Studi QSAR pada beberapa derifat pyrimidobenzamidazole yang baru disintesis

sebagai agen analgesik

Abstrak

Semua obat yang digunakan sebagai agen analgesik memiliki beberapa efek samping
sistemik. Untuk para peneliti, prospek mengatasi efek samping dari obat, mencapai efek pada
dosis yang jauh lebih rendah sangat menarik untuk diteliti. Modifikasi struktur obat yang
dikenal adalah salah satu cara untuk mengembangkan obat baru. Untuk tujuan ini, telah
dioptimalkan dari derivatif pyrimidobenzimidazole menggunakan studi pemodelan molekul.
analisis QSAR telah dilakukan pada serangkaian turunan pyrimidobenzimidazole
menggunakan parameter fisikokimia dan deskriptor molekul.

Database menjadi sasaran studi QSAR diperoleh menggunakan software ChemSketch

versi 10.0 dan semua parameter & penjelas yang dihitung menggunakan versi TSAR 3D 3.3.
Analisis regresi menunjukkan bahwa SFI (Shape indeks fleksibilitas), R (indeks Randic), B
(indeks Balaban) dan W (indeks Wiener) dalam kombinasi dengan indeks atom TA (Jumlah
atom), THA (Jumlah atom hetero) HD (H -donar) dan HA (H- akseptor) dalam statistik
memberikan peningkatan yang signifikan. Atas dasar analisis MLR memungkinkan posisi
dan substituen pada molekul utama telah diprediksi untuk aktivitas analgesik yang baik.
Output dari kerja penelitian ini sangat menarik, hasil studi QSAR menyarankan bahwa
molekul harus mengandung setidaknya satu substituen pada R1 dan R2 posisi harus NO2

Pendahuluan

Analgesik adalah agen yang meredakan rasa sakit tanpa mengganggu kesadaran.
Berbagai obat analgesik yang tersedia di pasaran berperan memberikan beberapa efek
samping, seperti toleransi dimediasi pusat, ketergantungan, penurunan motilitas
gastrointestinal menyebabkan sembelit dan depresi pernapasan oleh karena itu tidak dapat
digunakan terus menerus selama waktu yang panjang. Oleh karena itu, dibutuhkan untuk
memiliki obat analgesik kuat dan lebih aman yang menghasilkan efek samping minimal atau
tidak ada.

Berbagai laboratorium di seluruh dunia terlibat dalam sintesis berbagai senyawa dan
evaluasi mereka untuk aktivitas analgesik .Derivatif pirimidin adalah molekul biologis yang
telah menetapkan utilitas untuk pengobatan neurodegeneatif disorder dan proliferasi, serta
juga mampu menunjukkan aktivitas anti-kanker, seperti agen anti mikroba dan sebagai
fungisida. Seiring dengan kegiatan ini banyak makalah penelitian telah menunjukkan bahwa
turunan pirimidin memiliki aktivitas farmakologi lain yang beragam seperti H1-antihistamin,
sebagai jenis selektif inhibitor 4-phosphodiesterase, sebagai anti-inflamasi dan analgesik
agen.
Struktur kuantitatif aktivitas hubungan atau Quantitative structure activity
relationship (QSAR) substansi merupakan aspek penting dari kimia modern, biokimia, kimia
obat dan penemuan obat. Bidang penelitian QSAR membantu ahli kimia obat, dengan
kemampuan untuk memprediksi aktivitas obat dengan persamaan matematika dengan
membangun hubungan antara struktur kimia dan aktivitas biologis. Setelah korelasi antara
struktur dan aktivitas / properti ditemukan, termasuk sejumlah senyawa yang tidak disintesis,
namun bisa dengan mudah dapat diputar untuk pemilihan struktur dengan sifat yang di
inginan. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membangun model QSAR menggunakan
metode regresi berganda untuk sintesis derivatif pyrimidobenzimidazole, untuk
mengeksplorasi kebutuhan substitusi penting untuk meningkatkan aktivitas analgesik.

Metode dan bahan

Aktivitas analgesik dari derivatif pyrimidobenzimidazole 36 digunakan untuk

mengembangkan model QSAR. Persen aktivitas analgesik (% AA) telah dianggap sebagai
biologis parameter aktivitas untuk studi QSAR. Semua penelitian ini dikalibrasi dengan nilai-
nilai logaritmik. Senyawa utama dengan posisi berbagai substitusi dimasukan. Dalam
penelitian ini, turunan pyrimidobenzimidazole 10 disintesis menggunakan (Skema 1),
digunakan sebagai trainee pengatur dan derivatif pyrimidobenzimidazole 26 baru digunakan
sebagai test set untuk memperoleh kebutuhan substitusi yang cocok untuk aktivitas yang
diinginkan. Struktur senyawa yang dihasilkan menggunakan software ChemSketch versi
10.0.

Parameter fisika dan diskriptor yang digunakan

Atribut molekul berikut - MV (volume molar), MSA (luas permukaan molar), MR

(refractivity Moral) dan Log P yang digunakan. Indeks molekul - SFI (indeks fleksibilitas
Shape), R (indeks Randic), B (indeks Balaban) dan W (indeks Wiener) yang digunakan. TA
(Jumlah atom), THA (Jumlah atom hetero) HD (H-donar) dan HA (H- akseptor) diambil
sebagai indeks jumlah atom dalam penelitian ini. Semua parameter dan deskripsi dihitung
menggunakan TSAR 3D, versi 3.3.
Analisis statistik

Metode R2 maksimum bersama dengan regresi bertahap dilakukan untuk kemunculan

model yang signifikan secara statistik. Dalam penelitian ini model regresi linier
dikembangkan untuk studi QSAR derivatif pyrimidobenzimidazole.

Hasil dan diskusi

Untuk mengidentifikasi kebutuhan substitusi untuk aktivitas analgesik derivatif

pyrimidobenzimidazole, dilakukan studi QSAR. Substituen ini, diamati, dihitung dan nilai
residu dari trainee set dilaporkan dalam (Tabel 1), sedangkan yang kemungkinan adalah
substituen dihitung dari test set dilaporkan dalam (Tabel 2). Parameter fisikokimia indeks
molekul dan indeks atom, yang digunakan untuk mengembangkan QSAR yang tercantum
dalam (Tabel 3). Dari (Tabel 2), jelas bahwa molekul 24 dapat digunakan sebagai senyawa
analgesik yang sangat baik. Hasilnya menunjukkan bahwa untuk aktivitas analgesik yang
baik, derivatif pyrimidobenzimidazole harus berisi substituen pada kedua posisi R1 & R2 dan
salah satu yang harus menjadi kelompok NO2.

Selanjutnya adanya kelompok CH3 di posisi R3 & R4 yang sedikit akan

meningkatkan aktivitas, disarankan bahwa, bagian dari molekul ini harus berinteraksi dengan
daerah hidrofobik dari reseptor. Korelasi dari parameter yang digunakan dan hubungannya
dengan aktivitas ditunjukkan pada (Tabel 4). Hasil (Tabel 4) menunjukkan bahwa semua
empat parameter fisika (MSA, MV, logP & MR) yang saling berkorelasi dan tiga indeks
molekul (SFI, R & W) saling berkorelasi. Dengan demikian, jika ada dua, tiga atau semua
dari itu yang hadir dalam ekspresi regresi maka model mungkin tidak sempurna atau cacat
karena collinearly. Namun, terjadinya hal tersebut akan ditangani sesuai dengan rekomendasi
yang dibuat oleh Randic.

Analisis MLR dimulai dengan variabel mono dan kemudian multi variabel
menggunakan dua variabel, tiga variabel dan sebagainya. Dalam variabel multi-MLR
menganalisa dua set kombinasi untuk parameter yang dipelajari, set pertama adalah
kombinasi dari parameter fisikokimia dengan indeks atom dan yang kedua adalah indeks
molekul dengan indeks atom. Persamaan variabel mono menunjukkan regresi nilai koefisien
rendah tetapi pada peningkatan jumlah variabel, diperoleh nilai koefisien regresi baik, jumlah
maksimum variabel di kedua jenis set adalah delapan. Temuan bertahap dan eliminasi
variabel menghasilkan model MLR dengan kombinasi enam, tujuh dan delapan variabel yang
menunjukkan nilai-nilai koefisien regresi yang baik dan persamaan dari model yang sama.
Kesimpulan
Studi senyawa MLR menyarankan bahwa derivatif pyrimidobenzimidazole berhasil
dimodelkan dengan menggunakan indeks molekul dan indeks atom (Model-6) untuk
memperoleh aktivitas analgesik yang baik. Studi QSAR menyarankan bahwa molekul harus
berisi substituen pada kedua posisi R1 & R2 dan salah satu yang harus menjadi kelompok
NO2 untuk ativitas yang tepat mungkin dapat membantu dalam interaksi elektrostatik dengan
situs reseptor.

Hal ini terlihat bahwa R1 & R2 senyawa yang tersubstitusi memiliki setidaknya satu
kelompok NO2, akan menunjukkan aktivitas analgesik yang baik bahkan jika R3 & R4
adalah H dan atau CH3. Selanjutnya kehadiran kelompok di posisi CH3 di R3 & R4 akan
sedikit meningkatkan aktivitas interaksi reseptor ligan melalui kekuatan hidrofobik dan
prediksi ini akan pasti membantu untuk memilih substituen untuk sintesis berikutnya dari
jenis senyawa ini di kemudian hari.