PENGHENTIAN GLUKOKORTIKOID INHALASI DAN EKSASERBASI

PPOK
Abstrak
Latar Belakang

Pengobatan dengan glukokortikoid inhalasi dikombinasikan dengan bronkodilator kerja

panjang dianjurkan pada pasien penyakit paru obstruktif kronik ( PPOK ) berat dengan
eksaserbasi yang sering . Namun, manfaat glukokortikoid inhalasi selain dua
bronkodilator kerja panjang belum sepenuhnya dieksplorasi .
Metode

Dalam 12 bulan ini , double-blind , paralel-grup studi, 2.485 pasien dengan riwayat
eksaserbasi PPOK menerima tripel terapi yang terdiri dari tiotropium ( dengan dosis 18 g
sekali sehari ) , salmeterol ( 50 g dua kali sehari ) , dan inhalasi glukokortikoid yaitu
flutikason propionat ( 500 g dua kali sehari ) selama 6 minggu . Pasien kemudian secara
acak ditugaskan untuk melanjutkan tripel terapi atau penghentian fluticasone dalam tiga
langkah selama 12 minggu . Titik akhir primer merupakan waktu pertama terjadinya
eksaserbasi PPOK yang ringan atau berat . Temuan spirometri , status kesehatan , dan
dyspnea juga dipantau.
Hasil

Dibandingkan dengan penggunaan glukokortikoid yang berlanjut , penghentian

glukokortikoid bertemu kriteria noninferioritas yang sudah ditentukan dari 1,20 untuk
batas atas interval kepercayaan 95 % ( CI ) sehubungan dengan COPD eksaserbasi
pertama yang sedang atau berat (hazard ratio, 1,06 ; 95 % CI , 0.94 sampai 1,19 ) . Pada
minggu ke 18 , ketika penghentian glukokortikoid selesai , pengurangan mean
disesuaikan dari baseline pada volume ekspirasi paksa (FEV) dalam 1 detik adalah 38 ml
lebih besar pada kelompok penghentian glukokortikoid dibandingkan kelompok
glukokortikoid kelanjutan ( P < 0,001 ) ; perbedaan yang sama antara kelompok ( 43 ml )
terlihat pada minggu ke 52 ( P = 0,001 ) . Tidak ada perubahan pada dyspnea dan
terdapat perubahan status kesehatan pada kelompok penghentian glukokortikoid .
Kesimpulan

Pada pasien dengan PPOK berat yang menerima pengobatan tiotropium

dikombinasi dengan salmeterol , risiko eksaserbasi sedang atau berat adalah
sama pada mereka yang dihentikan glukokortikoid inhalasi dan mereka yang
terus diterapi dengan glukokortikoid . Namun, ada penurunan lebih besar pada
fungsi paru-paru selama langkah terakhir dari penghentian glukokortikoid .
(Funded by Boehringer Ingelheim Pharma; WISDOM ClinicalTrials.gov number,
NCT00975195.)

Eksaserbasi penyakit paru obstruktif kronik ( PPOK ) definisikan berdasarkan gejalanya

yaitu , peristiwa akut yang menyebabkan perubahan dalam pengobatan dan berkaitan
dengan percepatan penurunan fungsi paru-paru dan status kesehatan. Pengobatan
dengan glukokortikoid inhalasi mengurangi tingkat eksaserbasi, terutama ketika obat
yang digunakan dikombinasi dengan long-acting -agonis (LABA). Akibatnya, terapi
kombinasi dengan glukokortikoid inhalasi dan LABA dianjurkan pada pasien dengan PPOK
berat atau riwayat sering eksaserbasi. Long-acting antagonis muskarinik (LAMAs) juga
telah terbukti untuk mencegah eksaserbasi. Namun, pada pasien dengan PPOK berat
atau sangat berat dan memiliki riwayat eksaserbasi, manfaat dari glukokortikoid inhalasi
dalam rejimen yang mencakup dua kelas bronkodilator kerja panjang belum terbukti
dalam sebuah studi yang cukup kuat.

Kami berhipotesis bahwa dengan pengendalian, penghentian bertahap dari

glukokortikoid inhalasi, risiko eksaserbasi akan sama dengan yang terus
menggunakan glukokortikoid inhalasi pada pasien PPOK berat atau sangat berat
yang mendapat kombinasi dari LAMA (tiotropium) dan LABA (salmeterol). Untuk
menguji hipotesis ini, kami melakukan Withdrawal of Inhaled Steroids during
Optimized Bronchodilator Management (WISDOM) trial, yang dirancang untuk
menentukan apakah pasien dengan PPOK yang menerima terapi LAMA dan LABA
dengan glukokortikoid inhalasi akan memiliki hasil yang sama terlepas dari
apakah glukokortikoid dihentikan atau dilanjutkan.
Metode
Desain Penelitian

Sejak Februari 2009 hingga Juli 2013, kami melakukan, multinational, randomized,
doubleblind,
parallel-group, active-control study. Semua pasien memasuki periode 6 minggu di

mana mereka mendapat 18 mg tiotropium sekali sehari (disampaikan oleh

HandiHaler), 50 mg salmeterol xinafoat dua kali sehari (dua actuations dari 25
ug, dosis 21 mg ditunjuk pada label AS produk), dan 500 g flutikason propionat
(glukokortikoid inhalasi) dua kali sehari (dua actuations dari 250 mg [dosis AS
ditunjuk, 230 mg] disampaikan oleh inhaler meteran-dosis). Dalam studi ini, kami
mengacu pada European Union designation of doses for consistency.
Selama fase double-blind trial, pasien mengalami pengacakan dalam rasio 1: 1 untuk
kedua kelompok studi. Kelompok pertama terus menerima tiotropium, salmeterol, dan
flutikason pada dosis yang sama dengan yang digunakan selama periode run-in selama
masa studi 52 minggu. Kelompok kedua terus menerima tiotropium dan salmeterol
selama periode 52 minggu tapi dengan pengurangan bertahap dosis flutikason setiap 6
minggu, dari dosis total harian 1000 g sampai 500 g, kemudian 200 g, dan akhirnya
ke 0 mg (plasebo). (Gambar. S1 di Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap
artikel ini di NEJM.org). Pasien yang prematur dihentikan terapi diikuti status penting dari
waktu penghentian sampai selesainya sidang pada 52 minggu.
Patients

Kami merekrut pasien yang setidaknya berusia 40 tahun dan perokok (10 pak per
tahun) atau mantan perokok dan telah didiagnosis PPOK yang parah atau sangat parah,
yang didefinisikan sebagai volume ekspirasi paksa dalam 1 detik (FEV1) yang kurang dari
50% dari volume yang diprediksi dan kurang dari 70% dari kapasitas vital paksa setelah
bronkodilatasi dan riwayat setidaknya satu eksaserbasi terjadi dalam 12 bulan sebelum
skrining. Kriteria inklusi dan eksklusi telah dilaporkan sebelumnya dan disediakan dalam
protokol trial, yang tersedia di NEJM.org. Semua pasien diberikan informed consent
tertulis.

Penggunaan xanthines dan agen mukolitik, tetapi tidak maintenance pengobatan

glukokortikoid oral, diikutkan trial. Semua pasien diberi salbutamol dengan label terbuka
(juga dikenal sebagai albuterol) untuk digunakan sesuai kebutuhan. Kebijaksanaan
investigator, pengobatan acak dapat dihentikan dan flutikason dengan label terbuka
dapat dimulai untuk sisa trial. Setiap eksaserbasi yang dilaporkan setelah penghentian
pengobatan secara acak tidak termasuk dalam titik akhir primer. Termasuk dalam analisis
sensitivitas prespecified adalah eksaserbasi yang dilaporkan pada pasien yang menerima
terapi flutikason label terbuka dan pada mereka yang menghentikan pengobatan.

Poin Akhir dan Penilaian

Titik akhir primer adalah waktu pertama eksaserbasi PPOK sedang atau berat
selama periode penelitian 12 bulan. Kami menggunakan, kuesioner terstruktur standar
untuk mengumpulkan data mengenai eksaserbasi, dengan dokumentasi pada setiap
kunjungan studi. Selain itu, kami menyediakan buku harian sederhana untuk pasien,
yang diselesaikan per hari, untuk mencatat perubahan dalam gejala dan penggunaan
obat diantara kunjungan. Sebuah eksaserbasi moderat didefinisikan sebagai peningkatan
gejala saluran pernafasan yang berhubungan dengan PPOK atau onset baru dari dua
atau lebih gejala, dengan setidaknya satu gejala yang berlangsung 3 hari atau lebih dan
diberi pengobatan antibiotiki, glukokortikoid sistemik, atau keduanya. Sebuah
eksaserbasi yang berat didefinisikan sebagai eksaserbasi yang membutuhkan rawat inap
di unit perawatan. Tanggal mulai eksaserbasi didefinisikan sebagai tanggal permulaan
gejala PPOK pertama yang tercatat.
Titik akhir sekunder yaitu waktu pertama eksaserbasi PPOK yang berat, jumlah
eksaserbasi PPOK sedang atau berat, perubahan baseline dalam fungsi paru-paru
(termasuk FEV1, kapasitas vital paksa, dan laju aliran ekspirasi puncak), status
kesehatan, dan dispneu. Untuk menilai status kesehatan, kami menggunakan skor total
pada St George Respiratory Questionnaire (SGRQ), pada skala 0 hingga 100, dengan skor
yang lebih tinggi menunjukkan fungsi buruk dan perbedaan klinis minimum penting dari
4 poin. Untuk menilai dispneu, kami menggunakan modifikasi Medical Research Council
(mMRC) skala 0 sampai 4, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan dispneu yang
lebih berat; tidak adanya sesak napas diberi skor -1. Tidak ada perbedaan klinis penting
yang diidentifikasi. Semua titik akhir sekunder dinilai selama periode penelitian 12 bulan.
Kami melakukan semua pengukuran spirometri sesuai dengan rekomendasi dari
American Thoracic Society dan European Respiratory Society pada awal dan pada
minggu 6, 12, 18, dan 52. Kami menggunakan nilai setelah bronkodilatasi dalam tes
kualifikasi fungsi paru. Sebelum melakukan pengujian spirometri, kami memperoleh nilai
pada SGRQ pada awal dan pada minggu 27 dan 52 dan memperoleh nilai pada skala
mMRC pada awal dan pada minggu 18 dan 52. (Rincian tambahan mengenai titik akhir
yang disediakan dalam protokol dan di Tabel S1 di Lampiran Tambahan.)
Keselamatan
Kami melakukan pemeriksaan fisik pada saat screening dan pada minggu ke 52 dan
diukur serta dicatat tanda-tanda vital pada awal dan pada minggu 6, 12, 18, dan 52.
Radiografi thorax diminta jika pneumonia dicurigai selama trial berlangsung. Efek
samping, terlepas dari kausalitas, dicatat selama penelitian, dan hasilnya dilaporkan
secara deskriptif. Jika pasien tidak spontan melaporkan efek samping, mereka diminta
pertanyaan terbuka, seperti "Bagaimana perasaan Anda sejak kunjungan terakhir?"
Pengawasan Studi
Protokol penelitian telah disetujui oleh dewan peninjau etik di masing-masing lembaga.
Draft naskah pertama dan selanjutnya revisi oleh penulis akademik, dan semua penulis
bekerjasama untuk mempersiapkan isi akhir; semua penulis membuat keputusan untuk

mengirimkan naskah agar dipublikasi. Bantuan editorial diberikan oleh penulis medis
yang dipekerjakan oleh perusahaan serta digaji oleh sponsor penelitian, Boehringer
Ingelheim Pharma. Analisis statistik dilakukan oleh sponsor. Semua obat dalam studi
disediakan oleh sponsor. Seluruh penulis menjamin keakuratan dan kelengkapan data
serta ketepatan dari studi untuk protokol.
Analisis Statistik

Kami memperkirakan 2.456 pasien perlu menjalani pengacakan pada 200 pusat
studi untuk memastikan minimal 2.234 pasien yang dapat dievaluasi untuk
menyediakan studi dengan kekuatan 90% serta menentukan non inferioritas
dari rasio hazard untuk eksaserbasi antara pasien pada kelompok penghentian
glukokortikoid, dibandingkan dengan kelompok glukokortikoid-berlanjut, dengan
one-sided alpha level 0,025 dan expected dropout rate 15% per tahun. Diasumsikan
Waktu median kejadian primer pertamake adalah 9 bulan. Margin noninferiority
prespecified 1,20 didefinisikan sebagai batas atas interval kepercayaan 95%
untuk rasio hazard untuk eksaserbasi sedang atau berat pertama pada kelompok
penghentian glukokortikoid, dibandingkan dengan kelompok glukokortikoid
berlanjut. Kedua efikasi dan keamanan dievaluasi pada modifikasi intention-totreat populasi, yang didefinisikan sebagai semua pasien yang menerima
setidaknya satu dosis obat studi.
Kami menggunakan model Cox proportional-hazards regression dengan pengaturan
untuk FEV1 dasar dalam analisis primer, dalam analisis sensitivitas yang ditetapkan, dan
dalam analisis waktu pertama eksaserbasi PPOK yang berat. Dalam analisis sensitivitas,
kami memasukan eksaserbasi pada pasien yang diganti ke flutikason label terbuka.
Dalam analisis sensitivitas post hoc titik akhir primer, kami mengganti kovariat dari
model dalam rangka memasukkan pasien yang diobati dengan data yang hilang tentang
dasar FEV1. Selain itu, kami menggunakan metode Kaplan-Meier untuk memperkirakan
probabilitas COPD eksaserbasi sedang atau berat. Prosedur ini diulang untuk
menentukan kemungkinan eksaserbasi PPOK yang berat. Rincian tambahan mengenai
analisis statistik yang disediakan dalam protokol dan di Bagian 4 dalam Lampiran
Tambahan.

Hasil
Pasien

Sebanyak 2.485 pasien mengalami pengacakan di 200 center di 23 negara. Sebanyak

82,5% dari pasien adalah laki-laki; usia rata-rata adalah 63,8 tahun, dan rata-rata FEV1
setelah bronkodilatasi adalah 0,93 liter, dimana 32,8% dari nilai prediksi. Dari 2.485
pasien, 2.027 menyelesaikan penelitian selama 52 minggu, termasuk mereka yang
menerima flutikason open-label.

Karakteristik pasien pada tingkat dasar dan dropout adalah serupa dalam dua
kelompok penelitian (Gbr. 1 dan Tabel 1, dan Tabel S2 di Lampiran Tambahan).
Menurut kriteria Global Initiative
for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 61,2% dari pasien memiliki FEV1 30-49%
dari nilai prediksi (GOLD 3), dan 38,1% dari pasien memiliki FEV1 yang kurang dari 30%
dari nilai prediksi (GOLD 4). Persentase pasien yang menerima glukokortikoid inhalasi,
LABAs, atau LAMAs awal adalah 69,9%, 64,6%, dan 46,9%, dengan 39,0% menerima tiga
perawatan kombinasi. Keseluruhan, 28,2% pasien memiliki gangguan jantung pada awal,
dan 45,8% memiliki gangguan pembuluh darah (Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan).
Titik akhir Primer

Rasio hazard untuk PPOK eksaserbasi pertama sedang atau berat adalah 1.06 (95%
interval kepercayaan [CI], 0,94-1,19) pada penghentian glukokortikoid dibandingkan

dengan glukokortikoid-berlanjut, yang menunjukkan non inferioritas, karena batas atas

interval kepercayaan adalah di bawah margin non inferioritas yang telah ditetapkan 1,20
(Gambar. 2A dan 2B). Hasilnya sama dalam analisis sensitivitas yang termasuk
eksaserbasi setelah pasien menghentikan pengobatan secara acak dan dalam analisis
post hoc terkecuali FEV1 dari model (Gambar. 2B, dan Gambar. S2 dalam Lampiran
Tambahan). Waktu dimana 25% dari pasien mengalami eksaserbasi sedang atau berat
pertama (kuartil pertama) adalah 110 hari pada kelompok penghentian glukokortikoid
dan 107 hari pada kelompok glukokortikoid-berlanjut.
Titik Akhir Sekunder

Tingkat penyesuaian kejadian untuk eksaserbasi sedang atau berat adalah 0,95 per
pasien per tahun (95% CI, 0,87-1,04) pada kelompok penghentian glukokortikoid dan
0,91 per pasien per tahun (95% CI, 0,83-0,99) pada kelompok glukokortikoid berlanjut.
Analisis waktu untuk eksaserbasi pertama PPOK berat menunjukkan rasio hazard 1,20
(95% CI, 0,98-1,48) pada penghentian glukokortikoid dibandingkan dengan glukokortikoid
berlanjut (Gbr. 2C). Sebagian besar pasien dengan satu atau lebih eksaserbasi memiliki
satu atau dua eksaserbasi sedang atau berat selama penelitian (Gambar. S3 dan S4
dalam Lampiran Tambahan). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok
dalam rasio hazard dalam subkelompok analisis (Gbr. 3).
FEV1

Pada minggu ke 18, ketika penghentian glukokortikoid selesai, penyesuaian pengurangan

mean dari baseline dalam FEV1 adalah 38 ml lebih besar pada kelompok penghentian
glukokortikoid dibandingkan kelompok glukokortikoid berlanjut (P <0,001). Perbedaan
serupa antara kelompok (43 ml) terlihat pada minggu ke 52 (Gambar. 2D). Tidak ada
perbedaan yang signifikan antara kelompok yang diamati pada minggu ke 6 dan 12.
Status Kesehatan

Perubahan dari baseline dalam skor mMRC tidak berbeda secara signifikan antara
kelompok penghentian glukokortikoid dan kelompok glucocorticoid berlanjut pada
minggu ke 18 (-0,001 dan -0,030 poin, masing-masing; P = 0,36) atau pada minggu 52
(0,035 dan -0,028 poin, masing-masing; P = 0,06). Perubahan dari baseline dalam total
skor SGRQ adalah peningkatan 0,55 poin pada kelompok penghentian glukokortikoid dan
pengurangan 0,42 poin pada kelompok glukokortikoid berlanjut, pada minggu 27 (P =
0,08) dan peningkatan sebesar 1,15 dan penurunan 0,07, masing-masing, pada minggu
52 (P = 0.047).
Keselamatan
Proporsi keseluruhan pasien yang memiliki satu atau lebih efek samping saat menerima
perlakuan penelitian adalah 71,2%, dan proporsi yang serupa pada kedua kelompok
(Tabel 2, dan Tabel S4 dalam Lampiran Tambahan). Efek samping serius yang dilaporkan
pada 24,2% dari pasien dalam kelompok penghentian glukokortikoid dan 23,5% dari
pasien dalam kelompok glukokortikoid berlanjut. Tingkat efek samping yang fatal adalah
3,2% pada kelompok penghentian-glukokortikoid dan 2,7% pada kelompok
glukokortikoid-berlanjut.
Insiden pneumonia adalah 5,5% pada kelompok penghentian-glukokortikoid dan 5,8%
pada kelompok glukokortikoid-berlanjut. Insiden efek samping pada jantung yang
menarik adalah seimbang antara kelompok tersebut, dengan kejadian penyakit jantung
dilaporkan 2,2% pada pasien yang termasuk dalam kelompok penghentian-glukokortikoid
dan 2,0% dari pasien yang termasuk dalam kelompok glukokortikoid-berlanjut. Kejadian
jantung yang berakibat fatal dilaporkan 1,5% dan 1,1% dari masing-masing pasien, dan
stroke dilaporkan 0,5% dan 0,7% dari masing-masing pasien (Tabel 2).

Diskusi

Dalam penelitian kami, di mana pasien dengan PPOK berat atau sangat berat menerima
tiga terapi dengan LAMA, LABA, dan glukokortikoid inhalasi selama periode berjalan,
diikuti oleh penghentian glukokortikoid inhalasi selama 3 bulan atau melanjutkan tiga
terapi, batas atas interval kepercayaan 95% untuk peningkatan risiko eksaserbasi akut
sedang atau berat di bawah margin noninferiority prespecified 1,20 pada kelompok
penghentian glukokortikoid. Perbedaan FEV1 dan status kesehatan muncul dalam analisis
18 minggu setelah pengobatan glukokortikoid inhalasi benar-benar ditarik. Kami tidak
mengidentifikasi subkelompok pasien yang memiliki kemungkinan tinggi eksaserbasi
setelah penghentian glukokortikoid. Karena riwayat eksaserbasi dan penurunan
substansial dalam fungsi paru-paru adalah kriteria inklusi, populasi penelitian kami
adalah perwakilan dari pasien yang mendapat inhalasi glukokortikoid atas dasar guidline
GOLD.
Kebanyakan uji klinis yang melibatkan pasien PPOK telah menetapkan manfaat dari
pengobatan, dengan membandingkan terapi baru dengan plasebo atau kontrol aktif yang
relevan. Beberapa percobaan mempertimbangkan pertanyaan apakah terapi tersebut
harus dilanjutkan setelah stabilitas klinis dicapai, pendekatan yang umum diadopsi untuk
pasien dengan asma. Penelitian awal menunjukkan bahwa penghentian tiba-tiba
glukokortikoid inhalasi pada pasien dengan PPOK memicu eksaserbasi dan beberapa
mengalami pemburukan fungsi paru-paru, setidaknya ketika pasien menggunakan
bronkodilator kerja pendek sebagai pengobatan pemeliharaan. Dalam penelitian, kami
menggunakan bronkodilator ganda dengan salmeterol dan tiotropium, yang telah
terbukti lebih efektif daripada salmeterol saja dalam pencegahan eksaserbasi. Selain itu,
kami menarik pengobatan glukokortikoid secara bertahap dari dasar umum terapi
maksimal.
Dalam penelitian kami, kami melihat tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
betweengroup tingkat putus sekolah, yang biasanya lebih banyak terjadi pada kelompok
plasebo dalam uji klinis. Ada peningkatan sementara jumlah eksaserbasi parah segera
setelah penarikan lengkap glukokortikoid, namun peningkatan ini tidak signifikan dan
tidak berkelanjutan selama periode penelitian. Kami mempertimbangkan sejumlah sub
kelompok di mana tingkat yang lebih besar dari ketergantungan pada glukokortikoid
yang diharapkan, tapi kami tidak menemukan perbedaan mencolok dalam hasil antara
dihirup penarikan glukokortikoid dan terapi tiga terus dalam salah satu sub-kelompok.
Setelah penarikan lengkap glukokortikoid, kami mengamati antara perbedaan kelompok
kecil tapi signifikan dan terus-menerus dalam FEV1, dengan penurunan yang lebih besar
dari nilai dasar dalam kelompok glukokortikoid penarikan. Perubahan ini mirip dengan
yang diamati dalam uji coba sebelumnya glukokortikoid penarikan dan dalam studi
roflumilast, obat antiinflamasi nonglucocorticoid lisan, pada populasi pasien yang mirip
dengan yang dalam penelitian kami. Perubahan dalam FEV1 dapat mewakili sinyal
spirometri terkait dengan terapi antiinflamasi, tetapi tampaknya tidak terkait dengan
eksaserbasi, sebagaimana dilaporkan dalam studi terbaru dari terapi kombinasi dengan
glukokortikoid inhalasi sekali sehari ditambah LABAs. Dalam penelitian kami, antara
kelompok perbedaan FEV1 menjadi jelas setelah langkah terakhir dari dihirup penarikan
glukokortikoid (dari 200 mg sampai 0 ug fluticasone per hari).
Kami melihat tidak ada pengaruh yang signifikan dari penarikan glukokortikoid pada skor
mMRC, tapi ada perbedaan dalam skor total SGRQ yang tercatat selama masa studi dan
disukai terapi glukokortikoid terus. Namun, pentingnya temuan ini tidak jelas, karena
perbedaan antara kelompok lebih kecil dari minimum yang sering digunakan
difference22 klinis penting dan tidak terkait dengan perbedaan dalam jumlah
eksaserbasi. Kami melihat ada antara kelompok perbedaan yang signifikan dalam profil
keamanan, termasuk jumlah kasus pneumonia. Sebaliknya, penelitian lain telah
menunjukkan peningkatan kasus pneumonia di antara pasien dengan PPOK yang
menerima fluticasone.5,8,21 Berdasarkan data penelitian kami, kami tidak dapat
menentukan apakah temuan kami sehubungan dengan pneumonia mencerminkan
perbedaan pada populasi pasien kami atau efek berkelanjutan pada risiko pneumonia
pada kelompok glukokortikoid-penarikan kami, karena pasien dalam kelompok yang

menerima glukokortikoid inhalasi selama 4 bulan (termasuk run-pada periode); Studi

masa depan manfaat pertanyaan ini.
Studi kami memiliki kekuatan dan keterbatasan. Kami terdaftar pasien secara substansial
lebih dari yang terdaftar dalam semua percobaan sebelumnya penarikan glukokortikoid
gabungan, yang memungkinkan untuk pemeriksaan lebih lanjut dari respon di berbagai
subkelompok. Kami memiliki 9 bulan pengamatan pasien yang tidak menerima
glukokortikoid, dengan tidak ada saran bahwa eksaserbasi yang terjadi lebih sering. Hal
ini tidak mungkin bahwa masa tindak lanjut lagi akan mengubah kesimpulan ini. Populasi
penelitian kami terutama terdiri dari orang kulit putih; kami percaya bahwa pendaftaran
secara proporsional lebih kecil dari perempuan adalah hasil dari kombinasi prevalensi
penyakit di negara-negara studi dan tingkat keparahan penyakit dalam populasi kami.
Namun, kami mengamati tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hasil atas dasar
jenis kelamin (Gbr. 3).
Sebagai kesimpulan, kami menemukan bahwa pada pasien dengan PPOK berat tapi stabil
yang menerima terapi kombinasi dengan tiotropium, salmeterol, dan glukokortikoid,
penarikan bertahap dari glukokortikoid adalah noninferior untuk kelanjutan terapi
tersebut, sehubungan dengan risiko eksaserbasi sedang atau berat . Pengaruh penarikan
gejala dan fungsi paru-paru juga perlu dipertimbangkan ketika membuat keputusan
mengenai terapi pemeliharaan pada pasien dengan PPOK berat tapi stabil.