Pemicu 2

kel8

HEPATITIS
Peradangan jaringan hepar Etiologi : Virus hepatitis Overactive sistem imun Obat-obatan Toxin : alkohol, zat kimia, dll
2

Klasifikasi hepatitis
Hepatitis alkohol Hepatitis obat-obatan Hepatitis autoimun Hepatitis virus
Hepatitis A Hepatitis B Hepatitis C Hepatitis D Hepatitis E Hepatitis G

Tanda secara makroskopik & mikroskopik : Pembengkakan dan nekrosis hepatosit akumulasi lemak, air, protein Badan Mallory khas di sitoplasma hepatosit yang mengalami degenerasi Reaksi neutrofilik neutrofil menembus lobulus dan berkumpul disekitar hepatosit yang berdegenerasi Fibrosis asupan alkohol >> Komplikasi : Perlemakan hati : tampak kuning-coklat, berlemak dan membesar berat >2kg. Sirosis alkoholik : berubah menjadi coklat, menciut dan tak berlemak dgn berat <1kg.
*Hepatitis alkoholik sirosis : kira-kira 1-2 tahun
4

Hepatitis alkohol

Hepatitis autoimun
Hepatitis autoimun (AIH), yang dahulu disebut sebagai lupoid hepatitis atau hepatitis kronik autoimun, adalah suatu gangguan hati kronis nekroinflamatori yang belum diketahui penyebabnya, dengan karakteristik secara histologik berupa infiltrasi sel mononuklear di saluran portal dan secara serologis adanya autoantibodi terhadap antigen hati yang spesifik dan yang tidak spesifik serta adanya peningkatan kadar immunoglobulin G (Ig G) serum (Krawitt, 1996;Sukerek, 2002). upoid hepatitis tidak ada hubungannya dengan SLE (Raghuraman UV, 2002;Sherlock, 2002).
5

 PATOGENESIS Penyebab dari hepatitis autoimun tidak diketahui. Beberapa agen diperkirakan dapat dianggap sebagai pencetus terjadinya proses autoimun pada hepatitis autoimun antara lain virus, bakteri, bahan kimia, obat, dan faktor genetik. Semua virus hepatotropik dapat dianggap sebagai pencetus hepatitis autoimun, termasuk virus measles, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, herpes simpleks tipe 1 dan virus Epstein-Barr. (Manns, 1995; Manns, 1999) Studi awal menyebutkan bahwa hepatitis autoimun adalah suatu penyakit kelainan imunoregulasi yang ditandai dengan disfungsi pada sel Tsupresor. Hal ini menyebabkan produksi autoantibodi, yang diproduksi oleh sel B, melawan antigen permukaan hepatosit (autoantigen) (Mabee, 2000;Sherlock, 1999). Bukti lain menyebutkan bahwa kerusakan hati pada penderita dengan hepatitis autoimun merupakan hasil dari serangan cell mediated autoimun. Serangan ini ditujukan pada hepatosit yang secara genetik mudah terpengaruh/rentan. Gambaran aneh dari human leukocyte antigen (HLA) kelas 2 pada permukaan hepatosit memfasilitasi presentasi sel hati normal dipilih untuk proses antigen sel. Aktivasi sel ini , secara bergiliran, menstimulasi ekspansi klonal dari autoantigen-sensitized cytotoxic T lymphocytes. T limfosit sitotoksik menginfiltrasi jaringan hati, mengeluarkan cytokines dan merusak sel hati (Raghuraman, 2002). 6
http://babays.blogspot.com/2008/03/hepatitis-autoimun.html

Hepatitis infeksi
Hepatitis akut (sgot 10-100x normal) CMV EBV Virus demam kuning Hepatitis akut (sgot 2-10x normal) Leptospirosis, mycoplasma pneumonie, dll Pneumonia akibat pneumokokus, bakteremia gram negatif Treponema palidum, candida, toksoplasmosis Hepatitis kronik ( sgot 1-10x normal) M. tuberculosis
Lecture notes penyakit infeksi
7

Hepatitis obat-obatan
Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat di mikorosom hati Aktivitas sesuai dgn umur Kurang gizi Terjadinya kompetisi dalam metabolisme obat pada penggunaan obat kombinasi Pada penderita penyakit hati
8

Efek hepatotoksik yang dikenal ada beberapa macam, yaitu: Kerusakan parenkim hati dengan cepat, menyerupai gejala hepatitis viral akut. Kerusakan parenkim hati dengan lambat, menyerupai gejala hepatitis kronik aktif. Infiltrasi lemak pada sel-sel hati, menyerupai gejala fatty liver. Menghambat ekskresi empedu sehingga menimbulkan ikterus obstruktif, menyerupai gejala kolestasis. Merusak sel-sel saluran empedu secara perlahan-lahan, menyerupai gejala sirosis biliaris. Menyebabkan granuloma sel-sel hati. Menyebabkan perlukaan pada parenkim hati, sehingga mendorong terbentuknya jaringan parut (fibrosis) menyerupai sirosis hati. Mendorong terjadinya tumor hati. Merusak sistem pembuluh darah portal hati.
9

Mengapa suatu obat dapat bersifat hepatotoksik?

Diduga sebabnya bersifat multifaktorial, namun ada beberapa mekanisme yang sudah diketahui dapat membuat obat tertentu bersifat hepatotoksik. Peroksidasi lipid. Radikal bebas yang terkandung dalam obat dapat memicu reaksi peroksidasi pada asam lemak tak jenuh pada retikulum endoplasmik sel hati, sehingga terjadi degenerasi lemak dan nekrosis pada sel yang bersangkutan. Stres oksidatif, juga disebabkan radikal bebas. Proses ini dapat menyebabkan berkurangnya glutation dalam sel hati, sehingga terjadi gangguan keseimbangan kalsium dan kerusakan sel yang bersangkutan. Penghambatan oksidasi, juga dapat menyebabkan reaksi peroksidasi lipid. Penghambatan sintesis protein melalui inhibisi enzim RNA polimerase, yang menyebabkan nekrosis lemak dan kematian sel. Penghambatan transportasi asam empedu pada sistem saluran kanalikuler intrahepatik. Reaksi imunoalergenik (berupa reaksi sitotoksik akibat paparan antigen asing) Efek karsinogenesis, terutama oleh metabolit obat yang sangat aktif atau teraktivasi berlebihan oleh substansi asing.

10

Obat yang mengakibatkan gejala mirip hepatitis viral akut

Allopurinol Antidepresan trisiklik Asam asetilsalisilat Diklofenak Diltiazem Enfluran Fenobarbital Halotan Ibuprofen Indometasin Kuinin Labetalol Maprotilin Metoprolol Piroksikam Probenesid Ranitidin Simetidin

Asam Etambutol paraaminosalisi lat Asam valproat Asebutolol Atenolol Dantrolen Etionamid Fenelzin Fenilbutazon Fenitoin

Isoniazid Karbamazepin Ketokonazol Kuinidin

Naproksen Parasetamol Penisilin Pirazinamid

Sulfonamid Sulindak Verapamil

NN. Drugs That Causes Liver Damage. URL: http://hepcnet.net/drugsandliverdamage.html

11

Obat yang mengakibatkan gejala mirip hepatitis kronik aktif

Asetaminofen (dosis besar dan lama) Dantrolen Isoniazid Metildopa Nitrofurantoin

Obat yang mengakibatkan gejala mirip fatty liver

Antitiroid Asam asetilsalisilat Asam valproat Fenitoin Fenotiazin Isoniazid Metotreksat Steroid Sulfonamid Tetrasiklin

Obat yang mengakibatkan gejala mirip sirosis biliaris

Asam valproat Fenotiazin + klorpromazin Fenitoin Imipramin
12

Klorpropamid + eritromisin

Tiabendazol

Tolbutamid

Obat yang mengakibatkan ikterus obstruktif

Aktinomisin D Eritromisin Kaptopril Karbamazepin Karbimazol Ketokonazol Kloksasilin flekainid Klorpropamid Merkaptopurin Metiltestostero n NSAID Nifedipin Nitrofurantoin Sefalosporin Siklofosfamid Siklosporin Sulfonamid Tamoksifen Tiabendazol Tolbutamid Verapamil Amoksisilin + Fenitoin asam klavulanat Antidepresan trisiklik Azatioprin Danazol Diazepam Disopiramid Enalapril Rifampisin Flurazepam Flutamid Gliburid Griseofulvin Garam emas Haloperidol

Klordiazepoksid Noretandrolon Oksasilin Kontrasepsi oral Penisilamin

13

Obat yang mengakibatkan granuloma hepar

Allopurinol Asam asetilsalisilat Diltiazem Disopiramid Fenilbutazon Fenitoin Garam emas Hidralazin Isoniazid Karbamazepin Klorpromazin Kuinidin Nitrofurantoin Penisilin Sulfonamid Tolbutamid

Obat yang mengakibatkan sirosis antara lain asam nikotinat, metotreksat, dan terbinafin.
Obat yang mengakibatkan tumor hati Danazo,l Kontrasepsi oral, Steroid anabolik ,Testosteron NN. Drugs That Causes Liver Damage. URL: http://hepcnet.net/drugsandliverdamage.html http://hnz11.wordpress.com/2009/05/25/obathepatotoksik/

14

Hepatitis obat-obatan
Obat
Metotreksat Aspirin Dosis Asetaminofen INH Rifampisin Kloramfenikol Halotan Jangka panjang Hepatotoksik Hepatotoksik Ikterus yang berhubungan dgn nekrosis sel hati Kerusakan hati (sifat alergi) berupa nekrosis sel hati yang letaknya sentrolobular hepatitis hepatotoksik

Mekanisme menjadi hepatitis

Dosis hepatitis akut

15

Tahap gejala Hepatitis Virus Akut

1. Fase inkubasi
Waktu antara masuknya virus dengan gejala Tergantung dosis inokulum Waktu antara timbulnya keluhan pertama dengan gejala ikterus Muncul 5-10 hari setelah atau bersamaan dengan gejala Diawali dengan hilangnya ikterus dan gejala lain Hepatomegali dan abnormalitas fungsi hati masih ada Biasanya membaik dalam 2-3 hari

2. Fase prodromal 3. Fase ikterik

4. Fase konvalesen

16

Tanda Gejala Hepatitis Virus Akut secara umum

Flu-like symptoms Ikterik Rasa capek Nyeri epigastrium Mual, muntah Diare Urin gelap Feses tak berwarna Anoreksia BB Demam Sakit kepala Pruritus Anemia ringan Hepatomegali
17

Hepatitis Virus Kronik

Penyakit hati yang berkelanjutan >6 bulan disertai bukti serologis peradangan dan nekrosis Tanda Gejala : Tidak selalu didahului dengan tanda gejala hepatitis akut (Sesuai dengan tipe virus) Gejala tersering : rasa lelah Sering disertai : spider angioma, eritema palmaris, hepatomegali ringan, nyeri tekan hati dan splenomegali ringan
18

Diagnosis hepatitis
Anamnesa : Bekerja di unit instansi kesehatan? Riwayat keluarga dengan hepatitis? Melakukan hubungan seksual dengan penderita hepatitis? Pemakaian obat IV? Tinggal di daerah kumuh? Konsumsi makanan atau minuman yang kemungkinan terkontaminasi?
19

Diagnosis hepatitis
Pemeriksaan Fisik : abdomen Hepatomegali? Splenomegali? Laboratorium : Tes darah : tes fungsi hati dan antibodi terhadap virus hepatitis Tes urin Biopsi hati untuk hepatitis kronik
20

Hepatitis Virus
Hepatitis (peradangan pada hati) adalah cedera hepatosit yang menyebabkan influks sel radang akut atau kronis ke hati. Hepatitis virus adalah infeksi hati oleh sekelompok kecil virus yang memiliki afinitas khusus terhadap hati. Etiologi : HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HFV, HGV Sumber : Buku ajar patologi ed 7, vol 2, hal 673
21

Diagnosis Banding
Virus lain dapat memberikan gejala hepatitis sebagai salah satu komponen dari gejala sistemik skalipun virus2 tsbt bukan hepatotropik, yaitu : 1. Virus herpes simpleks (HSV) 2. Virus Sitomegalo (CMV) 3. Virus Epstein-Barr 4. Varicella 5. Rubella 6. Adenovirus 7. Enterovirus 8. Arbovirus 9. HIV
22

Diagnosis Banding
Pada usia neonatus : - Ikterus fisiologis - Neonatal hepatitis - Penyakit hemolitik - Sepsis Pada bayi dan anak : - Infeksi malaria - Leptospirosis - Hepatitis karena obat Pada remaja : - Hepatitis karena obat - Sirosis hepatis

23

Hati merupakan organ lintas pertama dari obat yang diabsorbsi sehingga hati mengakibatkan hati mempunyai resiko tinggi untuk mengalami intoksikasi oleh obat-obatan Biotransformasi membpunyai 2 tahap: tahap aktivasi dan tahap detoksifikasi 2 bentuk histologik yang tersering pada kerusakan hati akibat obat: bentuk hepatik dan bentuk kholestatik Sumber: buku ajar Gastroenterologi-hepatologi hal 329-338
24

Metabolisme obat di hati

Tahap 1 Tahap 2

Bahan obat

Bentuk antara

Detoksfikasi

Katalisator: Kompleks enzim sitokrom P450

Katalisator: -Sulfotransferase -Glukuroniltransferase

25

Obat

Aktifitas metabolik

Metabolik nontoksik

Membentuk makromolekul

Sitotoksik

Mutagen

Antigen

Nekrosis

Karsinogenik

Teratogenik

Fenomena imunologis
26

Mekanisme kerusakan hati: 1.Berhubungan langsung dengan proses metabolisme hati (kholestasis) 2.Kerusakan sl hati oleh efek toksik obat (nekrosis) 3.Kerusakan sel hati akibat reaksi imunologi 4.Karsinoma/mutagenik 5.Berhubungan dengan aliran darah ke hati 6.Transmisi oleh infeksi 7.Penyakit hati sebelumnya
27

Gejala : - Ikterus - Lelah - Nafsu makan turun - Nausea(mual) - Vomitus - Abdominal pain - Diare - Urin seperti teh Pada pemeriksaan biasanya ditemukan peningkatan tes fungsi hati dan hepatomegali
28

Lo2 hepatitis virus

29

Virus Hepatitis A
Picornavirus,subklasifikasi sbg hepatovirus. Diameter 27-28 nm dgn bentuk kubus simetrik. Single stranded,molekul RNA linier: 7,5 kb. Manusia satu serotipe,tiga atau lebih genotipe. Lokasi netralisasi imunodominan tunggal Tiga atau empat polipeptida virion di kapsomer. Replikasi di sitoplasma hepatosit yg terinfeksi,tdk terdpt bukti yg nyata adanya replikasi di usus. Menyebar pada primata non manusia dan galur sel manusia.

30

HEPATITIS A VIRUS
Stable: 20% ether, acid (pH 1.0 for 2 hours), heat (600C for 1 hour) Store at: 25 0 C with 42% relative humidity 1 month -200C years

Destroyed by: autoclave (1210C, 20), boiling 5, dry heat (1800C, 1 hour), UV 1.1 watts(1), formalin 1:1000 (3 days, 370C), chlorine 10-15 ppm (30)
Heating food > 85 C, 1 ; disinfecting surface with sodium hypo chloride (1:100 dilution of chlorine bleach) are necessary to inactivate HAV

31

Important Properties of Hepatitis A Virus (Hepatovirus)

Classification Virus Virion

Picornaviridae
Icosahedral 28-30 nm in diameter (small particle) 28-

Composition RNA Genome Proteins Single-stranded RNA, linier, positive sense, 7.2-8.4 kb in Single7.2size, infectious, contains genome-linked protein (VPg) genomeFour major polypeptides cleaved from a large precursor polyprotein. Surface proteins VP1 and VP3 are major antibodyantibody-binding sites. Internal protein VP4 is associated with viral RNA None Cytoplasm One serotype
32

Envelope Replication Variation

Definition of hepatitis A virus, antigens, and antibody

HAV Hepatitis A virus, etiologic agent of infectious hepatitis. A picornavirus, the prototype of a new enus, Hepatovirus. Antibody to HAV. Detectable at onset of symptoms; lifetime persistence

Anti-HAV

IgM anti-HAV

IgM class antibody to HAV. Indicates recent infection with hepatitis A; positive up to 4-6 months after infection.

33

34

PATHOGENESIS  HAV tertelan, replikasi terjadi di mukosa usus diikuti periode viremia masuk hepatosit  HAV melakukan uncoating untai RNA uncoated dan protease virus  Terjadi sintesa protein dan HAV baru yang akan meninggalkan hepatosit. Pada saat ini dapat ditemukan infiltrasi limfosit dan pembentukan cytokine  Kerusakan sel hati kemungkinan karena sistem imun tubuh dan dapat dilihat dari peningkatan SGOT dan SGPT

35

PATHOGENESIS

Hepatitis A

 Ditemukannya HAV di dalam feses karena pelepasan virus dari kandung empedu  Ag-HAV dapat ditemukan dalam sitoplasma hepatosit sebelum gejala timbul  Jumlah HAV akan menurun setelah manifestasi klinis muncul, kemudian muncul IgM anti-HAV

36

37

Hepatitis A

 HAV: hepatitis A virus, etiologic agent of infectious hepatitis A  Anti HAV: Antibody to HAV detecable at oncet of symtoms, lifetime persistance  IgM anti-HAV: IgM class antibody to HAV indicates recent infection with hepatitis A positive up to 4-6 month after infection

There is no antigenic cross-reactivity with HBV or other hepatitis viruses

38

Cara penularan
HAV ditularkan melalui saluran pencernaan. Umumnya disebarkan secara fekal-oral dari manusia ke manusia dengan benda atau alt makan, serta makanan dan minuman yang telah terkontaminasi HAV HAV tidak ditularkan dari ibu dengan HAV positif kepada janin yang dikandung karena IgG yang dihasilkan o/ sistem imun ibu ditransfer melalui plasenta
39

Masa inkubasi
2-6 mgg Gejala awal seperti influenza yaitu demam, lemah, letih, lesu, dan bahkan bisa terjadi muntah terus menerus HA rekuren sangat jarang terjadi karena Ab akan segera terbentuk setelah gejala awl muncul Pada anak anak gejalanya ringan bahkan tidak tampak sama sekali
40

Gejala klinik
Dibagi jadi 3 stadium
Stadium prodromal
Stadium prodromal dimulai setelah masa inkubasi selesai. Deisebut juga PRAIKTERUS karena ikterus belum muncul. Berlangsung selama 3 -12 hari dengan gejala kelelahan, malaise, mialgia, anoreksia, mual, muntah, rasa sakit di abdomen regio hypochondriaca dextra atas, serta demam

Stadium ikterus
Mulai hari ke-10, berlangsung selama 2-3mgg. Kadar bilirubin mulai meningkat dan mulai terjadi jaundice. Gejalanya urin gelap, pembesaran dan nyeri hati, splenomegali, pruritus.

Stadium pemulihan
4-15 mgg stelah terpapar HAV. Gejala mereda, nafsu makan kembali normal. Tes fungsi Hati tidak ada kerusakan serius.

41

Diagnosis dan DD
ditemukannya IgM HAV dalam serum DD/
Ikterus obstruktif Ikterus akibat obat Demam kuning Hepatitis alkholik Penyakit wilson

42

Pemeriksaan lab
Kadar bilurubin dapat meningkat 20x normal  Isolation of HAV is not practical, but the virus can be detected in fecal sample  IgM anti-HAV specific for acute infection  Total anti-HAV (IgM and IgG anti-HAV)

43

penatalaksanaan
Harus di isolasi Dapat nutrisi yang cukup tidak boleh ada alkohol Dapat diberi Herba silybum marianum karena mengadung zat silymarin yang terbukti dapat meningkatkan fungsi hati, dengan cara membantu hati mentralisir toksis, dan meningkatkan pembentukan sel hati yang baru
44

pencegahan
Pola hidup sehat! imunisasi

45

Virus Hepatitis B
Virus DNA hepatotropik, Hepadnaviridae t/d 6 genotipe (A-H),terkait dgn derajat beratnya dan respons terhadap terapi. 42 nm partikel sferis dgn:
Inti nukleokapsid,densitas elektron,diameter 27nm. Selubung luar lipoprotein dgn ketebalan 7nm.

Inti HBV mengandung ds DNA partial (3,2 kb) dan:

Protein polimerase DNA dgn aktivitas reverse transcriptase. Ag hepatitis B core (HbcAg) protein struktural. Ag hepatitis B e (HbeAg) protein non struktural yg berkorelasi secara tdk sempurna dgn replikasi aktif HBV.
46

 Selubung lipoprotein HBV mengandung: HbsAg dgn 3 selubung protein: utama,besar dan menengah. Lipid minor dan komponen karbohidrat. HbsAg dlm bentuk partikel non infeksius dgn bentuk sferis 22 nm atau tubular. Satu serotipe utama dgn byk subtipe Virus HBV mutan konsekuensi kemampuan proof reading yg terbatas dari reverse transcriptase/munculnya resistensi. Hati tempat utama replikasi disamping tempat lainnya.

47

HEPATITIS B VIRUS
Stable: 370C for 60 minutes 260C 1 week -200C 20 years HBsAg stable at pH 2,4 for up to 6 hours, but HBV infectivity is lost

Sodium hypo chloride 0,5% (1:10 chlorine bleach) destroyed antigenicity within 3 minutes Serum/blood specimen need higher concentration (5%)

HBsAg is not destroyed by UV

48

HBV : Structure

49

 HBV DNA

Antigen virus HB

DNA merupakan senyawa yang dapat dideteksi dalam darah setelah terjadinya infeksi. Dideteksi 1mgg setelah terinfeksi dengan PCR Tingginya kadar HBV DNA mengindikasikan seberapa cepat virus beriplikasi. Tes HBV DNA dapat digunakan untuk deteksi dini virus HB.

DNA polmerase HBV

Merupakan enzim yang dapat dideteksi segera setelah terjadinya infeksi HB, 1 mgg

HbcAg ( protein inti HBV)

Tidak ditemukan di darah tapi lewat biopsi hati. Membetuk kompleks lapisan inti HB mengelilingi HBV DNA dan DNA polimerase

HbsAg ( protein permukaan HBV)

Tersusun dari protein HBs yang diproduksi dalam jumlah besar yang dibutuhkan virus untuk bereplikasi, dan juga membentuk virion dari HBV Masa inkubasi HBV 6 -25 mgg. HbsAg dapat didteksi setelah 1 -6 mgg sebelum muncul gejala. Tes HbsAg merupakan uji standart untuk mengindetifikasi infeksi awal HBV

Protein Hbe (HbeAg / antigen e)

Antigen e adalah peptida dan biasanya dapat ditemukan dalam darah ketika HBV sedang aktif bereplikasi Hbe dapat diidentifikasi bersamaan dengan HbsAg. Ditemukannya HbeAg pada HBV kronis mengindikasikan bahwa virus sedang aktif membelah dan sedang terjadi kerusakan sel hati.

HBx protein

50

51

Definition of hepatitis B virus, antigens, and antibody

HBV HBsAg HBeAg HBcAg Anti-HBsAg Hepatitis B virus, etiologic agent of serum hepatitis. A hepadnavirus Hepatitis B surface antigen. Surface antigen of HBV detectable in large quantity in serum ; several subtype identified Hepatitis B enveloped antigen. Soluble antigen. A part of the core; related to the potential for infectivity and HBV replication with high titer of HBV in serum Hepatitis B core antigen Antibody to hepatitis B surface antigen. Indicates past infection with and immunity to HBV, presence of passive antibody from HBIg, or immune response from HBV vaccine Antibody to hepatitis B enveloped antigen. Presence in serum of HBsAg carrier suggests lower titer of HBV Total antibody to hepatitis core antigen. Indicates infection with HBV at some undefined time in the past IgM class antibody to HBcAg. Indicates recent infection with HBV; positive for 4-6 months after infection
52

Anti-HBeAg Anti-HBcAg IgM anti-HBcAg

53

HBsAg PREVALENCE

Hepatitis B

54

patogenesis
Virus tubuh hospes sistem imun hati nempel dengan permukaan membran sel hati masuk sitoplasma Partikel inti HBV lepasin DNA nukleus hati, didalam nukleus hati terjadi replikasi DNA, transkripsi mRNA, dan produksi protein viral yaitu Hbs protein, HBc protein, DNA polimerase, protein Hbe protein HBX serta protein lain setelah itu mbentuk virion yang infektif yang dapat menyebar dan sel hati sekitarnya Catatan wanita hamil dapat menularkan HBV karena jumlah virus (viral load) HBV sangat tinggi dibanding hepatitis c

55

56

57

PATHOGENESIS
Akut sel T sitotoksik berhasil membersihkan hepatosit yang terinfeksi Kronis sel T sitotoksik tidak berhasil menghancurkan seluruh hepatosit yang terinfeksi  Proses penghancuran sel-sel hati kompetisi antara sel T sitotoksik dengan faktor-faktor penghambat
a. Liver derived inhibitory protein (LIP) yang dihasilkan oleh hepatosit
b. anti HBc rosetta inhibiting factor (SIR) yang dihasilkan oleh limfosit

58

ACUTE INFECTION

Hepatitis B

In those patient, anti-HBc and Anti-HBs remain present for life, providing immunity to reinfection

Window period

 During the incubation period, HBsAg and HBeAg are the first indicators of HBV infection in the blood  In some people with acute infections, HBsAg become undetecable before anti-HBs appear. This is window period, during which a person tested for HBsAg and Anti-HBs will appear uninfected. 59  Anti HBe and Anti HBs do not appear until the beginning convalecence

CHRONIC INFECTION

Hepatitis B

The continued presence of HBsAg beyond six months and the absence of anti-HBs is an indication that infection has become chronic
60

Cara penularan
Ada 2 cara
Penularan vertikal
Yaitu penularan infeksi virus hepatitis b dari ibu yang HBsAg + ke anak yang dilahirkannya terjadi secara perinatal dimana resiko penularan 50-60%

Penularan horizintal
Yaitu penularan infeksi virus hepatitis b dari pengidap ke orang lain sekitarnya ( hub seks, jarum)

61

Faktor 2 yang mempengaruhi terjadinya infeksi hepatitis B

Faktor hospes
Umur (semua) Kebiasaan hidup (narkoba, seks dll) Pekerjaan (dokter, dokter gigi dan petugas keshatan lain yang merekan kerjaan sehari hari kontak dengan pasien)

Faktor lingkungan
Sanitasi buruk dsb
62

Pemeriksaan lab
Untuk menentukan adanya Ag HBV atau Ab HBV
HbsAg Negatif Positif Negatif Negatif Negatif Positif AntiAntiHbc IgM Hbc IgG Negatif Positif Positif Negatif Negatif Negatif Negatif Positif Positif Positif Negatif Positif AntiHbs Negatif Negatif Negatif Positif Positif Negatif Status HB tidak pernah terinfeksi ( dianjurkan imunisasi) Terinfeksi, kemungkinan dalam 6bula terakhir dan masih aktif Terinfeksi kemungkinan dalam 6 bualn terakhir dan dalam proses pemulihan Terinfeksi, kemungkinan lebih dari 6 bulan yang lalu dapat dikendalikan ole sistem imun Pernah divaksinasi dengan HBv dan berhasil Infeksi HBV kronis
63

 Pada kasus HBV kronis pemeriksaan tambahan wajib dilakukan untuk tau tingkat keparahan penyakit dan kerusakan sel hati
1.

Hbe Ag dan anti Hbe.

Bila Hbe ditemukan dalam darah artinya virus msih aktip dalam sel hati dapat menular ke org lain. Bila Hbe negatif dan anti Hbe positif, virus tidak aktif

2.

Viral load HBV

>100ribu menujukan virus aktif bereplikasi <100 ribu + Hbe Ag dan anti Hbe + menunjukan sistem imun berkerja Dapat menular

3.

Tes enzim hati

sgot dan sgpt tinggi menunjukan bahwa hati tidak berfungsi dengan baik dan kemungkina ada kerusakan sel hati

4.

Alfa fetoprotein (AFP)

Adl protein yang dibuat o/ sel kanker hati (MARKER), karena HBV kronis berisiko menjadi kaker maka perlu uji AFP setiap 6 -12 bulan

5.

Biopsi hati
64

DIAGNOSIS LABORATORIUM
 Markers of viral replication:  Serology: HBsAg, HbcAg  HBV DNA (testing with dot blot hybridization/PCR)  Other serology markers:  Anti-HBsAg  IgM anti-HBc  IgG anti-HBc  HBeAg  Anti-HBe

Hepatitis B

65

Gejala klinis
Masa inkubasi 50-180 hari Manifestasi klinis dapat dibagi 2 yaitu
Hepatitis B akut sistem imun berkerja baik Hepatitis B kronis sistem imun tida berkerja baik

66

67

68

HEPATITIS C

69

Virus Hepatitis C
Flaviridae,genus hepacivirus. Selubung glikoprotein,single stranded. Partikel sferis,inti nukleokapsid 33 nm. Genome HCV t/d 9400 nukleotida,mengkode protein besar sekitar residu 3000 AA. Hanya ada satu serotipe yg dpt diidentifikasi,terdapat banyak genotipe dgn distribusi yg bervariasi diseluruh dunia.

70

Important properties of Hepatitis C virus (Hepacivirus)

Classification Virus Virion Composition Genome Replication and Proteins Flaviviridae 30-60 nm in diameter 30RNA Single-stranded DNA, linier, 9.4 kb in size, infectious, Singlepositive sense Genomic length transcript produce a precusor polyprotein encoding nonstructural protein (replicase, transcriptase) Subgenomic mRNA encodes struktural protein Two glycoproteins 6 different genotype, > 90 subtype

Envelope Variation

71

72

 HCV sering menyebabkan pembengkakan hati. 15 % kasus HCV adalah akut dan dapat sembuh tanpa menimbulkan komplikasi. Sedangkan 85% kasus infeksi HCV berkembang menjadi kronis jika tidak diobati dengan tepat dimana secara perlahan merusak sel hati dan dalam waktu bertahun tahun dapat menjadi sirosis dan kanker hati (1/3 dari kasus kanker hati)
73

Epidemiologi dan cara penularan

100-200 juta orang diperkirakan terinfeksi HCV Terutama bagi pencandu narkoba suntik, tato, atau seks bebas, Dapat juga ditularkan melalui transplantasi organ tubuh, tranfusi darah

74

75

76

77

78

gejala klinik
Sering asimtomatik, walaupun infeksi telah berlangsung bertahun tahun lamanya (20 thn). Pada HCV kronis jika terjadi kerusakan sel hati -> sembuh -> jaringan parut sirosis hati Selain itu pada kerusakan sel hati kronis dapat menyebabkan terjadinya transformasi sel hati sehingga berubah menjadi sel kanker atau hepatocelluer carcinoma
79

DIAGNOSIS LABORATORIUM

Hepatitis C

SEROLOGY TEST are based on detection of antibodies to recombinant HCV polypeptide:  Enzyme immunoassay (EIA) measured antibodies directed against NS4, core, NS3 sequences, and NS5  Recombinant immunoblot assay (RIBA) as a supplemental test DIRECT DETECTION:  HCV-RNA can be detected in plasma and serum by RT-PCR  Quantity of HCV-RNA  Antigen detection Detect HCV core antigen in sera by EIA  Genotype (Sequencing of region of the genome) Based on reverse dot blot hybridization of a PCR amplicon to nitrocellulose strips coated with genotype-specific probes
80

Pengobatan dan pencegahan

Tujuan pengobatan untuk menghilangkan virus dari tubuh penderita sedini mungkin untuk mencegah kerusakan sel hati ( sirosis dan kanker) HCV kronis dapat diobati dengan interferon Cara terbaik untuk mencegah infeksi virus hepatitis adalah imunisasi. Bagi p/ HCV kronis sangat penting untuk mencegah kerusakan lebih lanjut. Hindari minuman beralkohol dan obat yang memperberat fungsi hati, selain itu menghindari pengunanaan bersama jarum suntik alat cukur, gunting kuku
81

Virus Hepatitis D
Virus RNA tdk lengkap,memerlukan bantuan dari HBV u/ ekspresinya. Hanya dikenal satu serotipe dgn tiga genotipe. Partikel sferis 35-27 nm,diselubungi o/ lapisan lipoprotein HBV 19 nm struktur mirip inti. Mengandung suatu Ag nuclear phosphoprotein (HDV Ag) RNA HDV single stranded,covalently close dan sirkular. Mengandung < 1680 nukleotida genom RNA terkecil diantara virus binatang. Replikasi hanya pada hepatosit.

82

83

Structure and replication of Hepatitis D virus

Classification Virus Virion Composition Genome Replication and Proteins Envelope Unclassified 35-37 nm in diameter 35RNA Single-stranded DNA, circular, 1.7 kb in size, Singlenegative polarity, infectious HDAg is coded by HDV RNA An HBsAg envelope surround delta-antigen delta(HD Ag). No homology exits with HBV genome

84

HEPATITIS D VIRUS
 Hepatitis D virus (HDV) is found in nature only as coinfection with HBV  Delta antigen (delta-Ag) and antibody (anti-delta) (delta-Ag) (anti-delta) detected in some HBV infections  Antigen is found within certain HBsAg particles  In blood, HDV contains delta-Ag (HDAg) surrounded by an deltaHBsAg envelope  Its presence result in more severe acute disease, with greater risk of fulminant hepatitis, chronically infected hepatitis, patient, a greater risk of cirrhosis and liver can
85

86

87

Koinfeksi hepatitis B dan D

Trjadi bila seseorang terinfeksi HBV dan HDV secara bersamaan. Koinfeksi menyebabkan tingkat kerusakan sel hati lebih tinggi daripada infeksi tunggal HBV. Super infeksi hBV dan HDV Terjadi jika seseorang yang sudah HBV kronis terinfeksi lagi o/ HDV

88

Gejala klinik Mirip infeksi HBV Penatalaksanaan Interferon alfa Cara pencegahan Karena VHD butuh VHB untuk bereplikasi maka hepatitis D dapat dicegah dengan cara vaksinasi untuk belum atau dengan cara pemberian imunisasi pasif dengan IgHB, yang mengandung ab HB yang tinggi pada penderita yang pernah terpapar HBV Tidak ada vaksin jika sudah superinfeksi tapi jika masih hbv kronis dapat dicegah dengan menghindari transmisinya
89

Virus Hepatitis E
Kemungkinan diklasifikasi pada family yg berbeda pada virus yg menyerupai hepatitis E. Diameter 27-34 nm Molekul RNA linier: 7,2 kb Genome RNA dgn tiga overlap ORF mengkode protein struktural dan protein non struktural. Manusia satu serotipe,empat/lima genotipe utama. Lokasi netralisasi imunodominan pada protein struktural dikodekan o/ ORF kedua. Dpt menyebar pada sel embrio diploid paru. Replikasi hny terjadi pada hepatosit.

90

Transmisi secara enterik

Terdiri atas hepatitis A dan virus hepatitis E Virus tanpa selubung Tahan terhadap cairan empedu Di temukan d tinja Tidak dihubungkan dengan penyakit hati kronik Tidak terjadi viremia yg berkepanjangan atau kondisi karier intestinal
91

HAV Tahun identifikasi Agen 1973 RNA ss, kapsid, ikosahedral 27 nm Pikornaviru s Fekal oral, makanan, penuaran melalui air

HBV 1965 DNA ds, berselubun g, 42nm

HCV 1989 RNA ss, berselubu ng, 30-66 nm Flavivirus Penularan terutana melaui darah, seksual, perinatal

HDV 1977 RNA ss, berselubun g, 35 nm, defektif replikasi Tdk diketahui

HEV 1980 RNA ss, tdk berselung, 32-34 nm calciviridae

HGV 1995 RNA ss

Klasifikasi Penularan

Hepadnavi rus Parenteral, seksual, perinatal, penularan melalui darah

Flafivir us parent eral

Fekal oral Penularan terutama melalui darah tetapi sebagian seksual dan parenteral

Masa tunas (minggu)

2-6

4-26

2-26

4-7 pd 2-8 superinfeksi dg HBVUsia

Tdk diketa hui

92

HAV Keadaan Tidak pembaw a

HBV 0,1%-1% dari donor di AS & negara barat

HCV 0,2%1,0% dari donor darah di AS & negara barat > 70%

HDV 1%-10% pd pecandu obat & pengidap hemofilia

HEV Tidak ada

HGV 1%-4% dari donor darah di AS (perkira an) Tidak

Hepatitis kronik

Tidak

5%-10% dari infeksi akut Ya

<5% koinfeksi, 80% superinfeksi Tidak meningkat melebihi HBV Setiap usia

Tidak

Karsino Tidak ma hepatose luer Usia

ya

Tidak

Tidak

Anak2, Setiap usia dewas a muda

Setiap usia

Dewasa Tidak muda diketahu hingga i pertengahan

93

BENTUK VIRUS HEPATITIS

94

Usia HAV Anak Dewasa muda Semua Umur

Resiko Penularan -Daerah padat dan sanitasi buruk -Pekerja layanan kesehatan -Wisatawan internasional & daerah endemis -Homoseksual & hubungan seksual multipel -Pengguna obat suntik IV -Hemodialisa kronis dan tranfusi darah -Pekerja layanan kesehatan -Bayi dari ibu yang terinfeksi -Pengguna obat suntik IV -Pasien hemodialisa -Hubungan seksual dg orang yg terinfeksi -Pekerja layanan kesehatan -Resipien tranfusi dan faktor pembekuan -Bayi dari ibu yang terinfeksi - Pengguna obat IV - Resipien faktor pembekuan

HBV

HCV

Semua Umur

HDV HEV

Semua Umur

Dewasa - air minum terkontaminasi muda- Wisatawan ke daerah endemis pertengahan

95

PEMERIKSAAN LABORATORIUM HAV -IgM antiHAV : infeksi akut -IgG anti HAV : infeksi kronis / imunitas - RNA HAV : deteksi infektivitas -HBsAg : infeksi akut / karier -HBeAg : daya infeksi yang tinggi -HBcAg : tidak mudah di deteksi, ada di hepatosit -Anti HBs : imunitas thdp HBV -IgM antiHBc : infeksi 6 bulan -IgG anti HBc : timbul pada skrining infeksi setelah 6 bulan -Anti Hbe : timbul setelah resolusi infeksi akut -DNA HBV : deteksi infektivitas -RNA HCV & Anti HCV : deteksi infektivitas -EIA & RIBA : deteksi anti HCV -Skrining donor darah, organ dan jaringan

HBV

HCV

96

HDV

PEMERIKSAAN LABORATORIUM -IgM antiHDV : infeksi akut -IgG anti HDV : dengan radioimun kompetitif -PCR reverse transcription : genom virus dalam serum -HDAg : deteksi pd spesimen biopsi -IgM terhadap HDAg dan HBsAg : koinfeksi akyt HBV & HDV -HBsAg : hepatitis kronis dari superinfeksi HDV -PCR reverse transcription : deteksi RNA HEV & HEV di tinja dan hati pada infeksi awal -IgM anti HEV : sesuai dengan ALT -IgG anti HEV : setelah resolusi gejala
97

HEV

Hepatitis F Virus
Bundar, diameter 27 37 nm DNA virus (20 kb)

Hepatitis G Virus
Famili : flaviviridae RNA virus Sering koinfeksi dengan HIV Transmisi : parenteral, seksual, vertikal Diagnosa : RNA virus PCR Th/ : interferon masih diteliti

98

Classification of major viral agents causing hepatitis

RNA

DNA

Single-stranded Positive strand

Double-stranded Negative strand

Single-stranded

Double-stranded

Non-enveloped

Enveloped

Non-enveloped icosahedral Caliciviridae

Enveloped Icosahedral Flaviviridae HEPATITIS C

Hepadnaviridae HEPATITIS E HEPATITIS B Picorviridae HEPATITIS A HEPATITIS D

99

TRANSMISSION

Mode of transmission

Fecal/oral

Injection, heterosexual and homosexual sex

HAV

HEV

HBV

HCV

HDV

Acute infections

Acute and/or chronic infections

Adapted from Lippincotts illustrated Review: Microbiology 2nd

100

Lo 3

101

Hepatitis akut dan kronis

102

103

104

105

106

CHRONIC HEPATITIS
4 main causes : 1. Persistent viral infection hepatitis B, C and D 2. Autoimmune hepatitis 3. Drugs e.g. Methyldopa, Nitrofurantoin 4. In metabolic disorders ( 1-antitrypsin deficiency, Wilson s disease)

107

Sirosis hati

108

DEFINISI
Akhir dari kerusakan sel-sel hati yang menjurus ke fibrosis dan regenerasi nodular seluruh hati Cirrhosis hati adalah penyakit yang Serious dan umumnya irreversibel dan sebagai penyebab kematian kesepuluh di A. S.
109

FAKTOR RESIKO
Pemakai alkohol berat Obesitas Pemakaian zat besi yang berlebihan Sebaliknya peminum kopi dan teh dilaporkan mengurangi resiko terjadinya penyakit hati kronik

110

GAMBARAN KLINIK
Akibat sel-sel hati tidak berfungsi Hipertensi portal

111

Karsinoma hati
Definisi Epidemiologi Etiologi & Faktor Risiko Manifestasi Klinis Diagnosis

112

 Tumor ganas di organ hati merupakan suatu adenokarsinoma primer, dengan dua bentuk selnya yaitu hepatocellular dan cholangiocarcinoma. Karsinoma hepatoseluler (HCC) adalah tumor ganas hati primer yang berasal dari hepatosit. Epidemiologi: HCC merupakan kanker ketiga terbanyak pada saluran cerna setelah kanker kolorektal dan kanker lambung. Memiliki tingkat kematian tertinggi kedua setelah kanker pankreas. Laki-laki lebih banyak daripada perempuan. Kejadian HCC pada pengidap infeksi HBV kronis mempunyai risiko lebih besar daripada yang bukan pengidap (102 kali).

113

Etiologi
Virus hepatitis B Virus hepatitis C Faktor-faktor risiko: Sirosis hati Obesitas Diabetes melitus hiperinsulinemia dan peningkatan insulin growth factors. Alkohol Penyakit hati autoimun Penyakit hati metabolik Kontrasepsi oral Senyawa kimia (vinyl chloride) Tembakau (masih kontroversi)

114

Manifestasi Klinis
Gejala yang paling sering dikeluhkan: Nyeri atau perasaan tak nyaman di kuadran kananatas abdomen. Keluhan gastrointestinal lain adalah anoreksia, kembung, konstipasi atau diare. Tanda-tanda klinis: Hepatomegali dengan atau tanpa bruit hepatik, splenomegali, asites, ikterus, demam dan atrofi otot. Perdarahan SBCA, peritonitis bakterialis spontan.

115

Pemeriksaan penunjang
Alfa-fetoprotein: Protein serum normal yang disintesis oleh sel hati fetal, sel yolk-sac dan sedikit sekali oleh saluran gastrointestinal fetal. Nilai diagnostik atau sugestif untuk HCC bila kadar AFP > 400 ng/mL. DCP (des-gamma carboxy prothrombin) atau PIVKA-2.
116

 Ultrasonografi, memiliki sensitivitas 70-80%. Pada HCC yang kecil tampak gambaran mosaik, formasi septum, bagian perifer sonolusen (ber halo ), bayangan lateral yang dibentuk oleh pseudokapsul fibrotik, serta penyangatan eko posterior. CT-scan, MRI serta angiografi kadang-kadang diperlukan. Laparoskopik biopsi

117

Kriteria diagnosis
Berdasarkan Barcelona EASL Conference Kriteria sito-histologis Kriteria non-invasif (khusus untuk pasien sirosis hati): Kriteria radiologis: koinsidensi 2 cara imaging (USG/CT scan/MRI/angiografi) - lesi fokal > 2 cm dengan hipervaskularisasi arterial Kriteria kombinasi : satu cara imaging dengan kadar AFP serum: - lesi fokal > 2 cm dengan hipervaskularisasi arterial - kadar AFP serum 400 ng/mL

118