sel-sel jaringan.
3. Peningkatan jumlah dan kekakuan matriks ekstraselular kurang menguntungkan
mempengaruhi elastisitas dan fleksibilitas dari seluruh jaringan, mengorbankan
fungsi mekanik organ seperti jantung dan paru-paru.
4. Selanjutnya, lingkungan ekstraseluler berubah dirasakan oleh integrin. Melalui
protein transmembran ini dan jaringan sinyal transducing intraseluler yang
digabungkan (lihat Gambar. 3-11), fibrosis dapat memodulasi beberapa aspek dari
perilaku sel, termasuk polaritas, motilitas, dan ekspresi gen (Raghow, 1994).
karsinogenesis karsinogenesis kimia melibatkan fungsi yang tidak pantas berbagai
perbaikan dan adaptif mekanisme, termasuk (1a) tidak memadai adaptif respon
terhadap kerusakan DNA dengan kegagalan perbaikan DNA yang mengarah ke
mutasi gen kritis, (1b) kontrol yang tidak pantas di daerah gen regulasi lebih
ekspresi gen kritis , (2) kegagalan untuk menginduksi apoptosis, dan (3) kegagalan
untuk menghentikan proliferasi sel.
Seperti yang akan dijelaskan secara lebih rinci nanti, karsinogenesis melibatkan
gen perubahan ekspresi diprakarsai oleh dua jenis fundamental berbeda dari
mekanisme yang sering bekerja secara simultan dan dalam konser, yaitu, genetik
dan mekanisme epigenetik. mekanisme genetik membawa perubahan kualitatif
dalam ekspresi gen, yaitu, ekspresi produk gen yang berubah, protein mutan,
dengan keuntungan atau kerugian dalam kegiatan. Sebaliknya, mekanisme
epigenetik menyebabkan perubahan kuantitatif di