PENURUNAN TEKANAN DARAH YANG CEPAT PADA PASIEN

DENGAN PERDARAHAN INTRASEREBRAL SEREBRAL AKUT

Latar Belakang
Apakah penurunan tekanan darah tinggi yang cepat pada paseien dengan perdarahan
intraserebral akan meningkatkan penyembuhan masih belum diketahui.
Metode
Kami memilih secara acak 2.839 pasien dengan perdarahan intracerebral spontan dalam 6
jam terakhir dan yang memiliki peningkatan tekanan darah sistolik untuk menerima
perawatan intensif untuk menurunkan tekanan darah mereka (dengan target sasaran sistolik
<140 mmHg dalam waktu 1 jam) atau sesuai pedoman yang direkomendasikan (target
sasaran sistolik <180 mmHg). Hasil utama adalah kematian atau resiko cacat berat, yang
didefinisikan sebagai skor 3 sampai 6 pada skala Rankin yang dimodifikasi (di mana skor 0
menunjukkan tidak ada gejala, skor 5 menunjukkan cacat berat, dan nilai 6 menunjukkan
kematian) dalam 90 hari. Sebuah analisis ordinal prespecified dari skor Rankin juga
dilakukan. Tingkat efek samping yang serius dibandingkan antara kedua kelompok.
Hasil
Di antara 2.794 peserta yang hasil primernya dapat ditentukan, 719 dari 1.382 peserta
(52,0%) menerima perawatan intensif, dibandingkan dengan 785 dari 1.412 (55,6%)
menerima pengobatan sesuai pedoman yang disarankan, memiliki hasil primer (rasio dengan
perawatan intensif, 0,87;95% dengan confidence interval [CI], 0,75-1,01; P = 0,06). Analisis
ordinal menunjukkan secara signifikan perubahan hasil lebih rendah pada Rankin scores
dengan perawatan intensif (rasio untuk cacat berat, 0,87; 95% CI, 0,77-1,00; P = 0,04). Angka
kematian sebesar 11,9% pada kelompok yang mendapat perawatan intensif dan 12,0% pada
kelompok yang menggunakan perawatan sesuai guideline. Efek samping serius yang tidak
fatal terjadi pada 23,3% dan 23,6% dari kedua kelompok.
Kesimpulan
Penurunan intensif tekanan darah pada pasien dengan perdarahan intraserebral tidak
memberikan hasil yang signifikan terhadap resiko kematian dan cacat berat. Analisis ordinal
dari modifikasi Rankin scores mengindikasikan adanya peningkatan fungsional dengan
penurunan tekanan darah yang intensif.
 Perdarahan intraserebral akut, tipe stroke yang paling sulit diobati, mengenai lebih
dari 1 juta orang diseluruh dunia setiap tahunnya,1,2 dengan hasil yang ditentukan oleh
volume dan perkembangan dari hematoma yang tidak diketahui.3-5 tekanan darah sering
meningkat setelah perdarahan intraserebral,6 biasanya mencapai tingkat yang sangat tinggi
dan merupakan prediktor dari hasil.7-11 berdasarkan hasil Pilot-phase study, penurunan
tekanan darah pada perdarahan intraserebral akut Trial 1 (INTERACT1),12-14 kami melakukan
main-phase study, INTERACT2,15 untuk menentukan keamanan dan efektivitas dari
penurunan intensif tekanan darah yang cepat pada pasien dengan perdarahan intraserebral
akut.

Desain percobaan
INTERACT2 merupakan percobaan internasional, multicenter, prospektif,
randomized, open-treatmen dan blinded end-point. Rincian desain telah diterbitkan
sebelumnya15,16 dan dirangkum dalam lampiran tambahan , tersedia dengan teks lengkap di
NEJM.org . Secara singkat kita membandingkan efek dari strategi manajemen untuk
menetapkan nilai penurunan tekanan darah sistolik dalam waktu 1 jam dengan menggunakan
strategi guideline yang disarankan, yang menargetkan darah sistolik lebih tinggi, pada pasien
yang memiliki tekanan darah sistolik antara 150 dan 220 mm Hg dan yang tidak memiliki
indikasi yang pasti atau kontraindikasi untuk menerima pengobatan menurunkan tekanan
darah yang dapat dimulai dalam waktu 6 jam setelah terjadinya perdarahan intrakranial
spontan;diagnosis perdarahan intrakranial ditegakkan melalui pemeriksaan computed
tomography (CT) atau magnetic resonance imaging (MRI). Pasien dieksklusi jika terdapat
penyebab cerebral struktural terhadap perdarahan intraserebral, jika paisen berada dalam
koma (GCS 3-5 dari nilai penuh 15 dengan nilai yang lebih rendah mengindikasikan tingkat
penurunan kesadaran),17 pasien yang memiliki hematoma masif dengan prognosis yang buruk,
atau jika telah direncanakan untuk dilakukan tindakan pembedahan awal. Persetujuan tertulis
diperoleh dari masing-masing pasien atau pengganti hukum (sebelum pengambilan acak atau
sesegera mungkin sesudahnya) sesuai dengan peraturan nasional.
Pemeriksa memasukkan data awal ke dalam database terkait dengan pengacakan
berbasis web dengan sistem yang aman. Data diperiksa untuk mengkonfirmasi kelayakan
pasien, dan beberapa variabel klinis penting dicatat sebelum sistem membagi peserta untuk
perawatan intensif atau sesuai guideline yang disarankan dengan menggunakan algoritma
minimal untuk memastikan setiap kelompok seimbang dengan negara, rumah sakit dan waktu
(4 jam vs >4 jam) sejak onset awal perdarahan intraserebral. Peserta yang dikelompokkan
untuk menerima perawatan intensif untuk menurunkan tekanan darah mereka (kelompok
pengobatan intensif), pengobatan intravena dan terapi oral dimulai sesuai dengan protokol
pengobatan yang didasarkan pada ketersediaan agen lokal, dengan tujuan mencapai tingkat
tekanan darah sistolik kurang dari 140 mmHg dalam waktu 1 jam setelah pengacakan dan
mempertahankan tingkat ini sampai 7 hari berikutnya. Peserta yang dikelompokkan untuk
menerima pengobatan sesuai guideline (kelompok perlakuan-standar), penurunan tekanan
darah dilakukan jika tekanan sistolik lebih tinggi dari 180 mmHg; tidak ditentukan target
tingkat penurunan.18-20 Semua peserta menerima obat antihipertensi oral (atau topikal nitrat)
dalam waktu 7 hari (atau saat keluar dari rumah sakit jika terjadi sebelum 7 hari), bahkan jika
obat harus diberikan melalui tabung nasogastrik; kombinasi perlakuan dengan angiotensin
-converting enzyme - inhibitor dan diuretik direkomendasikan jika pengobatan kontraindikasi
dan jika tidak ada penggunaan obat yang berbeda secara spesifik, dengan tujuan mencapai
tekanan darah sistolik kurang dari 140 mmHg selama masa follow up sebagai pencegahan
stroke berulang.

Assessments (penilaian)
Karakteristik demografi dan klinis dicatat pada saat pendaftaran. Tingkat keparahan
stroke dinilai dengan menggunakan GCS17 dan National Institutes of Health Stroke Scale21
(NIHSS, yang berkisar antara skor 0-42, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan defisit
neurologis lebih parah) pada awal, 24 jam setelahnya dan pada hari ke-7(atau pada saat
keluar, jika belum sampai hari ke-7). CT kepala (atau MRI) dilakukan sesuai dengan teknik
standar pada awal (untuk mengkonfirmasi diagnosis) pada semua pasien, dan pada 243 jam
dalam subkelompok pasien yang sedang dirawat di lokasi di mana scanning berulang
merupakan salah satu bagian dari praktek rutin atau disetujui untuk penelitian. Peserta
ditindaklanjuti secara langsung atau melalui telepon 28 hari dan pada 90 hari oleh staf lokal
terlatih yang bertugas membagi kelompok. Peserta yang tidak menerima pengobatan yang
diberikan atau yang tidak mematuhi protokol ditindaklanjuti secara penuh, dan data mereka
dimasukkan dalam analisis sesuai dengan prinsip intention-to-treat.

Hasil Pengukuran (outcome measures)

Pengukuran hasil primer merupakan proporsi peserta dengan hasil yang buruk, yang
didefinisikan seperti kematian atau cacat berat. Kecacatan berat didefinisikan sebagai skor 3-
5 pada modifikasi Skala Rankin dalam 90 hari setelah pengelompokkan. Skor pada
modifikasi Rankin skala berkisar dari 0-6, skor 0 menunjukkan tidak ada gejala; skor 5
menunjukkan cacat berat, bed rest total , atau inkontinensia; dan skor 6 menunjukkan
kematian. Protokol menentukan "kematian atau cacat berat pada pasien yang diobati dalam
waktu 4 jam sejak timbulnya perdarahan intrakranial" sebagai kunci keberhasilan sekunder.15
Tetapi selama berjalannya percobaan, pendekatan ordinal untuk menganalisis modifikasi
Rankin score menunjukkan hasil pada percobaan stroke. Oleh karena itu pada rencana
analisis statistik final,16 yang telah ditulis sebelum memulai analisis data, kunci keberhasilan
sekunder didefinisikan kembali sebagai fungsi fisik pada seluruh tujuh tingkatan modifikasi
skala Rankin, sebagaimana ditentukan dengan penggunaan analisis ordinal.22
Hasil sekunder lainnya menyebabkan kematian dan kematian spesifik
(diklasifikasikan pada lokasi pusat, sesuai dengan definisi yang tercantum dalam lampiran
tambahan, oleh ahli ajudikasi independen yang me-review seluruh dokumen medis yang
masuk); lima dimensi kualitas kesehatan yang berhubungan dengan kehidupan (mobilitas,
perawatan diri, kegiatan sehari-hari, rasa sakit atau ketidaknyamanan dan kecemasan atau
depresi), sebagaimana dinilai dengan penggunaan kuesioner European Quality of Life-5
Dimensi (EQ-5D ),23 dengan masing-masing dimensi dinilai sesuai dengan salah satu dari tiga
tingkat keparahan (tidak memiliki masalah, masalah sedang, atau masalah yang berat); durasi
rawat inap awal; tinggal di fasilitas rumah perawatan dalam 90 hari; hasil yang buruk pada
hari ke-7 dan hari ke-28; dan efek samping yang serius. Status kesehatan dari masing-masing
subskala EQ-5D diubah menjadi nilai utilitas tunggal sebagai sebagian kecil dari 1 (dengan 0
mewakili kematian dan 1 mewakili kesehatan yang sempurna, dengan menggunakan
populasi-based) bobot preferensi untuk United Kingdom.24
Hasil keselamatan yang menjadi perhatian utama adalah kerusakan neurologis awal
(didefinisikan sebagai peningkatan dari awal sampai 24 jam dari 4 atau lebih poin pada
NIHSS atau penurunan dari 2 atau lebih poin GCS) dan keadaan hipotensi berat dengan
konsekuensi klinis yang memerlukan terapi korektif dengan cairan intravena atau agen
vasopressor. Perbedaan volume hematoma dari awal sampai 24 jam dinilai dalam
subkelompok peserta yang menjalani pencitraan otak berulang.

Pengawasan Penelitian
Penelitian ini disusun dan dirancang oleh panitia eksekutif (lampiran tambahan), yang
anggotanya terdiri dari beberapa kepala peneliti dari berbagai negara, yang mengembangkan
protokol (tersedia di NEJM.org) dan melakukan penelitian. Penelitian ini disetujui oleh
komite etik di setiap tempat yang ikut berpartisipasi. Penulis yang bertanggunga jawab
menulis draft pertama naskah, dan penulis lain memberikan masukan. Semua penulis yang
terlibat memberikan keputusan untuk menyerahkan naskah untuk publikasi. Staf peneliti yang
berpengalaman memantus penelitian untuk mempertahankan kualitas dan integritas dari
akumulasi data klinis sesuai dengan protokol penelitian. Pemantauan terhadap efek samping
dilakukan secara rutin, dan setiap peristiwa yang terjadi dikonfirmasi sesuai dengan
persyaratan peraturan clinical practice yang baik, seperti diuraikan pada lampiran tambahan.
Penelitian ini tidak memiliki dukungan komersial. Data penelitian dikumpulkan, dipantau dan
dianalisis oleh unit projek INTERACT2 dan para ahli statistik di George Institute for Global
Health, yang menjamin akurasi dan kelengkapan data dan penelitian yang sesuai dengan
protokol

Analisis Statistik
Kami memperkirakan dengan sampel sebanyak 2.800 peserta, penelitian ini akan
memiliki setidaknya 90% kekuatan untuk mendeteksi 14% penurunan relatif (perbedaan 7
poin persentase) pada hasil primer, dari 50% pada kelompok pengobatan standar menjadi
43% pada kelompok pengobatan intensif, dengan asumsi perbedaan tekanan darah sistolik
antara kedua grup senilai 13 mmHg, 10% dari tingkat ketidakpatuhan terhadap pengobatan,
dan 3% dari kerugian secara keseluruhan dengan tingkat kesalahan tipe I dari 5% dan dengan
penggunaan uji signifikansi dua sisi. Data dianalisis menggunakan software SAS 9.2, sesuai
dengan prinsip intention-to-treat.16 Analisis utama dari efek pengobatan pada hasil primer
disesuaikan dan dilaporkan sebagai odds ratio dengan asosiasi confidence interval 95%. Kami
menguji nilai signifikansi menggunakan uji standar chi-square (dengan dua sisi nilai alpha
5%). Skor dari modifikasi skala Rankin juga dianalisis menggunakan penyesuaian peluang
proporsional model regresi di semua tingkat skala, setelah sebelumnya diperiksa bahwa
asumsi dari peluang proporsional umum tidak dilanggar.25 Untuk tujuan sensitivitas, Hasil
primer dianalisis setelah dilakukan penyesuaian untuk strata pengacakan dan prognosis awal
variabelvariabel (umur, wilayah, skor NIHSS, waktu dari terjadinya perdarahan intrakranial
untuk pengacakan, volume dan lokasi dari hematoma, dan berdasarkan ada tidaknya
perdarahan intraventricular).
Table 1. Baseline Characteristics of the Participants.*
Guideline-
Intensive
Recommended
Blood-Pressure
Characteristic Blood-Pressure
Lowering
Lowering
(N = 1399)
(N = 1430)

Time from onset of ICH to

randomization hr

3.7
Median 3.7
2.94.7
Interquartile range 2.84.8
Age yr 63.013.1 64.112.6
882 (61.7)
Male sex no. (%) 898 (64.2)
973 (68.0)
Recruited from China no. (%) 947 (67.7)
Blood pressure mm Hg

17917
Systolic 17917
10115
Diastolic 10115
NIHSS score

11
Median 10
Interquartile range
615 616
GCS score

14
Median 14
1215
Interquartile range 1215
History of hypertension 1036/1428 (72.5)
1012/1398 (72.4)
no./total no. (%)
Current use of antihypertensive 647/1428 (45.3)
627/1398 (44.8)
drugs no./total no. (%)
Prior intracerebral hemorrhage 114/1428 (8.0)
115/1398 (8.2)
no./total no. (%)
Prior ischemic or undifferentiated 166/1428 (11.6)
157/1398 (11.2)
stroke no./total no. (%)
Prior acute coronary event 42/1428 (2.9)
39/1398 (2.8)
no./total no. (%)
Diabetes mellitus no./total no. 150/1428 (10.5)
155/1398 (11.1)
(%)
Use of warfarin anticoagulation 31/1428 (2.2)
50/1398 (3.6)
no./total no. (%)
Use of aspirin or other antiplatelet 142/1428 (9.9)
123/1398 (8.8)
agent no./total no. (%)
Baseline hematoma volume ml

Median 11 11
 620
Interquartile range 619
Deep location of hematoma 1098/1319 (83.2)
1084/1294 (83.8)
no./total no. (%)
Left hemisphere site of hematoma 669/1319 (50.7)
644/1294 (49.8)
no./total no. (%)
Intraventricular extension of 369/1319 (28.0)
371/1294 (28.7)
hemorrhage no./total no. (%)
* There were no significant differences between the groups in any of the characteristics listed here. ICH denotes
intracerebral hemorrhage.
Scores on the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) range from 0 (normal neurologic status) to
42 (comawith quadriplegia).
Scores on the Glasgow Coma Scale (GCS) range from 15 (fully conscious) to 3 (deep coma).
Deep location refers to location in the basal ganglia or thalamus.

Hasil utama juga dianalisis sesuai dengan berbagai alternatif cutoff poin pada
modifikasi skala Rankin yang telah digunakan sebelumnya: skor 0, 1, 2, atau 3 dibandingkan
dengan skor 4, 5, dan 6 dikelompokkan bersama26 dan skor 0 atau 1 dibandingkan dengan
skor 2, 3, 4, 5, atau 6.27 Kami menilai heterogenitas pengobatan berpengaruh pada hasil
primer dalam delapan grup dengan menambahkan instilah interaksi dalam model regresi
logistik yang disesuaikan. Efek pengobatan terhadap perubahan relatif dan absolut dari
volume hematoma dinilai oleh analisis kovarians. Volume hematoma awal dan waktu dari
terjadinya perdarahan intraserebral sampai dilaksanakan CT dimasukkan sebagai kovariat,
karena keduanya memprediksi pertambahan hematoma.4 Perubahan relatif volume hematoma
ditandai untuk menghapus skewness setelah penambahan nilai 1.1 untuk menghilangkan nilai
negatif. Tingkat nominal signifikansi untuk semua analisis adalah P <0.048, karena
menggunakan dua analisis sementara yang dilakukan akibat penggunaan efikasi peraturan
penghentian Haybittle-Peto. 16

Table 2. Treatment of Patients with Intracerebral Hemorrhage.

Intensive Guideline-
Blood-Pressure Recommended
Variable P Value
Lowering Blood-Pressure
(N = 1399) Lowering
(N = 1430)
Time from ICH to start of <0.001
treatment hr
4.5
Median 4.0
3.07.0
Interquartile range 2.95.1
Time from randomization to start <0.001
of treatment hr
0.3
Median 0.1
 0.02.8
Interquartile range 0.00.39
Blood-pressurelowering
treatment during first 24 hr no.
(%)
<0.001
Any intravenous treatment 1260 (90.1) 613 (42.9)
<0.001
Use of a single intravenous agent 849 (60.7) 421 (29.4)
Type of intravenous agent used

Alpha-adrenergic antagonist, 191 (13.4)

454 (32.5)
such as urapidil
Calcium-channel blocker, such as
nicardipine or 122 (8.5)
227 (16.2)
nimodipine

Combined alpha- and beta- 83 (5.8)

202 (14.4)
blocker, such as labetalol
59 (4.1)
Nitroglycerin 209 (14.9)
94 (6.6)
Diuretic, such as furosemide 174 (12.4)
28 (2.0)
Nitroprusside 169 (12.1)
50 (3.5)
Hydralazine 82 (5.9)
44 (3.1)
Other 85 (6.1)

Medical and surgical treatment

during the first 7 days
no./total no. (%)

0.74
Intubation 96/1379 (7.0) 93/1400 (6.6)
Admission to an intensive care 0.67
532/1379 (38.6) 529/1400 (37.8)
unit
Prophylactic treatment for deep- 0.76
306/1379 (22.2) 304/1400 (21.7)
vein thrombosis
0.84
Compression stockings 147/1379 (10.7) 146/1400 (10.4)
0.74
Subcutaneous heparin 248/1379 (18.0) 245/1400 (17.5)
0.88
Use of intravenous mannitol 855/1379 (62.0) 864/1400 (61.7)
0.07
Hemostatic therapy* 57/1379 (4.1) 40/1400 (2.9)
0.92
Any surgical intervention 77/1379 (5.6) 77/1400 (5.5)
Evacuation or decompression of 0.53
43/1379 (3.1) 38/1400 (2.7)
the hematoma
0.80
Insertion of a ventricular drain 41/1379 (3.0) 44/1400 (3.1)
Decision to withdraw active 0.005
75/1379 (5.4) 46/1400 (3.3)
treatment and care
* Hemostatic therapy included the use of fresh-frozen plasma, vitamin K, and recombinant tissue factor VIIa.

Hasil
Populasi studi
Dari Oktober 2008 sampai Agustus 2012, total dari 2.839 peserta (usia rata-rata, 63,5
tahun; 62,9% laki-laki) yang terdaftar di 144 rumah sakit di 21 negara; 1.403 peserta secara
acak diberikan perawatan intensif awal untuk menurunkan tekanan darah mereka, dan 1436
diberikan pengobatan sesuai guideline (Gambar S1 dalam lampiran tambahan). Karakteristik
awal antara kedua grup telah diseimbangkan sebelumnya (tabel 1). Hasil utama ditentukan
untuk 1382 peserta (98,5%) kelompok pengobatan intensif dan 1412 (98,3%) dalam
kelompok-pengobatan standar.

Pengobatan Menurunkan Tekanan Darah dan Tingkat Tekanan Darah yang dicapai
Seperti terlihat pada Tabel 2, waktu rata-rata dari terjadinya perdarahan intraserebral
sampai inisiasi pengobatan intravena lebih pendek pada kelompok dengan perawatan intensif
daripada kelompok dengan terapi standar. (4,0 jam [kisaran interkuartil, 2,9-5.1] vs 4,5 jam
[kisaran interkuartil, 3,0-7,0], P<0,001); waktu rata-rata dari pengacakan sampai memulai
pengobatan juga lebih pendek pada kelompok dengan pengobatan intensif

Table 3. Primary, Secondary, and Safety Outcomes at 90 Days.*

Guideline-
Intensive Recommended
(95% CI)
Variable Blood-Pressure Blood-Pressure Odds Ratio
P Value
Lowering Lowering
(N = 1399) (N = 1430)

Primary outcome: death or

0.06
major disability no./total 719/1382 (52.0) 785/1412 (55.6) 0.87 (0.751.01)
no. (%)
Secondary outcomes

Score on the modified Rankin 0.04

scale no./total no. (%)
0: No symptoms at all
1: No substantive disability
despite symptoms
2: Slight disability
3: Moderate disability
requiring some help
4: Moderatesevere disability 250/1382 (18.1)
requiring assistance with
0.87 (0.771.00)
107/1412 (7.6)
112/1382 (8.1)
254/1412 (18.0)
292/1382 (21.1)
266/1412 (18.8)
259/1382 (18.7)
234/1412 (16.6)
220/1382 (15.9)
268/1412 (19.0)
 daily
living

5: Severe disability, bed- 113/1412 (8.0)

83/1382 (6.0)
bound and incontinent
170/1412 (12.0)
6: Death by 90 days 166/1382 (12.0)
0.96
166/1394 (11.9) 170/1421 (12.0) 0.99 (0.791.25)
Death no./total no. (%)
Health-related quality of life

0.13
Problems with mobility 767/1203 (63.8) 821/1231 (66.7) 0.88 (0.741.04)
no./total no. (%)
Problems with self-care 0.02
563/1202 (46.8) 635/1230 (51.6) 0.83 (0.700.97)
no./total no. (%)
Problems with usual activities 0.006
731/1203 (60.8) 814/1231 (66.1) 0.79 (0.670.94)
no./total no. (%)
Problems with pain or
0.01
discomfort no./total no. 477/1197 (39.8) 552/1227 (45.0) 0.81 (0.690.95)
(%)
Problems with anxiety or
0.05
depression no./total no. 406/1192 (34.1) 463/1220 (38.0) 0.84 (0.721.00)
(%)
0.002
Overall health utility score 0.600.39 0.550.40
Living in residential care 0.80
108/1222 (8.8) 114/1248 (9.1) 0.96 (0.731.27)
facility no./total no. (%)
Duration of initial 0.43
hospitalization days
19
Median 20
1133
Interquartile range 1235
Safety outcomes no./total
no. (%)

Neurologic deterioration in 0.62

198/1369 (14.5) 211/1395 (15.1) 0.95 (0.771.17)
first 24 hr
Nonfatal serious adverse 0.92
326/1399 (23.3) 338/1430 (23.6)
events
Any neurologic deterioration
from intracerebral 0.49
47/1399 (3.4) 55/1430 (3.8)
hemorrhage**

Recurrent intracerebral 4/1430 (0.3)

4/1399 (0.3)
hemorrhage
Ischemic or undifferentiated 8/1430 (0.6)
8/1399 (0.6)
stroke
5/1430 (0.3)
Acute coronary event 5/1399 (0.4)
26/1430 (1.8)
Other cardiovascular disease 22/1399 (1.6)
0.49
Noncardiovascular disease 160/1399 (11.4) 152/1430 (10.6)
Severe hypotension 7/1399 (0.5) 8/1430 (0.6)
* Plusminus values are means SD. All odds ratios are unadjusted.
The modified Rankin scale evaluates global disability and functioning; scores range from 0 (no symptoms) to
6 (death); the primary outcome of death or major disability was assessed as a score on the modified Rankin
scale of 3 to 6 at 90 days.
The difference between the groups in scores across all seven levels of the modified Rankin scale was
determined with the use of a logisticregression analysis of the ordinal data.
Possible responses in each domain were no problems, moderate problems, or extreme problems; for
these analyses, the latter two levels were combined as any problems. The overall health utility score was
calculated with the use of population norms from the United Kingdom.
Neurologic deterioration was defined as an increase from baseline to 24 hours of 4 or more points on the
National Institutes of Health Stroke Scale or a decline of 2 or more points on the Glasgow Coma Scale.
Nonfatal serious adverse events included those that were life-threatening, required inpatient hospitalization or
prolongation of an existing hospitalization, or resulted in disability or a medical or surgical intervention; a
patient could have more than one event.
** This category includes clinician-reported neurologic deterioration in a patient with cerebral mass effect or
extension of the hematoma.
Severe hypotension was defined as hypotension with clinical consequences (including acute renal failure)
that required corrective therapy with intravenous fluids, vasopressors, or hemodialysis.

(6 menit [rentang interkuartil, 0-39 ] vs 19 menit [ interkuartil range, 0-167]). Pasien dengan
perawatan intensif lebih banyak menerima dua atau lebih intravena agen untuk menurunkan
tekanan darah dibandingkan kelompok yang menggunakan pengobatan standar (26,6 % vs
8,1%, P<0,001). Rerata tekanan darah sistolik berbeda secara signifikan antara kedua
kelompok dari 15 menit sampai hari ke-7 setelah pengacakan (Gambar S2 pada lampiran
tambahan); pada 1 jam pertama kelompok perawatan intensif tekanan darah sistolik rata-rata
adalah 150 mmHg (dengan 462 pasien [33,4 %] mencapai target tekanan darah sasaran < 140
mmHg) dibandingkan dengan 164 mmHg pada kelompok dengan pengobatan standar
(perbedaan 14 mmHg, P<0,001 ). Seperti ditunjukkan dalam Tabel 2, tidak terdapat
perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok sehubungan dengan aspek perawatan
medis lain selama 7 hari setelah pengacakan, selain keputusan untuk menarik pengobatan
aktif dan perawatan dibuat dalam kasus lebih banyaknya peserta dalam kelompok pengobatan
intensif dibandingkan kelompok pengobatan standar (75 peserta [5,4%] vs 46 peserta [3,3%],
P=0,005).

Hasil klinis dan Efek Samping Serius

Pada hari ke-90, 719 peserta (52,0%) kelompok pengobatan intensif, dibandingkan
dengan 785 peserta (55,6%) pada kelompok pengobatan standar, memiliki hasil yang buruk
(odds ratio dengan perawatan intensif, 0,87; 95% confidence interval [CI], 0,75-1,01; P=0,06)
(Tabel 3). Analisis ordinal menunjukkan pergeseran menguntungkan yang signifikan dalam
distribusi skor pada skala Rankin yang dimodifikasi perawatan penurunan tekanan darah
yang intensif (pooled odds ratio untuk beralih ke yang lebih tinggi mengubah Rankin score,
0,87; 95% CI, 0,77-1,00; P = 0,04) (Tabel 3, dan Gambar S3 pada lampiran tambahan).
Analisis yang disesuaikan menunjukkan konsistensi dalam efek pengobatan sehubungan
dengan primary dan hasil sekunder dalam regresi logistik model yang mencakup variabel
prognostik dan berbagai cutoff poin di Rankin scale (Tabel S1 pada lampiran ambahan).
Dalam penilaian dari lima domain EQ-5D, peserta dengan pengobatan intensif melaporkan
lebih sedikit masalah dan memiliki nilai signifikan dengan kualitas yang berhubungan dengan
kesehatan lebih baik pada hari ke-90 dibandingkan dengan kelompok yang menggunakan
terapi standar (mean [SD] nilai utilitas, 0.600.39 vs 0,550,4; P=0,002) (Tabel 3).Tingkat
kematian dari setiap penyebab memiliki hasil yang sama pada kelompok pengobatan intensif
dan kelompok pengobatan standar (11,9% dan 12,0%, masing-masing) (Tabel 3), persentase
kematian ini disebabkan oleh efek langsung dari perdarahan intraserebral yang terjadi (61,4%
dan 65,3%, masing-masing). Efek dari penurunan tekanan darah yang intensif memberikan
hasil yang konsisten pada semua subkelompok (Gambar 1). Tidak ditemukan adanya
perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam hasil penelitian lainnya. Jumlah
efek samping yang serius, termasuk episode hipotensi berat (yang terjadi pada < 1% dari
peserta), juga seimbang diantara dua kelompok (Tabel 3).

Hematoma Outcomes
Subkelompok peserta yang menjalani pencitraan otak berulang untuk penilaian
perbedaan antara kelompok dalam pertumbuhan hema-
toma dari awal sampai 24 jam terdiri dari 491 dari 1.399 peserta dengan hasil dalam 90 hari
(35,1%) dengan pengobatan intensif dan dan 473 dari 1.430 peserta dengan hasil dalam 90
hari (33,1%) dengan pengobatan standar. Volume rata-rata dari hematoma adalah 15,715,7
ml dan 15,114,9 ml dalam dua kelompok, pada awal dan 18,219,1 ml dan 20,624,9 ml,
masing-masing, dalam 24 jam (Tabel S2 dan Gambar S4 dalam lampiran tambahan).
Perbedaan pertumbuhan hematoma antar kelompok dalam 24 jam awal tidak memberikan
hasil yang signifikan (perbedaan relatif, 4,5% [95% CI, -3.1-12.7; P=0,27], dan perbedaan
absolut, 1,4 ml [95% CI, -0.6-3,4; P=0,18], setelah penyesuaian variabel prognostik).

Diskusi
Percobaan ini melibatkan pasien dengan perdarahan intracranial, dengan pengobatan
awal berupa penurunan intensif tekanan darah, dibandingkan dengan pengontrolan tekanan
darah yang lebih konservatif menggunakan pengobatan sesuai standar (guideline yang
disarankan), tidak menghasilkan pengurangan yang signifikan pada hasil primer dari
kematian atau cacat berat. Namun, analisis ordinal hasil primer, dimana pengaruh statistik
untuk menilai fungsi fisik ditingkatkan, terdapat hasil fungsional yang signifikan lebih baik
antara pasien diberikan terapi intensif untuk menurunkan tekanan darah dengan kelompok
pasien yang diberikan pengobatan sesuai standar.22, 28 Selain itu juga didapat adanya hasil
yang signifikan lebih baik dari keadaan fisik dan psikologis pada pasien yang menerima
perawatan intensif. Hasil ini konsisten dengan temuan observasi epidemiologi yang
menghubungkan tingkat tekanan darah tinggi dengan hasil yang buruk pada pasien dengan
perdarahan intraserebral.7-11
Tidak ditemukan adanya bukti heterogenitas yang jelas dalam efek pengobatan pada
tiap subkelompok tidak bahkan dalam subkelompok yang didefinisikan menurut wilayah
(China vs tempat lainnya). Selain itu, tidak didapat adanya bukti dari perubahan dampak yang
signifikan sesuai dengan riwayat memiliki hipertensi atau tidak- sebuah temuan yang relevan
karena telah diketahui bahwa pasien dengan hipertensi memiliki pergeseran ke atas
autoregulasi cerebral dan memungkinkan untuk peningkatan risiko iskemia otak yang terkait
dengan penurunan tekanan darah secara intensif.8 Namun, mengingat kondisi kritisalami dan
evolusi cepat dari perdarahan diotak, sebuah temuan yang agak mengejutkan adalah tidak
adanya perbedaan yang signifikan dalam efek perlakuan antara pasien yang menjalani
pengacakan awal (dalam waktu 4 jam setelah perdarahan intraserebral) dan mereka yang
menjalani pengacakan lebih lama. Hal ini dapat mencerminkan baik kekuatan terbatas dari
analisi subkelompok atau efek independen dari pengaruh intervensi saat inisiasi pengobatan.
Karena penurunan awal tekanan darah secara intensif tidak memiliki efek yang jelas pada
pengurangan pertumbuhan hematoma, penentu utama kematian dini, dicurigai adanya ada
mekanisme lain yang berperan, seperti pelindung saraf atau pengurangan edema, yang
mengakibatkan hasil klinis positif dengan pengobatan ini. Pengobatan anti hipertensi yang
sedang berlangsung pada perdarahan cerebral akut (Atach) II trial29 diharapkan dapat
memberikan tambahan informasi tentang peran intensif menurunkan tekanan darah dalam
waktu 4,5 jam setelah timbulnya perdarahan intraserebral, tapi evaluasi pengobatan kedepan
pada pasien dengan perdarahan intraserebral yang dilakukan di pra-rumah sakit atau pada
periode yang lebih panjang setelah onset daripada yang diuji pada INTERACT2 dapat
dibenarkan.
Penelitian ini memiliki beberapa kekuatan berupa ukuran sampel yang besar,
penyesuaian pengobatan dengan pusat sentral, dan tingginya tingkat pemeriksaan dan
kepatuhan terhadap pengobatan. Selain itu, pengumpulan data pada efek samping yang serius,
termasuk hipotensi, memastikan bahwa setiap potensi yang merugikan dapat dideteksi dan
diukur. Disamping itu, berbagai obat yang digunakan dan hasil dinilai dari berbagai rumah
sakit di negara-negara yang berbeda juga meningkatkan generalisasi dari hasil akhir.
Beberapa keterbatasan juga harus diperhatikan. Pertama, meskipun pilihan untuk
menggunakan berbagai terapi obat tanpa menggunakan agen tunggal merupakan kekuatan
dari penelitian ini, tetapi juga memperkenalkan kompleksitas dalam menilai keadaan di mana
memiliki efek yang bervariasi pada agen yang berbeda. Selain itu, dalam pemberian
intervensi terbuka (unblinded) menyebabkan pengobatan yang lebih awal intensif,
dibandingkan dengan yang kurang intensif, pengontrolan tekanan darah, hasil lain mungkin
kembali ditemukan oleh perbedaan dalam strategi manajemen yang digunakan untuk kedua
kelompok setelah pengacakan, selain yang didokumentasikan. Kedua, meskipun kami
menggunakan skala yang sudah ada dan kriteria yang objektif, beberapa bias yang mungkin
telah diperkenalkan dalam penilaian hasil penentu. Ketiga, perbedaan dalam tingkat tekanan
darah yang dicapai antara kedua kelompok mungkin telah dilemahkan oleh penggunaan
komparator aktif kelompok kontrol dan dan penggunaan agen tambahan properti penurunan
tekanan darah (e.g., mannitol) atau sifat hemostatik (e.g., faktor rekombinan jaringan VIIA);
jika benar, bagaimanapun, besarnya manfaat penurunan tekanan darah dini yang intensif
dapat lebih baik dimana hanya tingkat tekanan darah yang sangat tinggi yang dirawat di fase
hiperakut stroke.
Dapat disimpulkan bahwa penurunan tekanan darah dini yang intensif tidak
menyebabkan pengurangan yang signifikan terhadap tingkat hasil utama dari kematian atau
cacat berat, tetapi skor analisis ordinal pada skala Rankin yang dimodifikasi tidak
menunjukkan bahwa perawatan intensif meningkatkan hasil fungsional. Penurunan tekanan
darah yang intensif tidak berhubungan dengan peningkatan tingkat kematian atau efek
samping yang serius.
References
1. Qureshi AI, Tuhrim S, Broderick JP, Batjer HH, Hondo H, Hanley DF. Spontaneous
intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 2001;344:1450-60.

2. Liu M, Wu B, Wang WZ, Lee LM, Zhang SH, Kong LZ. Stroke in China: epidemiology,
prevention, and management strategies. Lancet Neurol 2007;6:456-64.

3. Brott T, Broderick J, Kothari R, et al. Early hemorrhage growth in patients with

intracerebral hemorrhage. Stroke 1997; 28:1-5.

4. Broderick JP, Diringer MH, Hill MD, et al. Determinants of intracerebral hemorrhage
growth: an exploratory analysis. Stroke 2007;38:1072-5.

5. Broderick JP, Brott TG, Duldner JE, Tomsick T, Huster G. Volume of intracerebral
hemorrhage: a powerful and easy-touse predictor of 30-day mortality. Stroke 1993;24:987-
93.

6. Qureshi AI, Ezzeddine MA, Nasar A, et al. Prevalence of elevated blood pressure in
563,704 adult patients with stroke presenting to the ED in the United States. Am J Emerg
Med 2007;25:32-8.

7. Zhang Y, Reilly KH, Tong W, et al. Blood pressure and clinical outcome among patients
with acute stroke in Inner Mongolia, China. J Hypertens 2008;26: 1446-52.

8. Okumura K, Ohya Y, Maehara A, Wakugami K, Iseki K, Takishita S. Effects of blood

pressure levels on case fatality after acute stroke. J Hypertens 2005;23: 1217-23.

9. Vemmos KN, Tsivgoulis G, Spengos K, et al. U-shaped relationship between mortality and
admission blood pressure in patients with acute stroke. J Intern Med 2004;255:257-65.

10. Fogelholm R, Avikainen S, Murros K. Prognostic value and determinants of firstday

mean arterial pressure in spontaneous supratentorial intracerebral hemorrhage. Stroke
1997;28:1396-400.

11. Ohwaki K, Yano E, Nagashima H, Hirata M, Nakagomi T, Tamura A. Blood pressure

management in acute intracerebral hemorrhage: relationship between elevated blood
pressure and hematoma enlargement. Stroke 2004;35:1364-7.

12. Anderson CS, Huang Y, Wang JG, et al. Intensive Blood Pressure Reduction in Acute
Cerebral Haemorrhage Trial (INTERACT): a randomised pilot trial. Lancet Neurol
2008;7:391-9.

13. Anderson CS, Huang Y, Arima H, et al. Effects of early intensive blood pressurelowering
treatment on the growth of hematoma and perihematomal edema in acute intracerebral
hemorrhage: the Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral Haemorrhage Trial
(INTERACT). Stroke 2010;41:307-12.

14. Arima H, Anderson CS, Wang JG, et al. Lower treatment blood pressure is associated
with greatest reduction in hematoma growth after acute intracerebral
hemorrhage.Hypertension 2010;56:852-8.
15. Delcourt C, Huang Y, Wang J, et al. The second (main) phase of an open, randomised,
multicentre study to investigate the effectiveness of an INTEnsive blood pressure
Reduction in Acute Cerebral haemorrhage Trial (INTERACT2). Int J Stroke 2010;5:110-
6.

16. Anderson C, Heeley E, Heritier S, et al. Statistical analysis plan for the second INTEnsive
blood pressure Reduction in Acute Cerebral hemorrhage Trial (INTERACT2): a large-
scale investigation to solve longstanding controversy over the most appropriate
management of elevated blood pressure in the hyperacute phase of intracerebral
hemorrhage. Int J Stroke 2013 January 7 (Epub ahead of print).

17. Teasdale G, Jannett B. Assessment of coma and impaired consciousness: a practical scale.
Lancet 1974;2:81-4.

18. Broderick J, Connolly S, Feldmann E, et al. Guidelines for the management of

spontaneous intracerebral hemorrhage in adults: 2007 update: a guideline from the
American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, High Blood
Pressure Research Council, and the Quality of Care and Outcomes in Research
Interdisciplinary Working Group. Stroke 2007;38:2001-23.

19. Morgenstern LB, Hemphill JC III, Anderson C, et al. Guidelines for the management of
spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the
American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2010;41:2108-29.

20. Steiner T, Kaste M, Forsting M, et al. Recommendations for the management of

intracranial haemorrhage. I. Spontaneous intracerebral haemorrhage. Cerebrovasc Dis
2006;22:294-316. [Erratum, Cerebrovasc Dis 2006;22:461.]

21. Brott T, Adams HP Jr, Olinger CP, et al. Measurements of acute cerebral infarction: a
clinical examination scale. Stroke 1989;20:864-70.

22. Bath PMW, Lees KR, Schellinger PD, et al. Statistical analysis of the primary outcome in
acute stroke trials. Stroke 2012;43:1171-8. [Erratum, Stroke 2012; 43(9):e100.]

23. Rabin R, de Charro F. EQ-5D: a measure of health status from the EuroQol Group. Ann
Med 2001;33:337-43.

24. Dolan P, Gudex C, Kind P, Williams A. A social tariff for EuroQol: results from a UK
general population survey. Discussion paper 138. York, United Kingdom: University of
York Centre for Health Economics, September 1995.

25. Woodward M. Epidemiology: study design and data analysis. 2nd ed. Boca Raton, FL:
Chapman & Hall/CRC, 2005: 587-91.

26. IST-3 Collaborative Group. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with
recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the Third
International Stroke Trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet 2012;379:2352-
63. [Erratum, Lancet 2012:380:730.]
27. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of
thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II).
Lancet 1998;352:1245-51.

28. Howard G, Waller JL, Voeks JH, et al. A simple, assumption-free, and clinically
interpretable approach for analysis of modified Rankin outcomes. Stroke 2012; 43:664-9.

29. Qureshi AI, Palesch YY. Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage
(ATACH) II: design, methods, and rationale. Neurocrit Care 2011;15:559-76. Copyright
2013 Massachusetts Medical Society.