Obat yang digunakan untuk mengobati infeksi jamur

Para agen terapeutik saat ini dapat secara luas diklasifikasikan menjadi dua kelompok:
pertama, antijamur antibiotik alami seperti poliena dan echinocandins, dan kedua, obatobatan sintetis termasuk azoles dan pirimidin fluorinated. Karena banyak infeksi yang
dangkal, ada banyak persiapan topikal. Banyak agen antijamur cukup beracun, dan ketika
terapi sistemik dibutuhkan agen ini harus sering digunakan di bawah pengawasan medis yang
ketat.
Gambar 48.1 menunjukkan situs tindakan obat antijamur yang umum.
Antijamur ANTIBIOTIK

Amfoterisin
Amfoterisin (juga disebut amfoterisin B) adalah campuran dari zat antijamur yang berasal
dari budaya Streptomyces. Secara struktural, ini sangat besar ('makrolida') molekul milik
kelompok polyene agen antijamur.
Mekanisme tindakan
Seperti antibiotik polyene lainnya (lihat Bab. 46), situs tindakan amfoterisin adalah membran
sel jamur, di mana ia mengganggu permeabilitas dan dengan fungsi transportasi. Mungkin
memiliki lebih dari satu mekanisme aksi, tetapi properti yang paling penting mungkin adalah
kemampuannya untuk membentuk pori-pori besar di membran. Inti hidrofilik molekul
menciptakan saluran ion transmembran, menyebabkan gangguan dalam keseimbangan ion
kotor termasuk hilangnya K + intraseluler. Amfoterisin memiliki aksi selektif, mengikat rajin
ke membran jamur dan beberapa protozoa, kurang rajin untuk sel-sel mamalia dan tidak sama
sekali untuk bakteri. Dasar ini spesifisitas relatif adalah aviditas obat yang lebih besar untuk
ergosterol, sterol membran jamur yang tidak ditemukan pada sel hewan (dimana kolesterol
adalah sterol utama). Amfoterisin aktif terhadap jamur dan ragi yang paling, dan merupakan
standar emas untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh organisme disebarluaskan antara
lain Aspergillus dan Candida. Amfoterisin juga meningkatkan efek antijamur dari flusitosin
(lihat di bawah), memberikan kombinasi sinergis berguna.
Aspek farmakokinetik
Gambar 48-1 Situs aksi dari obat antijamur yang umum. Jamur morfologis
organisme sangat beragam, dan ini diagram dari jamur 'khas' tidak dimaksudkan
untuk secara teknis benar. Situs utama dari tindakan agen antijamur utama yang
disebutkan dalam bab ini (dalam kotak kuning) ditandai seperti yang
ditunjukkan.
Amfoterisin sangat buruk diserap ketika diberikan secara oral, dan rute ini
digunakan hanya untuk mengobati infeksi jamur pada saluran pencernaan
bagian atas. Hal ini dapat digunakan secara topikal dengan sukses, tapi untuk
infeksi sistemik itu biasanya diberikan dengan injeksi intravena lambat
dikomplekskan dengan liposom atau lipid yang mengandung persiapan. Hal ini
meningkatkan farmakokinetik dan mengurangi beban besar efek samping. Longberedar atau yang disebut liposom 'siluman' yang mengandung amfoterisin telah
digunakan untuk efek yang baik.
Amfoterisin sangat sangat terikat protein. Meresap jaringan dan membran
(seperti penghalang darah-otak) buruk, meskipun ditemukan dalam konsentrasi
cukup tinggi di eksudat inflamasi dan dapat melintasi penghalang darah-otak
lebih mudah ketika meninges meradang, dan amfoterisin intravena digunakan

dengan flusitosin untuk mengobati meningitis kriptokokal. Hal ini diekskresikan

sangat lambat melalui ginjal, jejak yang ditemukan dalam air seni selama 2
bulan atau lebih setelah pemberian telah berhenti.
Body_ID: P048015
Efek yang tidak diinginkan
Body_ID: HC048009
Efek tidak diinginkan yang paling umum dan paling serius adalah toksisitas
amfoterisin ginjal. Beberapa derajat penurunan fungsi ginjal terjadi di lebih dari
80% dari pasien yang menerima obat, walaupun ini umumnya pulih setelah
pengobatan dihentikan, beberapa gangguan filtrasi glomerulus mungkin tetap.
Hipokalemia terjadi pada 25% pasien, memerlukan suplemen kalium klorida.
Hypomagnesaemia juga terjadi, dan anemia bisa menjadi masalah lebih lanjut.
Efek yang tidak diinginkan lainnya termasuk gangguan fungsi hati,
trombositopenia dan reaksi anafilaksis. Injeksi sering menyebabkan awalnya di
menggigil, demam, tinnitus dan sakit kepala, dan sekitar satu dari lima pasien
muntah. Obat ini mengiritasi endotelium pembuluh darah, dan tromboflebitis
lokal kadang-kadang terlihat setelah injeksi intravena. Suntikan intratekal dapat
menyebabkan neurotoksisitas, dan aplikasi topikal menyebabkan ruam kulit.
Persiapan (jauh lebih mahal) liposom-encapsulated dan lipid-dikomplekskan
memiliki khasiat lebih besar dibandingkan obat asli tetapi menyebabkan reaksi
yang merugikan lebih sedikit.
Body_ID: P048016

Nistatin
Body_ID: HC048010
Nistatin (juga disebut fungicidin) adalah antibiotik makrolida polyene serupa
dalam struktur amfoterisin dan dengan mekanisme yang sama tindakan. Hampir
tidak ada penyerapan dari selaput lendir tubuh atau dari kulit, dan
penggunaannya terutama terbatas pada infeksi Candida pada kulit, selaput
lendir dan saluran pencernaan. Efek yang tidak diinginkan mungkin termasuk
mual, muntah dan diare.
Body_ID: P048017

Griseofulvin
Body_ID: HC048011
Griseofulvin adalah agen antijamur berspektrum sempit terisolasi dari budaya
Penicillium griseofulvum. Hal ini menyebabkan tindakan fungistatic dengan
berinteraksi dengan mikrotubulus jamur dan mengganggu mitosis. Hal ini dapat
digunakan untuk mengobati infeksi dermatofit pada kulit atau kuku saat
pengobatan lokal tidak efektif, tetapi pengobatan harus sangat lama. Ini
sebagian besar telah digantikan oleh obat lain.
Body_ID: P048018
Halaman 694
Halaman 695
Body_ID: P0695
Aspek farmakokinetik

Body_ID: HC048013
Griseofulvin diberikan secara oral. Hal ini kurang larut dalam air, dan penyerapan
bervariasi dengan jenis sediaan, khususnya dengan ukuran partikel. Konsentrasi
puncak plasma dicapai dalam waktu sekitar 5 jam. Hal ini diambil secara selektif
oleh kulit yang baru terbentuk dan terkonsentrasi di keratin. Plasma paruh 24
jam, tetapi dipertahankan di kulit lebih lama. Ini menginduksi enzim potently
sitokrom P450 dan menyebabkan interaksi obat klinis beberapa penting.
Body_ID: P048019
Efek yang tidak diinginkan
Body_ID: HC048014
Efek yang tidak diinginkan dengan menggunakan griseofulvin jarang, tetapi obat
dapat menyebabkan gangguan pencernaan, sakit kepala dan fotosensitifitas.
Reaksi alergi (ruam, demam) juga dapat terjadi. Obat ini tidak boleh diberikan
kepada wanita hamil.
Body_ID: P048020

ECHINOCANDINS
Body_ID: HC048015
Echinocandins terdiri dari cincin enam asam amino terkait dengan rantai
samping lipofilik. Semua obat dalam kelompok ini didasarkan pada struktur
echinocandin B, yang ditemukan secara alami dalam A. nidulans. Para
echinocandins menghambat sintesis 1,3-glukan -, suatu polimer glukosa yang
diperlukan untuk mempertahankan struktur dinding sel jamur. Dengan tidak
adanya polimer ini, sel-sel jamur kehilangan integritas dan lisis cepat berikut.
Body_ID: P048021
Caspofungin aktif in vitro terhadap berbagai macam jamur, dan telah terbukti
efektif dalam pengobatan kandidiasis dan bentuk-bentuk aspergilosis invasif
yang refrakter terhadap amfoterisin. Penyerapan oral miskin, dan caspofungin
secara luas terikat protein dalam aliran darah. Hal ini diberikan secara intravena,
sekali sehari, dan plasma paruhnya pada manusia adalah 9-10 jam.
Body_ID: P048022
SINTETIS antijamur AGEN
Body_ID: HC048016

AZOLES
Body_ID: HC048017
Para azoles adalah kelompok agen fungistatic sintetik dengan spektrum luas dari
aktivitas berdasarkan imidazol (clotrimazole, ekonazol, fenticonazole,
ketoconazole, miconazole, tioconazole dan sulconazole) atau triazole inti
(itrakonazol, vorikonazol dan flukonazol).
Body_ID: P048023
Mekanisme kerja dari azoles
Body_ID: HC048019
Para azoles menghambat enzim sitokrom 3A P450 jamur, lanosine 14demethylase, yang bertanggung jawab untuk mengkonversi lanosterol untuk
ergosterol, yang sterol utama dalam membran sel jamur. Penipisan yang
dihasilkan dari ergosterol mengubah fluiditas membran, dan ini mengganggu
dengan tindakan terkait enzim membran. Efek bersih adalah penghambatan

replikasi. Azoles juga menghambat transformasi sel ragi candida ke dalam

bentuk hifa-the-invasif dan patogen dari parasit. Penipisan membran ergosterol
mengurangi situs mengikat untuk amfoterisin.
Body_ID: P048024

Ketoconazole
Body_ID: HC048020
Ketokonazol adalah azol pertama yang dapat diberikan secara oral untuk
mengobati infeksi jamur sistemik. Hal ini efektif terhadap beberapa jenis
organisme (lihat Tabel 48,1). Namun demikian, beracun (lihat di bawah), dan
kambuh setelah pengobatan umum tampaknya sukses. Hal ini juga diserap dari
saluran pencernaan. Hal ini didistribusikan secara luas di seluruh jaringan dan
cairan jaringan tetapi tidak mencapai konsentrasi terapeutik dalam sistem saraf
pusat kecuali dosis tinggi diberikan. Hal ini tidak aktif dalam hati dan
diekskresikan dalam empedu dan dalam urin. Paruhnya dalam plasma adalah 8
jam.
Body_ID: P048025
Efek yang tidak diinginkan
Body_ID: HC048021
Bahaya utama dari ketokonazol adalah toksisitas hati, yang jarang terjadi tetapi
dapat membuktikan fatal dan karena itu harus diperhitungkan ketika
memutuskan pada rejimen pengobatan. Efek samping lain yang terjadi adalah
gangguan saluran cerna dan pruritus. Penghambatan sintesis steroid dan
testosteron adrenocortical telah direkam dengan dosis tinggi, yang terakhir
mengakibatkan ginekomastia pada beberapa pasien laki-laki. Mungkin ada
interaksi yang merugikan dengan obat lain. Ciclosporin, terfenadine dan
astemizol semua mengganggu enzim metabolisme obat, menyebabkan
peningkatan konsentrasi plasma ketoconazole atau obat berinteraksi atau
keduanya. Rifampisin, antagonis reseptor histamin H2 dan antasida mengurangi
penyerapan ketoconazole.
Body_ID: P048026

Flukonazol
Body_ID: HC048022
Flukonazol diserap dengan baik dan dapat diberikan secara oral atau intravena.
Mencapai konsentrasi tinggi dalam cairan serebrospinal dan cairan mata, dan
dapat menjadi obat pilihan pertama untuk sebagian besar jenis meningitis jamur.
Konsentrasi fungisida juga dicapai dalam vagina, air liur jaringan kulit, dan kuku.
Ia memiliki paruh ~ 25 jam; 90% diekskresikan berubah dalam urin dan 10%
dalam kotoran.
Body_ID: P048027
Efek yang tidak diinginkan
Body_ID: HC048023
Body_ID: Tidak ada
Efek yang tidak diinginkan, yang umumnya ringan, termasuk mual, sakit kepala
dan sakit perut. Namun, lesi kulit eksfoliatif (termasuk, pada kesempatan,
Stevens-Johnson syndrome1) telah terlihat pada beberapa individu-terutama

pada pasien AIDS yang sedang dirawat dengan beberapa obat. Hepatitis telah
dilaporkan, meskipun hal ini jarang terjadi, dan flukonazol, dalam dosis yang
biasanya digunakan, tidak menghasilkan penghambatan metabolisme obat hati
dan steroidogenesis yang terjadi dengan ketokonazol.
Body_ID: P048028
Itraconazole
Body_ID: HC048024
Itrakonazol aktif terhadap berbagai dermatofit. Ini dapat diberikan secara lisan,
tetapi, setelah penyerapan (yang variabel), mengalami metabolisme hati yang
luas. Hal ini sangat larut dalam lemak (dan tidak larut air), dan formulasi di mana
obat itu dipertahankan dalam kantong -siklodekstrin tersedia. Dalam bentuk ini,
itrakonazol dapat diberikan intravena, sehingga mengatasi masalah penyerapan
variabel dari saluran pencernaan. Diberikan secara oral, paruhnya adalah sekitar
36 jam, dan diekskresikan dalam urin. Ini tidak menembus cairan serebrospinal.
Body_ID: P048029
Halaman 695
Halaman 696
Body_ID: P0696
Efek yang tidak diinginkan
Body_ID: HC048025
Gangguan gastrointestinal, sakit kepala dan pusing dapat terjadi. Efek yang tidak
diinginkan langka adalah hepatitis, hipokalemia dan impotensi. Reaksi alergi kulit
telah dilaporkan (termasuk sindrom Stevens-Johnson; lihat di atas).
Penghambatan steroidogenesis belum dilaporkan. Interaksi obat sebagai akibat
dari penghambatan enzim sitokrom P450 terjadi (mirip dengan yang dijelaskan di
atas untuk ketokonazol). Ini telah dikaitkan dengan kerusakan hati.
Body_ID: P048030
Miconazole
Body_ID: HC048026
Miconazole diberikan secara oral untuk infeksi oral dan lain dari saluran
pencernaan. Ia memiliki plasma pendek setengah-hidup dan harus diberikan
setiap 8 jam. Mencapai konsentrasi terapi pada tulang, sendi dan jaringan paruparu tetapi tidak dalam sistem saraf pusat, dan itu tidak aktif di hati.
Body_ID: P048031
Efek yang tidak diinginkan
Body_ID: HC048027
Efek yang tidak diinginkan relatif jarang terjadi, yang paling sering terlihat
sedang gangguan saluran cerna, namun diskrasia darah pruritus, dan
hiponatremia juga dilaporkan. Ada laporan terisolasi kerusakan hati, dan tidak
harus diberikan kepada pasien dengan gangguan fungsi hati.
Body_ID: P048032
Lain azoles
Body_ID: HC048028
Klotrimazol, ekonazol, tioconazole dan sulconazole hanya digunakan untuk
aplikasi topikal. Klotrimazol mengganggu transportasi asam amino ke dalam
jamur dengan suatu tindakan pada membran sel. Ini adalah aktif terhadap

berbagai jamur, termasuk candida organisme.

Body_ID: P048033
Flusitosin
Body_ID: HC048029
Flusitosin adalah agen antijamur sintetik oral aktif yang efektif terhadap
berbagai terbatas (terutama khamir) infeksi jamur sistemik. Jika diberikan
sendirian, resistensi obat yang biasa timbul selama pengobatan, sehingga
biasanya dikombinasikan dengan amfoterisin untuk infeksi sistemik berat seperti
kandidiasis dan meningitis kriptokokus.
Body_ID: P048034
Mekanisme tindakan
Body_ID: HC048031
Flusitosin diubah menjadi 5-fluorouracil pada sel jamur antimetabolit, tetapi
bukan manusia. 5-Fluorourasil menghambat sintetase timidilat dan dengan
demikian sintesis DNA (lihat bab 5 dan 51). Mutan resistan yang mungkin muncul
dengan cepat, sehingga obat ini tidak boleh digunakan sendiri.
Body_ID: P048035
Aspek farmakokinetik
Body_ID: HC048032
Flusitosin biasanya diberikan dengan infus intravena tetapi juga dapat diberikan
secara lisan. Hal ini secara luas didistribusikan ke seluruh cairan tubuh, termasuk
cairan serebrospinal. Sekitar 90% diekskresikan berubah melalui ginjal, dan
paruh plasma adalah 3-5 jam. Dosis harus dikurangi jika fungsi ginjal terganggu.
Body_ID: P048036
Efek yang tidak diinginkan
Body_ID: HC048033
Efek yang tidak diinginkan jarang terjadi. Gangguan pencernaan, anemia,
neutropenia, trombositopenia dan alopecia telah terjadi, tetapi ini biasanya
ringan (tetapi mungkin lebih signifikan pada pasien AIDS) dan mudah terbalik
ketika terapi berhenti. Urasil dilaporkan untuk mengurangi efek racun pada
sumsum tulang tanpa merusak tindakan antimycotic. Hepatitis telah dilaporkan
namun jarang terjadi.
Body_ID: P048037
Terbinafine
Body_ID: HC048034
Terbinafine adalah, sangat lipofilik keratinophilic senyawa fungisidal aktif
terhadap berbagai patogen kulit. Hal ini sangat berguna terhadap infeksi kuku.
Ini bertindak dengan selektif menghambat enzim squalene epoxidase, yang
terlibat dalam sintesis ergosterol dari squalene dalam dinding sel jamur.
Akumulasi dari squalene dalam sel merupakan racun bagi organisme.
Body_ID: P048038
Ketika digunakan untuk mengobati infeksi kurap atau jamur pada kuku, itu
diberikan secara lisan. Obat ini cepat diserap dan diambil oleh kulit, kuku dan
jaringan adiposa. Mengingat topikal, menembus kulit dan selaput lendir. Hal ini
dimetabolisme di hati oleh sistem sitokrom P450, dan metabolit diekskresikan
dalam urin.
Body_ID: P048039

Efek yang tidak diinginkan

Body_ID: HC048036
Efek yang tidak diinginkan terjadi pada sekitar 10% dari individu dan biasanya
ringan dan membatasi diri. Mereka termasuk gangguan pencernaan, ruam,
pruritus, sakit kepala dan pusing. Nyeri sendi dan otot telah dilaporkan dan, lebih
jarang, hepatitis.
Body_ID: P048040
Naftifine mirip tindakan untuk terbinafine. Di antara perkembangan lain, sebuah
turunan morpholine, amorolfine, yang mengganggu sintesis sterol jamur,
tersedia sebagai pernis kuku, yang efektif terhadap onchomycoses

Terapi antijamur POTENSIAL BARU

Body_ID: HC048037
Meningkatnya jumlah strain jamur menjadi resisten terhadap obat antijamur saat ini
(untungnya, resistensi obat tidak dipindahtangankan dalam jamur), dan toksisitas dan efikasi
rendah juga memberikan kontribusi pada kebutuhan untuk obat antijamur yang lebih baik.
Masalah tambahan adalah bahwa strain baru dari komensal-berpaling-patogen jamur telah
muncul. Infeksi jamur meningkat, sebagian karena prevalensi kemoterapi kanker dan
transplantasi terkait imunosupresi. Semangat, senyawa baru dalam pengembangan, beberapa
dengan mekanisme baru tindakan (untuk meninjau, lihat Neely & Ghannoun, 2000), dan
prospek menggunakan terapi kombinasi telah dieksplorasi secara lebih mendalam.
Body_ID: P048042
Sementara belum tersedia di Inggris, echinocandins baru seperti micafungin dan
anidulafungin telah menunjukkan janji dalam mengobati infeksi yang disebabkan oleh
Aspergillus dan Candida spp, bahkan pada pasien yang immunocompromised dengan AIDS..
Efek yang tidak diinginkan ringan, dan insiden kurang dari yang terlihat dengan amfoterisin.
Beberapa triazoles 'generasi baru' juga di prospek. Posaconazole dan ravuconazole keduanya
memiliki khasiat yang baik terhadap berbagai patogen jamur. Perkembangan lain berada di
luar lingkup bab ini, dan pembaca yang tertarik dianjurkan untuk berkonsultasi literatur yang
berkembang pada subjek (lihat, misalnya, Boucher et al., 2004).
Body_ID: P048043
Halaman 696
Halaman 697
Body_ID: P0697
Karena infeksi jamur yang sering sekunder untuk pertahanan host dikompromikan, upaya
telah dilakukan untuk meningkatkan ini dengan administrasi faktor sitokin macrophage
colony stimulating granulocyte (lihat Bab. 13) dan faktor-faktor lain yang meningkatkan
nomor host leukosit atau fungsi. Kemungkinan mengembangkan vaksin antijamur, pertama
diperdebatkan pada tahun 1960, telah bertemu dengan keberhasilan yang sangat terbatas pada
hewan, dan antigen jamur beberapa telah ditandai. Diharapkan bahwa kemajuan dalam
teknologi antibodi akan segera mengubah pandangan ini suram.