BAB I PENDAHULUAN

Demam berdarah dengue (DBD) merupakan kasus yang sering ditemui pada praktik dokter umum maupun di unit gawat darurat. Infeksi virus dengue memiliki beberapa manifestasi dari asimtomatik hingga kasus yang berat seperti syok yang dapat berakibat fatal.1,2 Indonesia merupakan salah satu negara endemis DBD dengan angka pelaporan kasus paling tinggi dibandingkan negara-negara lain di Asia Tenggara.3 Indonesia dimasukkan dalam kategori A dalam stratifikasi DBD oleh World Health Organization (WHO) 2001 yang mengindikasikan tingginya angka perawatan rumah sakit dan kematian akibat DBD, khususnya pada anak. Data Departemen Kesehatan RI menunjukkan bahwa pada tahun 2006 (dibandingkan tahun 2005) terdapat peningkatan jumlah penduduk, provinsi dan kecamatan yang terjangkit penyakit ini, dengan case fatality rate sebesar 1,01% (2007).4 Seperti penyakit tropik infeksi lainnya, penyakit DBD dipengaruhi oleh faktor host (manusia), agent (virus dengue), dan lingkungan. Keterkaitan antara hal-hal ini sangat kompleks sehingga DBD sangat sulit diberantas walaupun kasus DBD telah ada sejak abad ke-18 dan pemerintah Indonesia telah mengusahakan pengendalian vektor nyamuk.5-8 Pasien DBD yang datang ke unit gawat darurat bervariasi dari infeksi ringan hingga berat disertai tanda-tanda perdarahan spontan masif dan syok. Diagnosis harus ditetapkan secara cepat dan pentalaksanaan pada keadaan ini tentu harus dilakukan sesegera mungkin. Hingga saat ini penatalaksanaan DBD belum ada yang spesifik dan hanya dilakukan teapi suportif yaitu dengan penggantian cairan. Dengan memahami patogenesis, perjalanan penyakit, gambaran klinis dan pemeriksaan laboratorium, diharapkan penatalaksanaan dapat dilakukan secara efektif dan efisien.4-6

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Overview Infeksi Dengue 2.1.1. Virus Dengue Demam berdarah dengue (DBD) merupakan penyakit demam akut yang disebabkan oleh virus dengue yang sekarang lebih dikenal sebagai genus Flavivirus. Virus ini memiliki empat jenis serotipe yakni DEN-1, DEN-2, DEN-3, dan DEN-4. Antibodi yang terbentuk dari infeksi salah satu jenis serotipe tidak memberikan perlindungan yang memadai untuk serotipe lain. Serotipe DEN-3 merupakan serotipe yang dominan dan paling banyak menimbulkan manifestasi klinis yang berat.1,2,5,8 Virus dengue ditularkan kepada manusia terutama melalui gigitan nyamuk Aedes aegypti. Nyamuk aedes dapat mengandung virus dengue pada saat menggigit manusia yang sedang mengalami viremia, yakni dua hari sebelum panas hingga 5 hari setelah demam timbul. Virus yang terdapat pada kelenjar liur kemudian berkembang biak dalam waktu 8-10 hari dan selanjutnya dapat ditularkan kepada manusia lain melalui gigitan. Sekali virus masuk dan berkembang biak dalam tubuh nyamuk, nyamuk tersebut dapat menularkan virus (infektif) sepanjang hidupnya.2,8

2.1.2. Patogenesis Patogenesis DBD masih kontroversial. Dua teori yang banyak dianut adalah hipotesis infeksi sekunder (secondary heterologous infection theory) dan hipotesis immune enhancement. Menurut hipotesis infeksi sekunder, akibat infeksi sekunder oleh tipe virus dengue yang berbeda, respon antibodi anamnestik pasien akan terpicu dan menyebabkan kenaikan titer tinggi IgG antidengue. Replikasi virus dengue mengakibatkan terbentuknya kompleks virus-antibodi yang selanjutnya mengaktivasi sistem komplemen. Pelepasan C3a dan C5a menyebabkan peningkatan permeabilitas dinding pembuluh darah dan merembesnya cairan ke ekstravaskular. Hal ini terbukti dengan peningkatan kadar hematokrit (Ht), penurunan natrium (Na) dan terdapatnya cairan dalam rongga serosa. Pada pasien dengan syok berat, volume plasma dapat berkurang sampai lebih dari 30% dan berlangsung selama 24-48 jam dan bila tidak ditangani secara adekuat, akan menyebabkan asidosis dan anoksia yang dapat berakibat fatal.1,2
2

Hipotesis immune enhancement menjelaskan menyatakan secara tidak langsung bahwa mereka yang terkena infeksi kedua oleh virus heterolog mempunyai risiko berat yang lebih besar untuk menderita DBD berat. Antibodi heterolog yang telah ada akan mengenali virus lain kemudian membentuk kompleks antigen-antibodi yang berikatan dengan Fc reseptor dari

membran leukosit terutama makrofag. Sebagai tanggapan dari proses ini, akan terjadi sekresi mediator vasoaktif yang kemudian menyebabkan peningkatan permeabilitas pembuluh darah, sehingga mengakibatkan keadaan hipovolemia dan syok.1,2

2.1.3. Perjalanan Penyakit Setelah masa inkubasi, penyakit ini diikuti oleh tiga fase, yaitu febris, kritis, dan recovery (penyembuhan) (gambar-1).5

Gambar-1. Perjalanan Penyakit DBD.5

Fase Febris Pasien akan mengeluh demam yang mendadak tinggi. Kadang-kadang suhu tubuh sangat tinggi hingga 40oC dan tidak membaik dengan obat penurun panas. Fase ini biasanya akan bertahan selama 2-7 hari dan diikuti dengan muka kemerahan, eritema, nyeri seluruh tubuh, mialgia, artralgia, dan nyeri kepala. Beberapa pasien mungkin juga mengeluhkan nyeri tenggorokan atau
3

mata merah (injeksi konjungtiva). Sulit untuk membedakan dengue dengan penyakit lainnya secara klinis pada fase awal demam. Hasil uji torniquet positif pada fase ini meningkatkan kemungkinan adanya infeksi dengue. Demam juga tidak dapat dijadikan parameter untuk membedakan antara kasus dengue yang gawat dan tidak gawat. Oleh karena itu, memperhatikan tanda-tanda peringatan (warning signs) dan parameter lain sangat penting untuk mengenali progresi ke arah fase kritis.2,5,10 Warning signs meliputi:5 Klinis: nyeri abdomen, muntah persisten, akumulasi cairan, perdarahan mukosa, pembesaran hati >2 cm Laboratorium: peningkatan Ht dengan penurunan trombosit. Manifestasi perdarahan ringan seperti petekie dan perdarahan membran mukosa (hidung dan gusi) dapat terjadi. Petekie dapat muncul pada hari-hari pertama demam, namun dapat juga dijumpai pada hari ke-3 hingga hari ke-5 demam. Perdarahan vagina masif pada wanita usia subur dan perdarahan gastrointestinal (hematemesis, melena) juga dapat terjadi walau lebih jarang.2,5,10 Bentuk perdarahan yang paling ringan, uji torniquet positif, menandakan adanya peningkatan fragilitas kapiler. Pada awal perjalanan penyakit 70,2% kasus DBD mempunyai hasil positif.2 Hati sering ditemukan membesar dan nyeri dalam beberapa hari demam. Pembesaran hati pada umumnya dapat ditemukan pada permulaan penyakit, bervariasi dari hanya sekedar dapat diraba hingga 2-4 cm di bawah arcus costae. Pada sebagian kecil dapat ditemukan ikterus. Penemuan laboratorium yang paling awal ditemui adalah penurunan progresif leukosit, yang dapat meningkatkan kecurigaan ke arah dengue.2,5

Fase Kritis Akhir fase demam merupakan fase kritis pada DBD. Pada saat demam mulai cenderung turun dan pasien tampak seakan-akan sembuh, maka hal ini harus diwaspadai sebagai awal kejadian syok. Saat demam mulai turun hingga dibawah 37,5-38oC yang biasanya terjadi pada hari ke 3-7, peningkatan permeabilitas kapiler akan terjadi dan keadaan ini berbanding lurus dengan peningkatan hematokrit. Periode kebocoran plasma yang signifikan secara klinis biasanya terjadi selama 24-48 jam.2,5 Leukopenia progresif disertai penurunan jumlah platelet yang cepat merupakan tanda kebocoran plasma. Derajat kebocoran plasma dapat bervariasi. Temuan efusi pleura dan asites
4

secara klinis bergantung pada derajat kebocoran plasma dan volume terapi cairan. Derajat peningkatan hematokrit sebanding dengan tingkat keparahan kebocoran plasma.2,5 Keadaan syok akan timbul saat volume plasma mencapai angka kritis akibat kebocoran plasma. Syok hampir selalu diikuti warning signs. Terdapat tanda kegagalan sirkulasi: kulit teraba dingin dan lembab terutama pada ujung jari dan kaki, sianosis di sekitar mulut, pasien menjadi gelisah, nadi cepat, lemah, kecil sampai tak teraba.Saat terjadi syok berkepanjangan, organ yang mengalami hipoperfusi akan mengalami gangguan fungsi (impairment), asidosis metabolik, dan koagulasi intravaskula diseminata (KID). Hal ini menyebabkan perdarahan hebat sehingga nilai hematokrit akan sangat menurun pada keadaan syok hebat. 1,2,5 Pasien yang mengalami perbaikan klinis setelah demam turun dapat dikatakan menderita dengue yang tidak gawat. Beberapa pasien dapat berkembang menjadi fase kritis kebocoran plasma tanpa penurunan demam sehingga pada pasien perlu dilakukan pemeriksaan laboratorium untuk mengetahui adanya kebocoran plasma.5

Fase Penyembuhan (Recovery) Jika pasien dapat bertahan selama 24-48 jam saat fase kritis, reabsorpsi gradual cairan ekstravaskular akan terjadi dalam 48-72 jam. Keadaan umum pasien membaik, nafsu makan kembali, gejala gastrointestinal berkurang, status hemodinamik meningkat, dan diuresis normal. Beberapa pasien akan mengalami ruam kulit putih yang dikelilingi area kemerahan disekitarnya dan pruritus generalisata. Bradikardia dan perubahan elektrokardiografi juga sering ditemukan pada fase ini. Hematokrit akan stabil atau lebih rendah karena efek dilusi yang disebabkan reabsorpsi cairan. Jumlah leukosit biasanya akan meningkat segera setelah demam turun, namun trombosit akan meningkat kemudian. Pemberian cairan pada fase ini perlu diperhatikan karena bila berlebihan akan menimbulkan edema paru atau gagal jantung kongestif.5

2.2. Manajemen Kasus DBD Manajemen kasus DBD meliputi beberapa tahap yakni:5 1. Penilaian: Riwayat penyakit sekarang, riwayat pengobatan lalu, dan riwayat keluarga Pemeriksaan fisik, termasuk fisik umum dan mental Investigasi, termasuk laboratorium rutin dan spesifik-dengue
5

2. Diagnosis, penilaian fase penyakit, dan keparahan 3. Manajemen: menetapkan tatalaksana berdasarkan manifestasi klinis dan hal-hal terkait lainnya: Rawat jalan (kelompok A) Rawat inap (kelompok B) Membutuhkan tatalaksana emergensi dan urgensi (kelompok C)

2.2.1. Anamnesis dan Pemeriksaan Fisik Anamnesis harus meliputi:5 (1) Onset demam/penyakit, (2) Jumlah intake oral, (3) Warning signs, (4) Diare, (5) Perubahan status mental/kejang/ketidaksadaran, (6) Urin output (frekuensi, volume, dan waktu terakhir kencing), (7) Riwayat keluarga atau tetangga yang mengalami DBD, riwayat bepergian ke daerah endemis, kondisi penyerta (bayi, kehamilan, obesitas, diabetes mellitus, hipertensi), bepergian ke hutan dan berenang di air terjun (mengarahkan leptospirosis, tipus, malaria), riwayat penggunaan narkoba dan seks bebas (HIV serokonversi akut). Sedangkan pemeriksaan fisik harus meliputi:5 (1) Status mental, (2) Status hidrasi, (3) Status hemodinamik, (4) Takipnoe/pernapasan asidosis/efusi pleura, (5) Nyeri abdomen/ hepatomegali/asites, (6) Ruam dan manifestasi perdarahan, (7) Uji torniquet. 2.2.2. Pemeriksaan Laboratorium Pemeriksaan laboratorium meliputi kadar hemoglobin (Hb), kadar hematokrit (Ht), jumlah trombosit, dan hapusan darah tepi untuk melihat adanya limfositosis relatif disertai gambaran limfosit plasma biru (sejak hari ke-3).1 Jumlah leukosit normal, tetapi biasanya menurun dengan dominasi sel neutrofil. Pada akhir demam, jumlah leukosit, dan sel neutrofil bersama-sama menurun sehingga jumlah sel limfosit secara relatif meningkat.1,2,10 Penurunan jumlah trombosit menjadi <100.000/l. Pada umumnya trombosit terjadi sebelum ada peningkatan hematokrit dan terjadi sebelum suhu turun. Jumlah trombosit <100.000/l biasanya ditemukan antara hari sakit 3-7. Pemeriksaan trombosit perlu diulang sampai terbukti bahwa jumlah trombosit dalam batas normal atau menurun.1,2 Peningkatan kadar hematokrit (>20%) yang menggambarkan hemokonsentrasi selalu dijumpai pada DBD, merupakan indikator yang peka akan terjadinya perembesan plasma
6

sehingga perlu dilakukan pemeriksaan hematokrit secara berkala. Nilai hematokrit juga dipengaruhi oleh penggantian cairan dan perdarahan.1,2 Pada DBD yang disertai manifestasi perdarahan atau kecurigaan terjadinya gangguan koagulasi, dapat dilakukan pemeriksaan hemostasis (PT, APTT, Fibrinogen, D-Dimer, atau FDP). Pemeriksaan lain yang dapat dikerjakan adalah albumin, SGOT/SGPT, ureum/ kreatinin.1,2,5

2.2.3. Pemeriksaan Radiologi Pada foto toraks (DBD derajat III/IV dan sebagian besar derajat II) didapatkan efusi pleura, terutama di hemitoraks sebelah kanan. Pemeriksaan foto toraks sebaiknya dilakukan dalam posisi lateral dekubitus kanan. Asites dan efusi pleura dapat pula dideteksi dengan pemeriksaan USG.1

2.2.4. Pemeriksaan Antigen dan Antibodi Virus Untuk membuktikan etiologi DBD, dapat dilakukan uji diagnostik melalui pemeriksaan isolasi virus, pemeriksaan serologi atau biologi molekular. Di antara tiga jenis uji etiologi, yang dianggap sebagai baku emas adalah metode isolasi virus. Namun, metode ini membutuhkan tenaga laboratorium yang ahli, waktu yang lama (lebih dari 12 minggu), serta biaya yang relatif mahal. Pemeriksaan yang saat ini banyak digunakan adalah pemeriksaan serologi, yaitu dengan mendeteksi IgM dan IgG-anti dengue.1,11 Pada infeksi primer, antibodi IgM dapat terdeteksi pada hari kelima seelah onset penyakit, yakni setelah jumlah virus dalam darah berkurang. Kadar IgM meningkat dengan cepat dan mencapai puncaknya dalam 2 minggu dan menurun hingga tak terdeteksi lagi setelah 2-3 bulan. Antibodi IgG muncul beberapa hari setelah IgM dan pada infeksi primer, produksi IgG lebih rendah dibandingkan IgM, namun dapat bertahan beberapa tahun dalam sirkulasi, bahkan seumur hidup.11 Sedangkan pada infeksi sekunder, kadar IgG meningkat lebih banyak dibandingkan IgM dan muncul sebelum atau bersamaan dengan IgM. IgG merupakan antibodi predominan pada infeksi sekunder.11 Salah satu metode pemeriksaan terbaru adalah pemeriksaan antigen spesifik virus dengue, yaitu antigen nonstructural protein 1 (NS1). Dengan metode ELISA, antigen NS1 dapat terdeteksi dalam kadar tinggi sejak hari pertama sampai hari ke 12 demam pada infeksi primer dengue atau sampai hari ke 5 pada infeksi sekunder dengue. Pemeriksaan ini juga dikatakan
7

memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang tinggi (88,7% dan 100%). Oleh karena itu, WHO menyebutkan pemeriksaan deteksi antigen NS1 sebagai uji dini terbaik untuk pelayanan primer.

2.2.5. Diagnosis Diagnosis DBD dapat ditegakkan secara klinis dan laboratoris. Berdasarkan kriteria WHO 1997, diagnosis DBD secara klinis dapat ditegakkan bila semua hal di bawah ini terpenuhi:1,9 1. Demam atau riwayat demam akut, antara 2-7 hari biasanya bifasik. 2. Terdapat minimal 1 manifestasi perdarahan berikut: uji bendung positif; petekie, ekimosis, atau purpura; perdarahan mukosa; hematemesis, dan melena. 3. Trombositopenia (jumlah trombosit <100.000/ ml). 4. Terdapat minimal 1 tanda kebocoran plasma sebagai berikut: Peningkatan hematokrit >20% dibandingkan standar. Penurunan hematokrit >20% setelah mendapat terapi cairan dibandingkan dengan nilai hematokrit sebelumnya. Tanda kebocoran plasma seperti: efusi pleura, asites, hipoproteinemia, dan hiponatremia. Terdapat 4 derajat spektrum klinis DBD (WHO, 1997), yaitu:1,9 Derajat 1: Demam disertai gejala tidak khas dan satu-satunya manifestasi perdarahan adalah uji torniquet. Derajat 2: Seperti derajat 1, disertai perdarahan spontan di kulit dan perdarahan lain. Derajat 3: Didapatkan kegagalan sirkulasi, yaitu nadi cepat dan lemah, tekanan nadi menurun (20 mmHg atau kurang) atau hipotensi, sianosis di sekitar mulut kulit dingin dan lembab, tampak gelisah. Derajat 4: Syok berat, nadi tidak dapat diraba dan tekanan darah tidak terukur. Sedangkan menurut WHO 2009, berdasarkan riwayat penyakit, pemeriksaan fisik dan/atau darah lengkap dan hematokrit, diagnosis DBD ditegakkan dengan melihat fase penyakit (febris, kritis, atau penyembuhan), menentukan adanya warning signs, hidrasi, dan status hemodinamik pasien, serta apakah pasien memerlukan rawat.5 Kriteria sugestif untuk mengetahui kasus tersangka DBD adalah pasien tinggal atau baru bepergian dari daerah endemis dengue, adanya riwayat demam lebih dari tiga hari, jumlah leukosit rendah atau menurun, dan/atau trombositopenia uji torniquet positif.
8

2.2.6. Penatalaksanaan Tidak ada terapi yang spesifik untuk DBD. Prinsip terapi utama adalah terapi suportif. Pemeliharaan cairan sirkulasi merupakan hal terpenting dalam penanganan kasus DBD. Asupan cairan, terutama melalui oral, harus dipertahankan. Jika tidak bisa, maka diperlukan suplemen cairan melalui jalur intravena.1,4 Menurut WHO 2009, berdasarkan manifestasi klinis dan kondisi lainnya, pasien dapat dibagi tiga kategori: rawat jalan (kelompok A), membutuhkan penanganan di rumah sakit/rawat inap (kelompok B), dan membutuhkan penanganan emergensi atau urgensi (kelompok C).5 Kelompok-A5 Pasien yang termasuk dalam kelompok ini adalah yang dapat dimotivasi untuk minum secara adekuat, masih dapat berkemih setidaknya sekali tiap enam jam, dan tidak mempunyai warning signs, khususnya saat demam mereda. Pasien rawat jalan harus diobservasi setiap hari untuk mencegah progresi hingga melewati periode kritis. Pasien dengan Ht stabil dapat dipulangkan setelah dirawat dan diberikan edukasi untuk segera kembali ke rumah sakit apabila warning signs muncul. Apabila warning signs muncul maka tindakan selanjutnya adalah: Memotivasi minum oral rehydration solution (ORS), jus buah, dan cairan lain yang mengandung elektrolit dan gula untuk mengganti cairan yang hilang akibat demam. Memberikan parasetamol bila pasien merasa tidak nyaman akibat demam. Interval pemberian parasetamol sebaiknya tidak kurang dari enam jam. Petugas kesehatan harus setiap hari memantau temperatur, asupan dan keluaran cairan, urin output (volume dan frekuensi), warning signs, tanda perembesan plasma atau perdarahan, hematokrit, jumlah leukosit, dan trombosit (kelompok-B). Kelompok-B5 Pasien harus dirawat inap untuk observasi ketat, khususnya pada fase kritis. Kriteria rawat pasien DBD adalah:5 1. Adanya warning signs 2. Terdapat tanda dan gejala hipotensi: dehidrasi, tidak dapat minum, hipotensi postural, berkeringat sedikit, pingsan, ekstremitas dingin.
9

3. Perdarahan 4. Gangguan organ: ginjal, hepar (hati membesar dan nyeri walaupun tidak syok), neurologis, kardiak (nyeri dada, gangguan napas, sianosis). 5. Adanya peningkatan Ht, efusi pleura, atau asites 6. Kondisi penyerta: hamil, DM, hipertensi, ulus peptikum, anemia hemolitik, overweight/ obese, bayi, dan usia tua 7. Kondisi sosial: tinggal sendiri, jauh dari pelayanan kesehatan tanpa transpor memadai. Apabila pasien memiliki warning signs maka hal yang harus dilakukan adalah: Periksa Ht sebelum pemberian cairan. Berikan larutan isotonik seperti normosalin 0,9%, RL. Mulai dari 5-7 ml/kg/jam selama 1-2 jam, lalu kurangi menjadi 3-5 ml/kg/jam selama 2-4 jam, dan kurangi lagi menjadi 2-3 ml/kg/jam atau kurang sesuai respon klinis. Nilai kembali status klinis, ulangi Ht. Bila Ht sama atau meningkat sedikit, lanjutkan dengan jumlah sama (2-3 ml/kg/jam) selama 2-4 jam. Bila tanda vital memburuk dan Ht meningkat drastis, tingkatkan pemberian cairan 510 ml/kg/jam selama 1-2 jam. Nilai kembali status klinis, ulang Ht, dan periksa kecepatan cairan infus berkala. Berikan volume intravena minimum untuk menjaga perfusi dan urin output 0,5 ml/kg/jam selama 24-48 jam. Kurangi jumlah cairan infus berkala saat kebocoran plasma berkurang, yakni saat akhir fase kritis. Hal ini bisa diketahui dari urin output dan/atau asupan minum cukup dan Ht menurun. Pasien dengan warning signs harus diobservasi hingga fase kritis lewat. Parameter yang harus dimonitor adalah tanda vital dan perfusi perifer (tiap 1-4 jam hingga lewat fase kritis), urin output (tiap 4-6 jam), Ht (sebelum dan setelah pemberian cairan, selanjutnya tiap 6-12 jam), glukosa darah, dan fungsi organ sesuai indikasi. Pada pasien tanpa warning signs, hal berikut harus dilakukan: Motivasi minum. Jika tidak bisa, mulai infus intravena dengan NS 0,9% atau RL dengan atau tanpa dekstrosa dengan dosis pemeliharaan. Untuk pasien obese atau overweight digunakan dosis sesuai berat ideal. Berikan volume minimum untuk memelihara perfusi dan urine output selama 24-48 jam. Pasien harus dimonitor: temperatur, asupan dan keluaran cairan, urin output (volume dan frekuensi), warning signs, hematokrit, leukosit, dan trombosit. Pemeriksaan laboratorium lain dapat dilakukan sesuai indikasi.
10

Kelompok-C5 Pasien membutuhkan tatalaksana emergensi dan urgensi apabila mengalami DBD berat untuk memudahkan akses intensif dan transfusi darah. Resusitasi cairan dengan kristaloid isotonik secepatnya sangat penting untuk menjaga volume ekstravaskular saat periode kebocoran plasma atau larutan koloid pada keadaan syok hipotensi. Pantau nilai Ht sebelum dan sesudah resusitasi. Tujuan akhir resusitasi cairan adalah meningkatkan sirkulasi sentral dan perifer (takikardia berkurang, tekanan darah dan nadi meningkat, ekstremitas tidak pucat dan hangat, dan CRT <2 detik) dan meningkatkan perfusi organ (level kesadaran membaik, urin output >0,5 ml/kg/jam, asidosis metabolik menurun).

Terapi pada Pasien Syok Terkompensasi

Gambar-3. Algoritma Pasien Syok Terkompensasi

11

Terapi pada Syok Hipotensi

Gambar-4. Algoritma Pasien Syok Hipotensi

2.2.7. Indikasi Pulang Pasien DBD Pasien dapat pulang apabila memenuhi semua kriteria berikut:5
12

Klinis: o Bebas demam selama minimal 48 jam o Terdapat perbaikan ststus klinis (keadaan umum baik, nafsu makan makan membaik, status hemodinamik stabil, urine output normal, tidak ada gangguan pernapasan)

Laboratoris: o Peningkatan jumlah trombosit o Hematokrit stabil tanpa cairan intravena

13

BAB III ILUSTRASI KASUS

Pasien laki-laki, 19 tahun datang ke IGD RSCM pada 2 September 2010. Saat ini pasien tidak bekerja setelah menamatkan pendidikan SMA setahun lalu dan masih tinggal dengan orangtuanya di daerah Senen. Pasien beragama muslim dan berobat dengan biaya sendiri. Pasien datang ke IGD RSCM pukul 14.30 dengan keluhan utama demam sejak 7 hari sebelum masuk rumah sakit (SMRS). Sejak 7 hari SMRS pasien mengeluh demam yang mendadak tinggi dan berlangsung terus menerus disertai rasa lemas dan nyeri kepala. Pasien sempat berobat ke dokter umum dan diberikan obat penurun panas, namun selama 3 hari panas terus menerus berlangsung. Pada hari ke-4 hingga masuk IGD RSCM, demam menjadi naik turun: membaik setelah diberi obat penurun panas, namun beberapa jam setelahnya demam kembali walaupun tidak setinggi 3 hari pertama. Walaupun demam turun, pasien tetap merasa lemas, bahkan lebih lemas dari biasanya. Sejak 7 hari SMRS pasien juga mengeluh buang air besarnya menjadi cair, namun lama kelamaan bercampur dengan ampas. Frekuensi masih normal 1x/hari, warna normal, dan tidak ada lendir maupun darah. Buang air kecil dirasakan normal. Sejak 2 hari SMRS pasien mengeluh nyeri ulu hati dan perut bagian kanan bawah, disertai mual dan muntah. Muntah 1x/hari dan berisi cairan dan kadang-kadang makanan, namun tak ada lendir maupun darah. Oleh karena mual, nafsu makan pasien menjadi berkurang, hanya 3-4 sendok makan. Batuk, pilek, anyang-anyangan, nyeri telinga, mimisan, dan gusi berdarah disangkal oleh pasien. Riwayat kejang dan penurunan kesadaran disangkal. Tidak terdapat nyeri dada dan sesak napas. Pasien mengaku suka membeli makanan di luar yang tidak terjamin higienitasnya. Riwayat pergi keluar kota dan kebanjiran disangkal. Tetangga pasien ada yang terkena demam berdarah (satu keluarga). Pasien terakhir berkemih pukul 9 jam SMRS. Warna urin lebih pekat, namun jumlah normal. Keluhan tersebut merupakan pertama kalinya untuk pasien. Riwayat penyakit dahulu seperti kencing manis, tekanan darah tinggi, stroke, sakit jantung, sakit paru-paru, sakit kuning disangkal. Namun, pasien pernah mengalami tipus beberapa tahun lalu. Pasien tidak memiliki alergi obat dan makanan. Pada keluarga pasien juga tidak terdapat riwayat penyakit seperti di

14

atas. Pasien tidak pernah merokok dan minum alkohol. Riwayat penggunaan jarum suntik bergantian, narkoba, transfusi darah, dan berganti-ganti pasangan seksual disangkal. Saat diterima di IGD, kesadaran pasien kompos mentis dan keadaan umumnya tampak sakit sedang. Tekanan darah 88/60 mmHg, frekuensi nadi 114x/menit, isi lemah, frekuensi pernapasan 18x/menit, dan suhu aksila 36,5oC. kulit cokelat, turgor cukup, tidak terdapat petekie dan ekimosis. Kepala normosefali, tidak ada deformitas dan nyeri tekan. Rambut hitam lebat, persebaran merata, dan tidak mudah dicabut. Tidak terdapat nyeri tekan sinus. Konjungtiva dekstra dan sinistra tidak tampak pucat dan sklera tidak ikterik. Liang telinga lapang, terdapat serumen minimal pada kedua telinga, dan refleks timpani positif. Tidak terdapat deviasi septum, sekret, dan darah pada hidung. Tidak terdapat karies dentis dan oral thrush, dan tidak ada perdarahan gusi. Faring tidak hiperemis dan tonsil tidak membesar. Kelenjar getah bening leher, aksila, dan inguinal tidak membesar, tiroid tidak teraba, dan JVP 5-2 cmH2O. Pada pemeriksaan fisis jantung didapatkan hasil normal. Pada pemeriksaan fisis paru juga didapatkan hasil normal, tidak terdapat rhonki. Pada pemeriksaan fisik abdomen didapatkan nyeri tekan pada epigastrium dan kuadran kanan atas. Akral hangat dan tidak terdapat edema pada keempat ekstremitas. Cappilary refill time <2 detik. Namun saat dilakukan uji rumple leed pada kedua lengan menunjukkan hasil positif. Pada tanggal 2 September 2010 di IGD dilakukan pemeriksaan foto toraks dan laboratorium. Pada pemeriksaan foto toraks didapatkan hasil normal dan tidak terdapat efusi pleura. Pada pemeriksaan darah rutin ditemukan Hb, leukosit, dan hitung jenis leukosit normal. Trombosit menurun (88.000) dan Ht sedikit diatas normal (51%). Hemostasis dan urinalisis normal. SGOT meningkat (58), sedangkan ureum, kreatinin, albumin, dan SGPT normal. GDS 111. Kadar Na rendah (133), K dan Cl normal. Hasil uji Widal negatif. Serologi anti dengue IgM dan IgG positif. Pasien diindikasikan rawat dan saat itu diberikan terapi IVFD bolus 1000 ml Ringer Laktat (RL) secepatnya, parasetamol 3 x 500 mg bila demam, omeprazol 1 x 40 mg, domperidon 3 x 10 mg, motivasi minum 1-2 liter/hari. Setelah di-loading, kondisi pasien membaik, tensi terukur 95/60 mmHg, akral hangat dan tidak pucat, CRT <3 detik. Selanjutnya bolus dihentikan dan diberikan IVFD RL 500 cc/6 jam dan Haemacell 500 cc/12 jam. Selain itu dilakukan UMU balans cairan/24 jam dan observasi tanda-tanda perdarahan. Tanggal 3 September 2010 pasien masuk ruang rawat RSCM. Tanda vital saat itu: tekanan darah 97/60 mmHg, frekuensi nasi 68 kali/menit, frekuensi napas 18 kali/menit, dan
15

suhu 36,3oC. Pemeriksaan fisik lainnya sama seperti hari sebelumnya. Rencana diagnosis saat itu adalah periksa DPL tiap 12 jam, observasi tanda-tanda vital, tanda-tanda perdarahan, serta ronkhi di paru. Rencana terapi sama seperti hari sebelumnya. Hasil lab siang (pukul 13.00) didapatkan Hb normal (13,7 g/dl), trombosit menurun (48.000), Ht menurun (39%), leukosit menurun (3.180), LED meningkat (25 mm). Sedangkan hasil lab malam (20.00) diperoleh Hb normal (14,2 g/dl), Ht normal (41,1%), trombosit menurun (69.000), dan leukosit menurun (3.430). Hari kedua rawat, 4 September 2010, didapatkan tanda-tanda vital sebagai berikut: tekanan darah 110/70 mmHg, frekuensi nadi 70 x/menit, frekuensi napas 18 kali/menit, dan suhu afebris. Rencana diagnosis adalah DPL tiap 12 jam dan rencana terapi sama seperti hari sebelumnya. Hasil laboratorium pagi (8.30) didapatkan Hb normal (13,9), Ht rendah (39,0%), trombosit rendah (74.000), dan leukosit rendah (3.320). sedangkan malam harinya (19.30) didapatkan hasil Hb normal (13,7), Ht normal (40,1), trombosit rendah (95.000), leukosit rendah (3.620), dan LED tinggi (20 mm). Hari ketiga rawat, 5 September 2010, keadaan umum pasien membaik, nafsu makan bertambah, dan didapatkan tanda-tanda vital sebagai berikut: tekanan darah 120/80 mmHg, frekuensi nadi 84 x/menit, frekuensi napas 20 kali/menit, dan suhu 36,8oC. Rencana diagnosis adalah DPL tiap 12 jam dan rencana terapi sama seperti hari sebelumnya. Hasil laboratorium (07.30) didapatkan Hb normal (14,6 g/dl), Ht normal (43,7%), trombosit rendah (119.000), leukosit rendah (4.060), dan LED tinggi (30 mm). Hari keempat rawat, 6 September 2010, pasien tidak tampak sakit dan makan malam habis, dan didapatkan tanda-tanda vital sebagai berikut: tekanan darah 120/80 mmHg, frekuensi nadi 88 x/menit, frekuensi napas 18 kali/menit, dan suhu afebris. Pemberian cairan intravena dihentikan, sedangkan obat lain diteruskan. Saat ini nafsu makan pasien sudah lumayan membaik, berkemih 5 kali sehari, walau masih sedikit lemas. Mual dan muntah sudah tidak ada. Pasien direncanakan rawat jalan.

16

BAB IV PEMBAHASAN

Pasien ini datang dengan keluhan utama demam yang tinggi mendadak dan berlangsung terus menerus selama 3 hari dan tidak turun dengan obat penurun panas. Pada pasien juga terdapat gejala klinis tidak khas seperti lemas, penurunan nafsu makan, mual, muntah, diare, dan nyeri kepala. Tetangga pasien ada yang menderita DBD satu keluarga. Dari hasil pemeriksaan fisik ditemukan tekanan darah 88/60 mmHg, frekuensi nadi 114x/menit, isi lemah, nyeri tekan epigastrium dan regio kanan atas, serta uji Rumple Leed positif. Hasil serologi anti Ig-M dan IgG menunjukkan hasil positif. Menurut WHO 2009, kriteria sugestif untuk mengetahui kasus tersangka DBD adalah pasien tinggal atau baru bepergian dari daerah endemis dengue, adanya riwayat demam lebih dari tiga hari, jumlah leukosit rendah atau menurun, dan/atau trombositopenia uji torniquet positif. Berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik, dan laboratorium, pasien ini memenuhi semua kriteria tersebut sehingga dapat dipikirkan pasien ini tersangka DBD. Uji torniquet merupakan tanda peningkatan fragilitas kapiler. Uji torniquet pada pasien ini bermanfaat dan perlu dilakukan karena pada pasien ini terdapat gejala dan tanda klinis yang mengarah DBD dan uji torniquet memberikan hasil positif pada 70,2% di awal perjalanan penyakit. Uji torniquet dinyatakan positif bila terdapat lebih dari 10 petekie dalam diameter 2,8 cm (1 inci persegi) di lengan bawah bagian depan (volar) termasuk pada lipatan siku ( fossa cubiti) saat diberikan tekanan diantara sistolik dan diastolik pada lengan atas pasien selama 5 menit. Pasien ini juga memenuhi 4 kriteria diagnosis DBD yang ditetapkan WHO 1997, antara lain: 1. Demam yang berlangsung 2-7 hari dan sifatnya bifasik (tinggi pada hari-hari pertama dan membaik pada hari-hari selanjutnya). Pasien ini mengalami demam yang terus menerus dan tidak mereda dengan obat penurun panas biasa selama 3 hari. Selanjutnya demam masih dirasakan hingga 4 hari ke depan, namun berespon dengan obat penurun panas, turun naik, dan tidak setinggi 3 hari sebelumnya (demam bersifat bifasik). Walaupun demam membaik, rasa lemas dan keluhan lain masih dirasakan oleh pasien (tidak ada perbaikan klinis).
17

2. Terdapat minimal 1 manifestasi perdarahan. Pada pasien didapatkan uji Rumple Leed positif, sedangkan tanda perdarahan spontan lainnya tidak ditemukan. 3. Trombositopenia (jumlah trombosit <100.000). Pada pasien ini terdapat trombositopenia dari saat di IGD hingga hari terakhir di ruang rawat inap dengan trombosit paling rendah terjadi pada hari pertama rawat (69.000) dan mengalami kenaikan pada hari-hari sesudahnya. Keadaan trombositopenia pada pasien ini disebabkan oleh penghancuran trombosit oleh sistem retikuloendotelial karena terjadi agregasi trombosit. 4. Terdapat tanda-tanda kebocoran plasma. Pada pasien ini tidak terdapat tanda klinis kebocoran plasma seperti asites dan efusi pleura. Namun, tanda kebocoran plasma dapat diketahui dari hasil pemeriksaan laboratorium, yakni terdapat penurunan hematokrit >20% setelah mendapat terapi cairan dibandingkan dengan nilai hematokrit sebelumnya. Pada pasien ini didapatkan nilai Ht sebelum loading 51% dan setelah loading (tanggal 3 September 2010) menurun menjadi 39%. Terdapat penurunan Ht sebesar 23,5%. Penilaian kebocoran plasma juga dapat ditandai dengan adanya leukopenia progresif disertai penurunan jumlah platelet yang cepat. Pada pasien ini terdapat leukopenia yang terjadi sebanding dengan derajat leukopenia: Tanggal 3 September 2010 4 September 2010 5 September 2010 Trombosit 48.000 74.000 119.000 Leukosit 3.180 3.320 4.060

Selain itu pada pasien juga didapatkan hiponatremia ringan yang dipikirkan juga akibat perembesan plasma. Selanjutnya, menurut WHO 1997, derajat spektrum klinis pasien ini adalah DBD derajat III, karena terdapat tanda kegagalan sirkulasi berupa nadi cepat dan lemah serta hipotensi. Menurut WHO 2009, berdasarkan riwayat penyakit, pemeriksaan fisik dan/atau darah lengkap dan hematokrit, diagnosis DBD ditegakkan dengan melihat fase penyakit (febris, kritis, atau penyembuhan), menentukan adanya warning signs, hidrasi, dan status hemodinamik pasien, serta apakah pasien memerlukan rawat. Pasien ini sedang berada pada hari ke-7 dan tekanan darah saat masuk IGD 88/60 mmHg. Jadi pasien ini dapat digolongkan ke dalam fase kritis syok hipotensi. Pasien juga memiliki warning sign berupa nyeri abdomen, muntah persisten, dan penurunan trombosit. Status hidrasi
18

tidak baik karena pasien tidak berkemih lagi sejak 9 jam SMRS dan berwarna pekat. Status hemodinamik juga terganggu, karena didapatkan hipotensi, takikardia, dan nadi teraba lemah. Pasien ini memerlukan rawat atas dasar adanya warning signs dan hipotensi. Untuk membuktikan etiologi DBD, pada pasien ini telah dilakukan serologi anti Ig-M dan Ig-G dan hasilnya keduanya positif. Pada infeksi primer, antibodi IgM dapat terdeteksi pada hari kelima setelah onset penyakit, yakni setelah jumlah virus dalam darah berkurang. Kadar IgM meningkat dengan cepat dan mencapai puncaknya dalam 2 minggu dan menurun hingga tak terdeteksi lagi setelah 2-3 bulan. Antibodi IgG muncul beberapa hari setelah IgM dan pada infeksi primer, produksi IgG lebih rendah dibandingkan IgM, namun dapat bertahan beberapa tahun dalam sirkulasi, bahkan seumur hidup. Sedangkan pada infeksi sekunder, kadar IgG meningkat lebih banyak dibandingkan IgM dan muncul sebelum atau bersamaan dengan IgM. IgG merupakan antibodi predominan pada infeksi sekunder. Pilihan pemeriksaan dengan serologi anti Ig-M dan Ig-G pada pasien ini sudah tepat karena pasien sedang dalam hari ke-7 febris dan jumlah Ig-M dan Ig-G sudah banyak terdapat dalam sirkulasi. Selain itu, dibandingkan pemeriksaan sejenis, pemeriksaan ini relatif lebih murah, hasilnya cepat, walaupun memiliki sensitivitas dan spesifisitas rendah. Dengan menggunakan kriteria WHO 1997 dan 2009 serta didukung hasil serologi positif maka diagnosis DBD pada pasien ini dapat ditegakkan. Setelah diagnosis ditegakkan maka langkah selanjutnya adalah menentukan tatalaksana yang sesuai untuk pasien. Menurut WHO 2009, pasien ini masuk dalam kelompok-C dengan syok hipotensi. Tatalaksana untuk keadaan ini bersifat emergensi dan urgensi untuk memudahkan akses intensif dan transfusi darah. Resusitasi cairan dengan kristaloid isotonik atau koloid secepatnya sangat penting untuk menjaga volume ekstravaskular saat periode kebocoran plasma. Menurut protokol WHO 2009 untuk syok hipotensi, pada fase awal cairan kristaloid atau koloid di-loading sebanyak 20 ml/kgBB dan dievaluasi setelah 15-30 menit. Bila renjatan teratasi, yang ditandai dengan tekanan darah sistolik 100 mmHg dan tekanan nadi lebih dari 20 mmHg, frekuensi nadi <100 kali/menit dengan volume yang cukup, akral teraba hangat, dan kulit tidak pucat, serta diuresis 0,5-1 ml/kgBB/jam, maka jumlah cairan dikurangi menjadi 10 ml/kgBB/jam. Bila keadaan tetap stabil, pemberian cairan diturunkan menjadi 5-7 ml/kg/jam selama 1-2 jam, lalu 3-5 ml/kg/hari selama 2-4 jam, dan kurangi lagi menjadi 2-3 ml/kg/jam,
19

dan selanjutnya bergantung pada status hemodinamik. Bila 24-48 jam setelah renjatan teratasi, tanda-tanda vital dan Ht tetap stabil serta diuresis cukup maka pemberian cairan per infus harus dihentikan. Pada pasien dilakukan loading RL 1000 ml (2 kolf) dan terdapat perbaikan sirkulasi, yakni tekanan darah naik menjadi 95/60 mmHg, frekuensi nadi 64 x/menit dan teraba cukup, akral hangat, tidak pucat, namun diuresis tidak dicatat. Selanjutnya pemberian cairan RL dikurangi menjadi 500 cc (1 kolf) dalam 1,5 jam dan diberikan lagi 500 cc dalam 2 jam berikutnya. Tanda-tanda vital setelah pemberian cairan tidak diukur lagi. Selanjutnya pasien masuk ruang rawat dan diberikan IVFD RL 500 cc/6 jam dan Haemacell 500 cc/12 jam. Saat masuk ruang rawat, tekanan darah pasien 97/60 mmHg dengan frekuensi nadi 68 kali/menit dan isi cukup. Pemberian IVFD RL 500 cc/6 jam dan Haemacell 500 cc/12 jam diberikan hingga hari ketiga rawat. Hal yang kurang sesuai dalam penatalaksanaan pasien ini sesuai protokol WHO 2009 antara lain: 1. Tidak dilakukan pencatatan diuresis. Urin output perlu dicatat untuk memantau respon klinis pasien terhadap terapi dan menentukan jumlah cairan yang akan diberikan kepada pasien selanjutnya. 2. Saat renjatan teratasi, setiap pemberian cairan pada penurunan gradual tidak diikuti dengan pemantauan tanda-tanda vital dan klinis pasien. Sama seperti pencatatan diuresis, pemantauan tanda vital berguna dalam menentukan rencana terapi selanjutnya. 3. Pada pasien diberikan maintenance cairan berupa IVFD RL 500 cc/6 jam dan Haemacell 500 cc/12 jam. Seharusnya pemberian cairan hanya perlu RL 600 cc/6 jam, sesuai dengan kebutuhan cairan rumatan pasien. Perhitungan jumlah cairan rumatan pada pasien berdasarkan perhitungan: 4 ml/kg/jam untuk 10 kg berat badan pertama 2 ml/kgBB/jam untuk 10 kg berat badan kedua 1 ml/kgBB/jam untuk 10 kg berat badan selanjutnya.

Pasien ini memiliki berat badan 60 kg, jadi kebutuhan cairan rumatan adalah 40 ml + 20 ml + 40 ml = 100 ml/jam. 6 jam = 600 cc.

20

WHO menganjurkan terapi kristaloid sebagai cairan standar pada terapi DBD karena dibandingkan dengan koloid, kristaloid lebih mudah didapat dan lebih murah. RL memiliki kadar natrium rendah (131 mmol/L) dan klorida rendah (115 mmol/L) serta osmolaritas 273 mOsm/L sehingga tidak bisa digunakan pada pasien dengan hiponatremia berat. RL juga sebaiknya tidak diberikan pada pasien dengan penyakit hati dan sedang dalam terapi metformin karena mengganggu metabolisme laktat. Pasien ini memiliki kadar Na sedikit rendah (133 mmol/L), nilai SGOT/SGPT dalam batas normal, dan tidak mengkonsumsi metformin sehingga RL cukup aman diberikan. 4. Pemberian rumatan pada pasien ini dilakukan selama 72 jam. Seharusnya rumatan dipertahankan cukup selama 24-48 jam saja untuk mencegah terjadinya edema paru dan gagal jantung kongestif akibat overload cairan. Selain pemberian cairan, pada pasien juga diberikan terapi simtomatik yakni parasetamol 3 x 500 mg bila demam, omeprazol 1 x 40 mg, dan domperidon 3 x 10 mg. Omeprazol merupakan penghambat pompa proton yang dapat menghambat sekresi asam lambung sehingga dapat mengurangi gejala mual. Sedangkan domperidon bersifat antiemetik yang disebabkan kombinasi efek periferal (gastrokinetik) dan antagonis terhadap reseptor dopamin di chemoreceptor trigger zone. Terapi ini sudah sesuai karena pasien mengalami mual dan muntah yang mengakibatkan turunnya nafsu makan. Pasien ini sudah bisa dipulangkan pada hari keempat karena sudah bebas demam selama 4 hari, terdapat perbaikan status klinis (keadaan umum baik, nafsu makan membaik, status hemodinamik stabil, urin output normal, tidak ada gangguan pernapasan), jumlah trombosit sejak hari kedua perawatan terus meningkat dan hematokrit pada hari keempat stabil walaupun tanpa cairan intravena.

21

BAB V KESIMPULAN

5.1. Kesimpulan Pada pasien ini didiagnosis DBD berdasarkan adanya demam akut 2-7 hari pola bifasik, terdapat mainfestasi perdarahan (uji Rumple Leed +), trombositopenia, dan kebocoran plasma. Pemeriksaan serologi anti Ig-M dan Ig-G juga menunjukkan hasil positif. Pasien ini mengalami DBD fase syok hipotensi karena terdapat hipotensi, takikardia, dan nadi teraba lemah. Hipotensi dan adanya warning signs menjadi indikasi rawat bagi pasien ini. Tatalaksana yang diberikan di IGD loading RL 1000 ml yang setelah keadaan stabil diberikan rumatan RL 500 cc/6 jam dan Haemacell 500 cc/12 jam. Selain itu diberikan terapi simtomatik berupa parasetamol, domperidon, dan omeprazol.

5.2. Saran Prinsip tatalaksana utama DBD pada fase syok adalah pemberian terapi suportif dengan resusitasi cairan. Jumlah pemberian cairan harus disesuaikan dengan keadaan klinis pasien dan mencegah terjadinya overload cairan karena justru akan menimbulkan komplikasi. Prinsip pemberian cairan yang efektif sebaiknya disesuaikan dengan protokol yang dikeluarkan WHO tahun 2009. Namun, terdapat kekurangsesuaian antara penatalaksanaan pasien ini dengan protokol pasien syok berdasarkan WHO 2009, antara lain: 1. Tidak dilakukan pencatatan diuresis. 2. Saat renjatan teratasi, setiap pemberian cairan pada penurunan gradual tidak diikuti dengan pemantauan tanda-tanda vital dan klinis pasien. 3. Pada pasien diberikan maintenance cairan berupa IVFD RL 500 cc/6 jam dan Haemacell 500 cc/12 jam. Seharusnya pemberian cairan hanya perlu RL 500 cc/6 jam, sesuai dengan kebutuhan cairan rumatan pasien. 4. Pemberian rumatan pada pasien ini dilakukan selama 72 jam. Seharusnya rumatan dipertahankan selama 24-48 jam saja.

22

DAFTAR PUSTAKA

1. Suhendro, Nainggolan L, Chen K, Pohan HT. Demam berdarah dengue. Dalam: Sudoyo, A. et.al. (editor). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III. Edisi 5. Jakarta: Pusat Penerbitan IPD FKUI, 2009.p.2773-9. 2. Hadinegoro SRH, Soegijanto S, Wuryadi S, Suroso T. Tata Laksana Demam Berdarah Dengue di Indonesia. Jakarta: Depkes RI Dirjen Pemberantasan Penyakit Menular dan Penyehatan Lingkungan, 2004. 3. Situation update of dengue in the SEA Region, 2007 diunduh dari

www.searo.who.int/LinkFiles/Dengue_dengue-SEAR-2008.pdf 4. Chen K, Pohan HT, Sinto R. Diagnosis dan Terapi Cairan pada Demam Berdarah Dengue. Medicines 2009:22;1. 5. Dengue Guidelines for Diagnosis, Treatment, Prevention, and Control. World Health Organization, 2009. Diunduh dari

http://whqlibdoc.who.int/publications/2009/9789241547871_eng.pdf 6. Dengue haemorrhagic fever: diagnosis, treatment, prevention and control. 2nd edition. Geneva : World Health Organization. 1997. Diunduh dari

http://www.who.int/csr/resources/publications/dengue/Denguepublication/en/print.html 7. Guidelines for Treatment of Dengue Fever/Dengue Haemorrhagic Fever in Small Hospitals. 1999. diunduh dari http://www.searo.who.int/LinkFiles/Dengue_Guidelinedengue.pdf 8. Infections Caused by Arthropod- and Rodent-Borne Viruses. In: Braunwald, et al. Harrisons Principles of Internal Medicine. 17th ed. USA: McGraw Hill Companies, 2008. 9. Anonim. Demam Berdarah Dengue (DBD). Dalam: Sastroasmoro S, et.al. (editor). Panduan Pelayanan Medis. Jakarta: RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo, 2007.p.156-7. 10. Fact Sheet on Dengue and Dengue haemorrhagic fever. World Health Organization Sudan, 2005. Diunduh dari www.who.int/mediacentre/factsheets/fs117/en/ 11. World Health Organization. Dengue Fever. Diunduh dari

www.emro.who.int/sudan/pdf/cd_trainingmaterials_dengue.pdf

23

12. Estuningtyas A, Arif A. Obat Lokal. Dalam: Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdi. Farmakologi dan Terapi. Edisi 5. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia 2007. P.522.

24