Hasil

Evaluasi Kualitatif
QUIN-immunoreactivity yang kuat ditemukan secara eksklusif di monosit pembuluh
darah dan sel mikroglia. Sebaliknya, pewarnaan samar hanya sesekali diamati pada
serat dan tipe sel lainnya, seperti neuron piramidal dan astroglia. Mikroglia
immunoreactive mengungkapkan ciri-ciri morfologi yang berbeda dalam kontrol
sehat dibandingkan dengan pasien. Pada subjek kontrol, kami menemukan sebagian
besar bentuk sel halus, bulat telur atau memanjang (Gambar 2). Sebaliknya,
terutama di AMCC dan SACC, grey matter kortikal pasien depresi mengungkapkan
bentuk mikroglial dengan berbagai proses struktur granular (Gambar 2), seperti
sebelumnya ditunjukkan oleh Guillemin et al. dalam jaringan manusia [38].
Evaluasi Kuantitatif
Perbandingan mikroglia QUIN-immunopositive antara pasien depresi dan kontrol
sehat mengungkapkan pola khusus kawasan dengan efek kelompok hanya di AMCC
dan SACC. Pasien depresi memiliki peningkatan sel QUIN-positif secara signifikan di
SACC (P = 0,003) dan AMCC (P = 0,015). Sebaliknya, jumlah sel dalam PACC tidak
berbeda antara kelompok (P =0,558) (Gambar 3a).
Uji post-hoc diagnostik dari subkelompok mengidentifikasi peningkatan jumlah sel
hanya untuk pasien MDD. Pada pasien ini, mikroglia QUIN-immunopositive
meningkat dibandingkan dengan kontrol (SACC P=0,003, AMCC P=0,015) dan
dibandingkan dengan subkelompok kasus depresi bipolar (SACC P=0,042, AMCC
P=0,028) (Gambar 3b). Secara khusus, tidak ada peningkatan yang signifikan
ditemukan di PACC pada kedua perbandingan. Spesifisitas diagnostik dari penderita
MDD selanjutnya didukung oleh tidak adanya peningkatan yang signifikan atau
penurunan jumlah sel mikroglia QUIN-immunopositive pada pasien depresi bipolar
bila dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Efek yang dilaporkan dikendalikan
untuk faktor pembaur potensial dari usia, jenis kelamin, durasi penyakit, metode
bunuh diri, autolisis atau waktu fiksasi, dan dosis obat.
Diskusi
Menurut pengalaman peneliti, ini adalah laporan pertama dari ekspresi QUIN
mikroglial di otak manusia selama episode depresif akut. Peningkatan mikroglia
QUIN-immunopositive secara spesifik pada subregional cingulate dengan kepadatan
reseptor NMDA tinggi, seperti SACC dan AMCC, tetapi tidak pada PACC, yang
menunjukkan ekspresi reseptor NMDA lebih yang rendah. Peningkatan kepadatan
sel mikroglia QUIN-immunoreactive ini ditemukan terutama pada pasien unipolar.
Berkenaan dengan BD, bukti yang kurang jelas masih didapat. Kami mengamati
perbedaan yang signifikan antara MDD dan BD, namun kelompok BD juga lebih
tinggi dari kontrol, meskipun hal ini tampaknya tidak signifikan (Gambar 3b). Hal ini
bisa disebabkan oleh sejumlah kecil specimen yang dipelajari. Peningkatan angka di

jumlah sel QUIN- immunopositive disejajarkan dengan keberadaan bentuk mikroglia

yang ditampilkan banyak proses struktular di dekat neuron dalam kelompok
depresi, mendukung mekanisme interaksi inflamasi dan neurotransmisi pada saat
depresi episode akut. Temuan ini menguatkan bukti untuk aktivasi inflamasi akut
mikroglial pada depresi, yang menyebabkan peningkatan kadar reseptor NMDA
agonis QUIN di daerah dengan profil reseptor yang sebelumnya telah dinyatakan
sebagai struktur utama dalam studi pencitraan non-invasif.
Peningkatan kadar QUIN, yang juga diproduksi oleh makrofag dan monosit, telah
ditemukan dalam darah dan cairan serebrospinal dari subyek dengan depresi sitokin
yang diinduksi atau PDK [1,21,22]. Dengan demikian, hasil kami meningkatkan
ekspresi Quin microglial pada pasien MDD bunuh diri ini sejalan dengan hipotesis
dari aktivasi MPS sistemik selama fase penyakit akut depresi [2-9,14]. Karena sifat
eksitotoksik dari Quin, temuan kami juga mendukung hipotesis neurodegeneration
depresi [15]. Oleh karena itu, penelitian kami memberikan wawasan mengapa
terapi pasangan-modulasi imun dan gluta- mungkin membantu untuk pasien akut
sakit bunuh diri menderita depresi. obat kandidat potensial termasuk tetrasiklin
cycline mino- antibiotik, yang menghambat aktivasi mikroglia dengan menghalangi
NF-kappa B translokasi nuklir [39-42] atau inhibitor anti inflamasi siklooksigenase-2
[43,44]. Selanjutnya, pasien bunuh diri mengalami depresi berat dapat mengambil
manfaat dari pemberian obat glutamat-modulasi, seperti NMDA antagonis reseptor
ketamin [28,45,46].
Perlu disebutkan bahwa Laugeray dan rekan mengamati pengurangan tingkat QUIN
prekursor 3-OH kynurenine (3HK) di korteks cingulate dan peningkatan kadar 3HK di
striatum dan amigdala tikus menggunakan model ringan-stres kronis yang tak
terduga untuk induksi gejala yang mirip depresi [47]. Pengamatan berkurang 3HK
bisa disebabkan baik pembentukan berkurang dari 3HK atau meningkat degradasi
3HK ke QUIN, yang akan mengakibatkan berkurangnya tingkat 3HK. Sejak QUIN
tidak langsung diukur dalam penelitian ini, validasi translasi ini hasil konvergen
tetap memerlukan studi lanjut. Kelemahan umum penelitian hewan adalah bahwa
tidak jelas apakah model hewan cukup mencerminkan patofisiologi MDD atau BD
pada manusia. Selain itu, analisis subregional ACC tidak dilakukan dalam penelitian
ini, dan korespondensi langsung subregional pada primata dan manusia sangat
berbeda dengan yang ditemukan pada hewan pengerat. Oleh karena itu, implikasi
pada glutamatergic throughput daerah dalam depresi, sebagai fungsi dari profil
reseptor NMDA dan AMPA lokal, tetap sulit untuk menafsirkan dalam studi hewan.
Kami telah menunjukkan bahwa reseptor NMDA normal memiliki fungsi terkait
dengan aktivasi mikroglia sangat tergantung pada lokasi di ACC pada manusia.
Studi non-invasif telah menyebabkan perbedaan serupa aktivasi gulate korteks
abnormal pada PDK. Sementara SACC hiperaktif telah dibuktikan dalam sejumlah
penelitian, PACC telah kurang konsisten ditandai. Grimm et al. [48] menemukan
penurunan deaktivasi selama studi yang berlangsung, tercermin dalam respons
negatif BOLD yang lebih kecil dalam sampel dari pasien yang mengalami depresi

berat; defisit fungsional ini didampingi oleh penurunan PACC glutamat dan tingkat
glutamin, yang berkorelasi dengan keparahan gejala klinis depresi [49-51]. Terlebih
lagi, defisit glutamatergic ini telah berhubungan dengan anhedonia dan aktivasi
fungsional abnormal dalam PACC pada manusia [52]. Temuan kami secara relatif
meningkatkan immunoreaktivitas QUIN, yang berpotensi terkait dengan penipisan
serotonin karena perubahan jalur kynurenine, sehingga akan konsisten dengan
hyperaktivasi relatif dalam SACC. SACC juga merupakan target dari stimulasi otak
dalam. Hal yang penting, aktivitas metabolik setelah stimulasi otak dalam pada
SACC, seperti yang diukur dengan tomografi emisi positron, menunjukkan
penurunan hiperaktivitas mirip dengan wilayah yang berbatasan dengan AMCC dan
PACC [53].
Secara khusus peningkatan konsentrasi reseptor agonis NMDA QUIN di AMCC dan
SACC juga dapat berkontribusi secara langsung pada keseimbangan di
glutamatergic yang terganggu, yang bisa menjelaskan cepat timbulnya efek
antidepresan setelah pemberian ketamine [28,46]. Menurut Salvadore et al. [54],
aktivitas berbatasan dengan PACC memang memprediksi respon terhadap
pengobatan dengan ketamine. Oleh karena itu, temuan kami mungkin mewakili
bidang histopatologi. Seperti yang ditunjukkan oleh Vollen- Weider dan Kometer
[55], perubahan metabolik yang sama dapat ditemukan di SACC dan AMCC pada
pemberian ketamin akut. Oleh karena itu, tantangan pola anatomi farmakologis
sesuai dengan pola yang diamati dari histopatologi mikroglia.
Penelitian ini memiliki keterbatasan tertentu yang perlu diperhatikan: (1) temuan
kami didasarkan pada jumlah yang relatif kecil dari kasus MDD dan BD dan harus
dikonfirmasi dalam ukuran sampel yang lebih besar; (2) studi ini tidak
memungkinkan untuk melacak data pada paparan obat atau riwayat peradangan
dan infeksi di sepanjang hidup pasien, karena kami hanya bisa mengumpulkan data
tentang obat-obatan psikotropika dalam tiga bulan sebelum kematian; (3) penelitian
ini memungkinkan kita untuk menarik kesimpulan tentang isi Quin seluler, tapi tidak
dirilis atau disekresikan Quin dalam ruang ekstraselular, yang berpotensi
mengganggu neurotransmisi glutamatergic; (4) masih belum jelas apakah
peningkatan immunoreactivity Quin di sel mikroglia disebabkan oleh peningkatan
sintesis atau pengurangan degradasi Quin. Penelitian selanjutnya dalam jaringan
beku dapat menjawab pertanyaan ini dengan mengukur metabolit kynurenine jalur
yang berbeda menggunakan-kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) atau
spektrometri massa (MS). (5) Sampai saat ini, belum pasti apakah obat-obatan
seperti glibenclamide, nifedipine, metoprolol, atau teofilin yang telah diterapkan di
lima dari subyek kontrol dapat mempengaruhi ekspresi QUIN mikroglia.
Kesimpulan
Berikut kami sajikan bukti studi pertama yang mendukung peningkatan regulasi
terkait penyakit dari Quin microglial pada gangguan depresi, terutama di daerah
otak yang dikenal untuk menjadi responsif terhadap infus antagonis NMDA seperti

ketamin [55]. Hasil ini menambah hubungan baru untuk hipotesis kekebalan tubuh
[1,26] dan neurodegenerasi [15] dari depresi. Penelitian lebih lanjut di bidang ini
dapat menyebabkan pemahaman yang lebih besar dari patofisiologi gangguan
depresi dan membuka jalan untuk identifikasi biomarker baru dan strategi terapi
yang menargetkan subtipe penyakit tertentu.