Th e new england journal f obat atau

n engl j med 361, 5 nejm.org 30 Juli 2009 455

artikel asli
Artemisinin Perlawanan di Plasmodium
falciparum Malaria
Arjen M. Dondorp, MD, Franois Nosten, MD, Poravuth Yi, MD,
Debashish Das, MD, Aung Phyo Phae, MD, Joel Tarning, Ph.D.,
Khin Maung Lwin, MD, Frederic Ariey, MD, Warunee Hanpithakpong, Ph.D.,
Sue J. Lee, Ph.D., Pascal Ringwald, MD, Kamolrat Silamut, Ph.D.,
Mallika Imwong, Ph.D., Kesinee Chotivanich, Ph.D., Pharath Lim, MD,
Trent Herdman, Ph.D., Sen Sam An, Shunmay Yeung, Ph.D.,
Pratap Singhasivanon, gelar M.D., Nicholas P. J. Day, D. M., Niklas Lindegardh, Ph.D.,
Duong Socheat, MD, dan Nicholas J. Putih, FRS
Dari Unit Penelitian Mahidol Oxford,
Fakultas Kedokteran Tropis, Mahidol
University, Bangkok (A.M.D., F. N., D. D.,
J. T., W. H., S.J.L., K. S., M.I., K. C, T. H., S. Y.,
P.S., N.P.J.D., N.L., N.J.W.); Shoklo Malaria
Unit Penelitian, Mae Sot (F. N., A.P.P.,
K.M.L.); dan Family Health International,
Bangkok (S.S.A.) - semua di Thailand; itu
Pusat Kedokteran Tropis, Churchill
Rumah Sakit, Oxford, Inggris (A.M.D.,
F.N., J.T., S.J.L., N.P.J.D., N.L., N.J.W.); itu
Pusat Nasional untuk Parasitologi, Entomologi,
dan Malaria Control (P.Y., D.S.); dan
Institut Pasteur du Cambodge (F. A., P. L.)
- Kedua di Phnom Penh, Kamboja; dan
Malaria Program Global, World Health
Organisasi, Jenewa (P. R.). Alamat cetak ulang
permintaan untuk Dr Dondorp di Fakultas
Kedokteran Tropis, Universitas Mahidol,
420/6 Rajvithi Rd, Bangkok 10400, Thailand,
atau arjen@tropmedres.ac.
Artikel ini (10.1056/NEJMoa0808859)
diperbarui pada tanggal 21 Oktober 2009.
N Engl J Med 2009; 361:455-67.
Copyright 2009 Massachusetts Medical Society.
ABSTRAK
LATAR BELAKANG
Terapi kombinasi berbasis artemisinin yang direkomendasikan pengobatan lini
pertama
malaria falciparum di semua negara dengan penyakit endemik. Ada Kekhawatiran
baru-baru ini
Bahwa kemanjuran terapi tersebut telah Ditolak di Thailand-Kamboja
perbatasan, secara historis sebuah situs muncul resistensi antimalaria obat.
METODE
Dalam dua label terbuka, percobaan acak, kami Dibandingkan khasiat dari dua
perlakuan
untuk tidak rumit falciparum malaria di Pailin, Kamboja barat, dan Wang Pha,
barat laut Thailand: artesunat lisan dengan dosis 2 mg Mengingat per kilogram
berat badan per hari, selama 7 hari, dan pada dosis artesunat Mengingat 4 mg per
kilogram
per hari, selama 3 hari, diikuti dengan mefloquine di dua dosis sebesar 25 mg per
kilogram.
Kami Dinilai in vivo dan in vitro Plasmodium falciparum kerentanan, artesunat
farmakokinetik,
dan penanda molekuler resistensi.
HASIL
Kami Belajar 40 pasien di masing-masing dua lokasi. Parasit median keseluruhan
Apakah kali izin 84 jam (kisaran interkuartil, 60-96) di Pailin dan 48 jam
(Kisaran interkuartil, 36-66) di Wang Pha (P <0,001). Kambuhnya dikonfirmasi oleh
cara uji polymerase-chain-reaksi terjadi pada 6 dari 20 pasien (30%) Menerima
artesunat monoterapi dan 1 dari 20 (5%) artesunat-mefloquine terapi Menerima
di Pailin, seperti Dibandingkan dengan 2 dari 20 (10%) dan 1 dari 20 (5%), Masing-
masing, di Wang
Pha (P = 0,31). Respon ini parasitologis sangat berbeda Apakah Tidak Dijelaskan
Beda usia, artesunat atau dihydroartemisinin farmakokinetik, hasil
sensitivitas isotop tes in vitro, atau berkorelasi molekul diduga dari P. falciparum
resistensi obat (mutasi atau Amplifikasi gen penyandi resistensi multidrug untuk
protein [pfmdr1] atau mutasi pada gen encoding sarco-endoplasma
retikulum kalsium ATPase6 [PfSERCA]). Efek samping ringan dan tidak Were Berbeda
Secara signifikan antara kedua kelompok perlakuan.
KESIMPULAN
P. falciparum telah mengurangi kerentanan vivo untuk artesunat di Kamboja barat
sebagai
Dibandingkan dengan barat laut Thailand. Resistensi parasit Ditandai dengan
lambat
izin in vivo tanpa Pengurangan Sesuai on konvensional dalam kerentanan vitro
pengujian. Tindakan penahanan sangat dibutuhkan. (ClinicalTrials.gov nomor,
NCT00493363, dan Current Controlled Trials nomor, ISRCTN64835265.)
The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org pada tanggal 16 Juni 2014. Untuk staf hanya
menggunakan. Tidak menggunakan lain tanpa izin.
Copyright 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Th e new england journal f obat atau
456 n engl j med 361, 5 nejm.org 30 Juli 2009
A rtemisinins ditetapkan antimalaria
Dengan Sebuah agen keamanan yang sangat baik
Berbasis artemisinin kombinasi profile.1
terapi sekarang direkomendasikan oleh Dunia
Organisasi Kesehatan (WHO) sebagai pengobatan lini pertama
tanpa komplikasi falciparum malaria di semua
Yang area di malaria endemic.2 Mengganti efektif,
pengobatan gagal (klorokuin dan sulfadoksin-
pirimetamin) DENGAN artemisinin berbasis
terapi kombinasi telah mengurangi morbiditas
dan kematian malaria.3-5 Terkait dengan parenteral
artesunat adalah Mengganti kina untuk pengobatan
dari malaria.6 parah Baru-baru ini, ada Have Been
Tanda-tanda Bahwa kemanjuran kombinasi berbasis artemisinin
Terapi dan artesunat monoterapi memiliki
Ditolak di barat Cambodia.7 Artemisinin-10
resistensi keseluruhan akan menjadi bencana bagi malaria
control. Untuk mengkarakterisasi respon terhadap pengobatan
derivatif artemisinin dan Memberikan bukti untuk
strategi pengukuran perencanaan penahanan, WHO
dan National Program Malaria Kontrol
Kamboja dan Thailand mendirikan sebuah multipartite
gugus tugas. Uji coba Dilaporkan sini Apakah Dilakukan
sebagai bagian dari inisiatif ini.
Metode
Desain studi
Kami Melakukan dua label terbuka, acak, klinis,
parasitologis, dan studi farmakokinetik untuk
membandingkan tanggapan terapi untuk artesunat di
Pailin, Kamboja barat, di mana artemisinin
Telah digunakan selama lebih dari 30 tahun, dan pada
perbatasan barat laut Thailand-Burma, daerah
dimana terapi kombinasi berbasis artemisinin
Apakah deployed11 pertama pada tahun 1994 dan sangat TETAP
Penelitian ini effective.5 Dimonitor eksternal.
Persetujuan untuk desain studi ini diperoleh dari
Departemen Kesehatan di Kamboja, Etika
Komite Fakultas Kedokteran Tropis dari
Mahidol University di Thailand, Oxford Tropical
Komite Etik Kedokteran, Penelitian WHO
Komite Etik Review, dan Teknis
Ulasan Kelompok WHO Pasifik Barat
Kantor Wilayah.
Situs Studi dan Pasien
Penelitian Apakah Dilakukan di Rumah Sakit Rujukan Pailin
di Kamboja barat dan di Shoklo Malaria
Research Unit (SMRU) di klinik Wang Pha,
Provinsi Tak, Thailand barat laut. Malaria
transmisi rendah dan musiman di Baik sites.12
Dalam Pailin, anak di atas 5 tahun dan tidak hamil
orang dewasa dengan malaria falciparum tanpa komplikasi
(Kepadatan parasit, 10.000 per milimeter kubik
darah pada saat screening) Apakah Terdaftar jika
Telah ditulis Informed Consent diperoleh dari
pasien atau, jika seorang anak, orang tua atau wali dari.
Studi di Wang Pha, Thailand, mulai kemudian,
tetapi Komite Etika Fakultas Tropis
Kedokteran Universitas Mahidol tidak menyetujui
pendaftaran anak-anak, sehingga hanya hamil
Pada orang dewasa dan anak-anak setidaknya 16 tahun
Apakah Terdaftar, setelah menulis Informed Consent
Pernah Berkunjung disediakan oleh pasien atau, jika seorang anak, oleh
orang tua atau wali. Pasien dengan penyakit berat, 2
koinfeksi, infeksi malaria Dengan spesies lain,
antimalaria obat digunakan dalam waktu 48 jam sebelum pendaftaran,
Dikenal alergi terhadap artesunat atau mefloquine atau
Dikeluarkan.
Terapi Obat
Pasien Apakah Ditugaskan secara acak, di blok 10,
Entah untuk menerima artesunat (Guilin Farmasi,
dengan mengemas dan kontrol kualitas oleh Sanofi-
Synthelabo untuk distribusi di Kamboja dan oleh
Atlantik untuk distribusi di Thailand) atau artesunat
ditambah mefloquine (Medochemie untuk Kamboja
dan MephaPharma untuk Thailand). Artesunat The
Diberikan sebagai monoterapi adalah 2 mg per kilogram
dari berat badan per hari, per oral, selama 7 hari.
Terapi artesunat-mefloquine yang Diperintah
sebagai artesunat dengan dosis 4 mg per kilogram
per hari, oral, selama 3 hari, ditambah mefloquine
pada dosis 15 mg per kilogram pada hari 3 dan 10 mg
per kilogram pada hari 4.
Amplop Buram studi Contained unik
jumlah pasien, Dengan nomor Mengacu
Dialokasikan nomor untuk pengobatan antimalaria
disimpan dalam buram, kotak hard-cover. Obat
administrasi langsung diamati. Jika muntah
terjadi Dalam waktu 30 menit setelah pemberian,
Mengulangi dosis penuh adalah; jika itu terjadi Antara
30 dan 60 menit setelah pemberian, setengah
dosis diberikan. Penggunaan antibiotik dengan antimalaria
Kegiatan dihindari. Semua pasien Were
dirawat di rumah sakit selama 7 hari.
Prosedur Klinis
Riwayat klinis penuh yang diperoleh pada masuk
ke rumah sakit, dan pemeriksaan fisik dan
Apakah Melaksanakan pengumpulan darah. Suhu timpani
Dicatat setiap enam jam itu. Demam izin
Apakah kali didefinisikan sebagai waktu untuk pertama
membaca suhu kurang dari 37,5 C dan
waktu untuk memulai pertama 24 jam Selama
The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org pada tanggal 16 Juni 2014. Untuk staf hanya
menggunakan. Tidak menggunakan lain tanpa izin.
Copyright 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Artemisinin-Resistant Plasmodium Falciparum Malaria
n engl j med 361, 5 nejm.org 30 Juli 2009 457
Yang Tetap suhu di bawah 37,5 C.
Efek samping Apakah Direkam pada formulir standar.
Tahap parasit aseksual dan jumlah gametocyte
Bertekad untuk pada 0, 4, 8, dan 12 jam kemudian
setiap 6 jam sampai dua slide berturut-turut Were
bebas dari parasit aseksual. Parasit izin
waktu didefinisikan sebagai waktu dari awal
pengobatan sampai pertama hapusan darah negatif.
Rasio Parasite pengurangan Apakah Dihitung 100
minus persentase penurunan dari baseline
tingkat.
Tindak lanjut Evaluasi
Apakah Pasien Dinilai mingguan sampai hari 63 setelah
Apakah pendaftaran dan disarankan untuk kembali jika mereka merasa
tidak enak badan. Apakah spesimen darah dikumpulkan pada saat pendaftaran
dan pada saat setiap parasitemia berulang,
untuk melayani tujuan parasit genotip. DNA
ekstraksi dan pemurnian Apakah dilakukan dengan
penggunaan kit standar (QIAamp DNA Mini
Kit, Qiagen). Amplifikasi dan analisis Were
dilakukan seperti yang dijelaskan Polimorfisme previously.13
pada gen yang mengkode protein permukaan
Plasmodium falciparum merozoit yang (MSP-1 dan
MSP-2) dan protein yang kaya glutamat (GLURP)
Apakah Dibandingkan Antara sampel diperoleh sebelum
dan reinfeksi setelah pengobatan untuk Bedakan dari
recrudescence.14
Infeksi P. falciparum yang berulang Dirawat di
kelompok monoterapi artesunate-artesunat dengan
pada dosis 4 mg per kilogram per hari, dan
artesunat-mefloquine pada kelompok dengan artesunat
pada dosis 6 mg per kilogram per hari,
dikombinasikan dengan doksisiklin dengan dosis 3,5 mg
39p6
40 Apakah Terdaftar dan menjalani
pengacakan
92 pasien Apakah disaring
positif untuk malaria falciparum
pengujian diagnostik cepat
52 Apakah dikecualikan
2 Ditolak Untuk memberikan persetujuan
23 Memiliki jumlah parasit rendah
4 Memiliki jumlah parasit tinggi
5 Memiliki infeksi campuran
Mengalami infeksi empat P. vivax
Memiliki sembilan hasil negatif pada
mikroskopi
3 penyakit yang berat Had
Telah menjalani dua pretreatment
303 Apakah dikecualikan
136 Menolak Memberikan persetujuan
Memiliki 109 count parasit rendah
34 Memiliki jumlah parasit tinggi
9 infeksi campuran Had
15 Memiliki anemia
20 Apakah Ditugaskan untuk
artesunat (2 mg / kg)
monoterapi
20 Apakah Ditugaskan untuk
artesunat (4 mg / kg)
dan mefloquine
Punya satu 7-minggu tindak lanjut
Memiliki 19 9-minggu tindak lanjut
Memiliki 20 9-minggu tindak lanjut
PENULIS:
GAMBAR:
JOB: ISSUE:
4-C
H/T
Merebut kembali
UKURAN
ICM
CASE
EMail Baris
H/T
Combo
Revisi
PENULIS, PLEASE NOTE:
Gambar? Miliki? Berkunjung? Digambar ulang? Dan? Type? Apakah Anda? Telah?
Reset.
Silahkan? Periksa? Hati-hati.
REG F
Enon
1
2nd
3
Dondorp
1 dari 3
07-30-09
ARTIST: ts
36105
40 Apakah Terdaftar dan menjalani
pengacakan
Apakah disaring 343 pasien
positif untuk malaria falciparum
pengujian diagnostik cepat
Studi di Wang Pha, Thailand Belajar di Pailin, Kamboja
20 Apakah Ditugaskan untuk
artesunat (2 mg / kg)
monoterapi
20 Apakah Ditugaskan untuk
artesunat (4 mg / kg)
dan mefloquine
Memiliki dua 2-minggu follow-up
Punya satu 4-minggu tindak lanjut
Punya satu 6-minggu follow-up
Punya satu 7-minggu tindak lanjut
Memiliki 15 9-minggu tindak lanjut
Memiliki dua 3-minggu tindak lanjut
Memiliki 18 9-minggu tindak lanjut
Gambar 1. Pendaftaran, Randomisasi, dan Tindak lanjut dari Pasien dalam Studi
Dua.
Infeksi campuran adalah infeksi Plasmodium vivax dan dengan P. falciparum.
The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org pada tanggal 16 Juni 2014. Untuk staf hanya
menggunakan. Tidak menggunakan lain tanpa izin.
Copyright 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Th e new england journal f obat atau
458 n engl j med 361, 5 nejm.org 30 Juli 2009
Tabel 1. Karakteristik Baseline Pasien Study, Menurut Location. *
Karakteristik Wang Pha, Thailand Pailin, Kamboja
P Nilai untuk Wang Pha
vs Pailin
Artesunate
Monoterapi
(N = 20)
Artesunate-
Mefloquine
(N = 20)
Artesunate
Monoterapi
(N = 20)
Artesunate-
Mefloquine
(N = 20)
Seks laki-laki - tidak ada. (%) 19 (95) 20 (100) 15 (75) 16 (80) 0.01
Berat - 0.001 kg
Median 55 51 47 47
Berkisar 35-66 39-59 21-60 21-62
Umur - 0,008 yr
Berarti 31 30 27 22
95% CI 21-33 26-34 28-35 16-27
Suhu - C <0,001
Median 37,9 37,3 38,5 38,5
95% CI 37.6-38.3 36.9-37.7 38.1-38.9 38.1-38.9
Hemoglobin - g / dl 0.21
Median 12,5 12,4 11,8 12,0
95% CI 11.7-13.3 11.6-13.3 10.8-12.8 10.9-13.1
Jumlah sel putih - 10-3/mm3 0,71
Median 5,6 5,8 5,3 6,2
Berkisar 2,0-13,4 2,8-12,2 3,3-11,9 3,7-8,9
Jumlah trombosit - 10-3/mm3 0,19
Median 121 104 82 114
Berkisar 47-410 29-357 17-357 40-383
Glukosa - mg / dl <0,001
Median 116 108 98 97
Berkisar 96-169 89-197 74-186 74-184
Kreatinin - mg / dl 0,02
Median 0,98 0,97 0,85 0,81
95% CI 0,66-0,95 0,75-0,95 0,89-1,04 0,90-1,06
Bilirubin - mg / dl <0,001
Geometrik rata-rata 1.00 0.94 1.53 1.57
95% CI 0.74-1.34 0.75-1.19 1.26-1.87 1.29-1.92
SGPT - U / liter 0,15
Median 24 27 26 17
Berkisar 7-110 7-50 8-80 6-40
Aspartat aminotransferase - U / liter <0,001
Median 25 30 45 38
Rentang 12-130 15-51 30-149 29-65
Alkaline fosfatase - U / liter <0,001
Median 92 68 79 108
Berkisar 33-148 43-118 54-226 63-268
The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org pada tanggal 16 Juni 2014. Untuk staf hanya
menggunakan. Tidak menggunakan lain tanpa izin.
Copyright 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Artemisinin-Resistant Plasmodium Falciparum Malaria
n engl j med 361, 5 nejm.org 30 Juli 2009 459
per kilogram per hari pada pasien 8 tahun
atau lebih tua atau klindamisin dengan dosis 10 mg per
kilogram dua kali sehari pada anak-anak muda. Semua
Rejimen ini Apakah 7 hari dalam durasi.
Farmakokinetik Artesunate
dan Dihydroartemisinin
Spesimen vena-darah Apakah Diperoleh pada 0, 0,25,
0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, dan 12 jam setelah
artesunat dosis pertama. Di Pailin, sampel Were
dikumpulkan di es di prechilled fluoride-oksalat
tabung. Setelah metodelogi Investigasi, 15
Diubah untuk prechilled tabung lithium-heparin
tabung untuk studi Thailand. Sampel Apakah
disentrifugasi pada 4 C dan disimpan dalam nitrogen cair
sampai analisis. Plasma Konsentrasi artesunat
dan dihydroartemisinin (metabolit aktif
dari artesunat) Apakah Diukur dengan cara
tinggi-throughput kromatografi cair-tandem
spektrometri massa setelah fase padat extraction.16
Artesunate dan dihydroartemisinin diberi label dengan
Apakah isotop stabil digunakan sebagai standar internal.
Koefisien variasi untuk semua kualitas-monitoring
Apakah sampel kurang dari 5% pada semua konsentrasi obat.
Farmakokinetik Apakah Ditandai
melalui analisis noncompartmental, Dengan penggunaan
perangkat lunak WinNonlin, versi 5.0 (Pharsight).
Artesunate dan dihydroartemisinin Konsentrasi
Berada di lokasi Kamboja Dikalikan 1,09 untuk
menyesuaikan antikoagulan yang berbeda yang digunakan di
Site.15 Thailand Kami melaporkan maksimal Diamati
Plasma Konsentrasi artesunat dan dihydroartemisinin
Diamati dan waktu untuk
konsentrasi maksimum.
In-Vitro Pengujian Obat antimalaria
Kerentanan
In vitro pengujian kepekaan obat dilakukan
parasit dalam baru diperoleh dari pasien studi
laboratorium di Institut Pasteur (Phnom
Penh, Kamboja) dan pada SMRU (Mae Sot, Thailand)
dengan cara standar 48 jam 3H-hipoksantin
penghambatan serapan method.17 The laboratoryadapted
3D7 strain digunakan sebagai referensi. Itu
50% konsentrasi hambat bertekad untuk dengan
penggunaan log-probit pendekatan, agar sesuai dengan konsentrasi yang
Data penghambatan.
Penanda Molekuler Obat antimalaria-
Perlawanan
Copy nomor dari P. falciparum multidrug-tahan
Apakah Dinilai gen pfmdr1 dengan cara
Real-time polymerase-chain-reaction (PCR) assay
(Taqman) dengan sebelumnya Melibatkan primer Dijelaskan
(Continued.) Tabel 1.
Karakteristik Wang Pha, Thailand Pailin, Kamboja
P Nilai untuk Wang Pha
vs Pailin
Artesunate
Monoterapi
(N = 20)
Artesunate-
Mefloquine
(N = 20)
Artesunate
Monoterapi
(N = 20)
Artesunate-
Mefloquine
(N = 20)
Albumin - g / dl 0.22
Median 3,8 3,8 3,5 3,8
95% CI 3,6-4,0 3,6-4,0 3,3-3,7 3,6-4,0
Kepadatan parasit - no./mm3 <0.001
Geometris rata-rata 37,214 22,746 64,166 65,299
95% CI 26,391-52,477 13,888-37,252 39,155-105,153 40,813-104,474
Kehadiran gametosit - no. (%) 6 (30) 5 (25) 5 (25) 6 (30) 1.00
* Di Pailin, Kamboja, anak-anak lebih tua dari 5 tahun Apakah dimasukkan,
Sedangkan di Wang Pha, Thailand, anak-anak usia 16 tahun atau lebih tua dan
Apakah Terdaftar dewasa. Artesunate monoterapi terdiri dari artesunat lisan dengan
dosis 2 mg per kilogram berat badan per hari selama 7 hari.
Terapi artesunat-mefloquine terdiri dari artesunat lisan pada dosis 4 mg per
kilogram per hari selama 3 hari, diikuti dengan mefloquine pada
dosis 15 mg per kilogram pada hari ke-3 setelah masuk dan 10 mg per kilogram
pada hari ke-4 setelah masuk. Data tercantum secara terpisah untuk
anak-anak dan orang dewasa dalam Tabel S1 di Lampiran Tambahan, tersedia
dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. Untuk mengkonversi nilai untuk
glukosa ke milimol per liter, kalikan dengan 0,05551. Untuk mengkonversi nilai
untuk kreatinin untuk micromoles per liter, kalikan dengan 88,4. Untuk
mengkonversi nilai
untuk bilirubin untuk micromoles per liter, kalikan dengan 17,1. Menunjukkan CI
confidence interval.
Nilai P adalah Dihitung Dengan menggunakan uji Mann-Whitney U.
The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org pada tanggal 16 Juni 2014. Untuk staf hanya
menggunakan. Tidak menggunakan lain tanpa izin.
Copyright 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Th e new england journal f obat atau
460 n engl j med 361, 5 nejm.org 30 Juli 2009
Tabel 2. Parasitologis dan Tanggapan Klinis Pasien dalam studi, Menurut Location. *
Variabel Wang Pha, Thailand Pailin, Kamboja
P Nilai untuk Wang Pha
vs Pailin
Artesunate
Monoterapi
(N = 20)
Artesunate-
Mefloquine
(N = 20) P Nilai
Artesunate
Monoterapi
(N = 20)
Artesunate-
Mefloquine
(N = 20) P Nilai
Waktu parasit clearance - hr 0,02 0,61 <0,001
Median 54 48 84 72
Interkuartil kisaran 42-72 30-54 54-96 60-96
MENURUT kepadatan parasit pada awal
<105/mm3 0,006
Jumlah pasien 18 19 15 November
Median 54 48 72 66
Interkuartil kisaran 42-72 30-54 48-96 60-84
0,003 105/mm3
Jumlah pasien 2 Januari 9 Mei
Median 54 60 90 96
Kisaran interkuartil 54-72 - 84-96 90-108
Waktu untuk 50% clearance kepadatan parasit - 0,002 0,61 jam
Berukuran 4 3 11 9
Berkisar 1-24 1-16 1-25 1-22
Waktu untuk 90% clearance kepadatan parasit - jam 0.40 0.89 <0,001
Median 12 23 21 November
Berkisar 3-40 3-27 8-39 11-44
Parasit-rasio pengurangan
Setelah 24 jam 0,29 0,85 <0,001
Median 1,1 0,03 18,7 13,5
Berkisar 0,0-54,1 0,0-15,0 0,3-97,2 0,9-67,6
Setelah 48 jam 0,08 0,52 <0,001
Median 0,0 0,0 0,5 0,6
Berkisar 0,0-3,8 0,0-0,5 0,0-11,4 0,0-10,0
The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org pada tanggal 16 Juni 2014. Untuk staf hanya
menggunakan. Tidak menggunakan lain tanpa izin.
Copyright 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Artemisinin-Resistant Plasmodium Falciparum Malaria
n engl j med 361, 5 nejm.org 30 Juli 2009 461
Kemiringan kurva log10-dinormalisasi untuk parasit
izin
Median 0,10 0,11 0,21 0,06 0,05 0,75 <0,001
Berkisar 0.05-0.15 0.05-0.28 0.04-0.10 0.03-0.11
Kambuhnya - no. (%) 2 (10) 1 (5) 1,0 6 (30) 1 (5) 0,09 0,31
Infeksi baru - no. (%) 8 (40) 4 (20) 0,30 1 (5) 0 1,00 0,001
Infeksi berulang dengan Plasmodium vivax / campuran
P. vivax dan P. falciparum - no. (%)
1/3 (15/5) 0/2 (0/10) 6/1 (30/5) 5/1 (25/5) 0.11
Durasi gametocyte carriage - 0,41 hari
Median 19 13 18 Oktober
Kisaran interkuartil 7-19 1-19 7-19 6-23
Demam izin (suhu <37,5 C)
Waktu untuk kejadian pertama - hari 0,72
Median 1 1 1 1
Kisaran interkuartil 1-2 1-2 1-2 1-2
Waktu untuk periode 24-jam pertama - hari 0.90
Median 2 2 2 1
Kisaran interkuartil 1-2 1-2 1-3 1-2
* Artesunate monoterapi terdiri dari artesunat lisan dengan dosis 2 mg per kilogram
berat badan per hari selama 7 hari. Terapi artesunat-mefloquine terdiri dari
artesunat lisan pada
dosis 4 mg per kilogram per hari selama 3 hari, diikuti dengan mefloquine dengan
dosis 15 mg per kilogram pada hari ke-3 setelah masuk dan 10 mg per kilogram
pada hari ke-4 setelah masuk.
P = 0,008 setelah penyesuaian untuk beban parasit awal.
Durasi Dilaporkan pengangkutan hanya untuk pasien untuk siapa Apakah
spesimen darah positif untuk gametosit setiap saat.
A Total dari 20 pasien dari Wang Pha dan Pailin dari 8 pasien tidak Hadir dengan
demam pada penerimaan (kisaran kali demam clearance, 0 sampai 3 hari).
A Total dari 11 pasien dari Wang Pha dan Pailin dari lima pasien tidak memiliki
demam Setidaknya untuk 24 jam pertama setelah masuk (kisaran kali demam
clearance, 0 sampai 5 hari).
Nilai P adalah Dihitung Dengan uji Wilcoxon-Breslow untuk kesetaraan fungsi
survivor; Ada Apakah ada kelompok perlakuan signifikan pada Perbedaan Antara
Entah situs.
The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org pada tanggal 16 Juni 2014. Untuk staf hanya
menggunakan. Tidak menggunakan lain tanpa izin.
Copyright 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Th e new england journal f obat atau
462 n engl j med 361, 5 nejm.org 30 Juli 2009
dan P. falciparum 3D7 probes.18 ketegangan ini digunakan
sebagai kontrol eksternal dan pengkodean gen
-tubulin sebagai kontrol internal. Polimorfisme
dan gen pfmdr1 di P. falciparum encoding
resistensi klorokuin transporter (PfCRT) Apakah
Dinilai Dengan penggunaan PCR-fragmen restriksi-
assay panjang-polimorfisme gen atau langsung
sequencing. Gen encoding sarco-endoplasma
retikulum kalsium ATPase6 (PfSERCA) adalah
diperkuat dengan cara PCR dan kemudian sequencing langsung.
Analisis dilakukan dengan Bioedit
software.
Analisis Statistik
Kami Dihitung Bahwa kita perlu mendaftarkan 40
pasien di masing-masing lokasi penelitian dua untuk memungkinkan
deteksi Perbedaan antara proporsi
pasien dalam Siapa parasitemia Tetap Bertahan
setelah 72 jam setelah dimulainya pengobatan Wang
Pha, Thailand (4%, berdasarkan data historis)
dan Pailin, Kamboja (diharapkan Sedikitnya 25%),
dengan tingkat signifikansi 5% dan statistik
kekuatan 80%. Data Apakah Dianalisis dengan cara
T-test Student, uji chi-square, atau Mann-
Whitney U tes, seperti yang tepat. Parasit izin
kali, kali demam clearance, dan durasi
Apakah Dinilai gametocyte kereta dengan cara
analisis survival dengan menggunakan Kaplan-Meier
metode dan Wilcoxon-test Breslow-Gehan.
Tingkat gametocyte kereta Apakah Dihitung sebagai
seluruh gerbong penuh waktu per orang-minggu
tindak lanjut. Untuk menyesuaikan untuk tinggi beban parasit
pada awal di Pailin, analisis tersebut dikelompokkan
MENURUT beban parasit log10-dinormalisasi,
dengan strata kurang dari 5,00 dan 5,00 atau lebih.
Regresi multivariat dilakukan Juga, Dengan
waktu parasit izin sebagai variabel dependen-
dan lokasi penelitian dan kepadatan parasit dasar sebagai
variabel independen. Pemodelan regresi linier
dilakukan Dengan menggunakan log seri parasit
jumlah untuk memperkirakan kali untuk clearance
50% dan 90% dari beban parasit untuk setiap pasien.
Semua analisa dilakukan Apakah Dengan menggunakan Stata
software, versi 10 (StataCorp).
Hasil
Antara Juni 2007 dan Mei 2008, Total 80
Apakah Terdaftar pasien: 40 di Pailin, dari Siapa 11
(28%) Ada di bawah usia 16 tahun, dan 40 di Wang
Pha, di mana anak-anak Apakah Tidak Terdaftar (Gambar 1 dan
Tabel 1 dan Tabel S1 di Lampiran Tambahan,
Dengan teks lengkap tersedia artikel ini
di NEJM.org). Jumlah hari demam sebelum
pendaftaran seperti di Pailin (median, 3 hari;
jangkauan, 1,5-8) dan Wang Pha (median, 2 hari;
range, 1 sampai 6) (P = 0,21).
Parasitologis dan Tanggapan Klinis
Parasit izin lebih lambat di Pailin nyata
(Tabel 2), dengan rata-rata parasit waktu izin
Untuk Kedua kelompok perlakuan gabungan Pailin dari 84
jam (kisaran interkuartil, 60-96), sebagaimana Dibandingkan
dengan 48 jam (kisaran interkuartil, 36-66) dalam
Kedua kelompok Wang Pha (P <0,001). Setelah awal
pengobatan di Pailin, 73% pasien memiliki parasitemia
pada 48 jam, 55% pada 72 jam, dan 20% pada
96 jam; Sesuai Persentase di Wang
Apakah Pha 45%, 8%, dan 3% (P <0,001). Di Pailin,
kepadatan parasit pada awal adalah sama pada anak-anak
di bawah usia 16 tahun (rata-rata geometrik, 50046
per milimeter kubik; 95% confidence interval [CI],
22.767 sampai 110,007) dan pada anak-anak Setidaknya 16 tahun
usia dan orang dewasa (geometric mean, 71,366 per
milimeter kubik; 95% CI, 49,614-102,654)
(P = 0,33). Di Pailin, parasit izin median
Di antara 11 anak waktu adalah 78 jam
(Kisaran interkuartil, 60-96), sebagaimana Dibandingkan dengan
84 jam (kisaran interkuartil, 66-96) antara
29 orang dewasa dan anak-anak Sedikitnya 16 tahun
(P = 0,67). Untuk menilai itu Apakah pengucilan anak-anak
dari Wang Pha, Thailand, studi Dipengaruhi
hasil, data dari anak Kamboja Apakah
dikeluarkan dari analisis; perbedaan parasit
kali izin Antara lokasi penelitian dua
Tetap signifikan (P <0,001) (Tabel S2 di
Lampiran Tambahan). Kami Juga Dibandingkan
kali parasit clearance Dihitung atas dasar
jumlah parasit sehari-hari di 3264 pasien (1996
Pada orang dewasa dan anak-anak setidaknya 16 tahun, dan
1.268 anak di bawah usia 16 tahun) di Thailand
Antara 1995 dan 2007 daerah penelitian, serta
sebagai kali Dihitung berdasarkan jumlah
setiap 6 jam pada pasien dengan hyperparasitemia 1214
(449 dewasa dan anak-anak Setidaknya 16 tahun
usia, dan 765 anak di bawah usia 16 tahun)
Siapa yang DIPERLAKUKAN DENGAN rejimen artesunat mengandung.
Setelah penyesuaian untuk parasitemia, lokasi studi,
dan tahun masuk, tidak ada yang signifikan
perbedaan bagi anak-anak di bawah usia 16 tahun
Dibandingkan dengan sebagai orang dewasa dan anak Sedikitnya 16
tahun di masa parasit pembersihan (P> 0,20 untuk
semua perbandingan).
Perbedaan waktu parasit izin Juga
The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org pada tanggal 16 Juni 2014. Untuk staf hanya
menggunakan. Tidak menggunakan lain tanpa izin.
Copyright 2009 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Artemisinin-Resistant Plasmodium Falciparum Malaria
n engl j med 361, 5 nejm.org 30 Juli 2009 463
Tetap signifikan Ketika analisis adalah stratified
MENURUT parasit log10-dinormalisasi
density pada penerimaan (P = 0,008). Analisis lebih lanjut
Melibatkan regresi linear, disesuaikan dengan dasar
kepadatan parasit, Menunjukkan Bahwa situs adalah signifikan
prediktor independen dari waktu untuk parasit clearance,
Apakah anak-anak Apakah termasuk dalam model
(Koefisien, 18,1, 95% CI, 8,9-27,2, P <0,001)
atau dikeluarkan dari model (koefisien, 18,7;
95% CI, 8,0-29,4; P = 0,001). Langkah-langkah lain
Bahwa pengurangan parasit kurang bergantung pada
beban parasit awal, termasuk parasitereduction yang
rasio setelah 24 dan 48 jam dan
kemiringan log10-normalisasi parasit izin
dari waktu ke waktu, Apakah Juga sangat berbeda Antara
lokasi penelitian (Tabel 2 dan Gambar 2).
Di Pailin, tidak ada dosis-respons jelas
hubungan untuk artesunat: parasit median
waktu pembersihan adalah 84 jam (kisaran interkuartil,
54-96) untuk dosis 2 mg per kilogram dan
72 jam (kisaran interkuartil, 60-96) untuk
dosis 4 mg per kilogram (P = 0,61). Sebaliknya,
di Wang Pha, DIPERLAKUKAN DENGAN pasien artesunat pada
dosis 4 mg per kilogram memiliki parasit lebih cepat
pembersihan (median, 48 jam, kisaran interkuartil,
30-54) dibandingkan Mereka DIPERLAKUKAN DENGAN artesunat pada
dosis 2 mg per kilogram (median, 54, interkuartil
kisaran, 42-72) (P = 0,02) (Tabel 2).
Demam kali izin tidak signifikan Berbeda
Antara dua lokasi penelitian (Tabel 2). Awal
kegagalan pengobatan, yang didefinisikan sebagai parasitemia dan demam
bertahan selama lebih dari 3 hari ( 72 jam)
setelah awal pengobatan, 2 terjadi pada 3 dari
40 pasien (8%) di Pailin, seperti Dibandingkan dengan tidak ada
di Wang Pha (P = 0,20). Dalam monoterapi dengan artesunat-
kelompok, akhir kegagalan parasitologis (didefinisikan
sebagai luapan baru-PCR dikonfirmasi P. falciparum
Infeksi> 7 hari setelah awal pengobatan) terjadi pada bulan Februari
dalam 6 dari 20 pasien (30%) di Pailin setelah
rata-rata 28 hari (kisaran, 21 sampai 35) dan 2 dari
20 pasien (10%) di Wang Pha, setelah 21 hari
Untuk Kedua pasien. Artesunate-mefloquine di
kelompok, ada Apakah ada kejadian pengobatan dini
kegagalan, dan kegagalan akhir parasitologis terjadi
dalam 1 dari 20 pasien (5%) di setiap situs, setelah 49
hari di Pailin dan 34 hari di Wang Pha. Reinfeksi
adalah lebih umum daripada di Wang Pha di
Pailin (P = 0,001) (Tabel 2). Infeksi berulang
dengan P. vivax adalah umum di kedua lokasi penelitian.
Durasi rata-rata gametocytemia paten per
orang-minggu masa tindak lanjut adalah 0,06 minggu (95%
CI, 0,05-0,07) dan 0,07 di Wang Pha minggu
(95% CI, 0,06-0,08) di Pailin (P = 0.13). Itu
durasi gametocyte kereta pada pasien yang
gametocytemia punya setiap saat Juga tidak Berbeda
Secara signifikan antara situs (Tabel 2).
Jumlah pasien melaporkan merugikan
acara tidak signifikan Berbeda Antara dua
kelompok perlakuan (Tabel S3 di Tambahan
Lampiran). Pusing, nyeri sendi, nyeri otot, dan
Apakah kantuk lebih sering terjadi pada Wang Pha,
Sedangkan mual, sakit perut, dan kelelahan Were
Dilaporkan lebih faq sering di Pailin. Tidak ada efek samping yang serius
Adalah peristiwa Diamati.
Farmakokinetik
-Berat badan normal dosis obat studi
Sama-sama di lokasi studi dua. Plasma-konsentrasi
profil artesunat dan dihydroartemisinin,
dan variabel farmakokinetik yang berasal
dari mereka, seperti pada Were Umumnya
dua situs, meskipun daerah di bawah konsentrasi yang
kurva waktu yang sedikit lebih besar Apakah di Pailin
(Tabel 3). Tidak ada hubungan yang signifikan
Antara konsentrasi maksimum Artesu-
22p3
103
Parasit Density
(% Dari nilai pada masuk)
102
101
100
10-2
10-1
10-3
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Artesunate (2 mg / kg) monoterapi
di Pailin, Kamboja
Artesunate (4 mg / kg)-mefloquine terapi
di Pailin, Kamboja
Artesunate (2 mg / kg) monoterapi
di Wang Pha, Thailand
Artesunate (4 mg / kg)-mefloquine terapi
di Wang Pha, Thailand
Beberapa jam setelah Pendaftaran
PENULIS:
GAMBAR:
JOB:
4-C
H/T
Merebut kembali
UKURAN
ICM
CASE
EMail Baris
H/T
Combo
Revisi
PENULIS, PERHATIKAN:
Gambar digambar ulang dan jenis sudah-sudah sudah-sudah reset.
Silakan periksa dengan seksama.
REG F
Enon
1
2nd
3
Dondorp
2 dari 3
07-30-09
ARTIST: ts
MASALAH 36105:
Gambar 2. Kurva Izin Parasit.
Data adalah log10-normalisasi kepadatan parasit median dari waktu ke waktu
antara
20 pasien dalam setiap kelompok perlakuan. The T bar berikut memiliki setengah
dari interkuartil yang
berkisar. Artesunate monoterapi terdiri dari artesunat pada
dosis 2 mg per kilogram berat badan selama 7 hari. Artesunate-mefloquine
Terapi terdiri dari artesunat dengan dosis 4 mg per kilogram untuk
3 hari diikuti dengan mefloquine dengan dosis 15 mg per kilogram pada hari ke 3
setelah masuk dan 10 mg per kilogram pada hari ke-4 setelah masuk.
The New England Journal of Medicine
Download dari nejm.org pada tanggal 16 Juni 2014. Untuk staf hanya
menggunakan.
All rights reserved.