BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. THALASSEMIA

2.1.1. Defenisi

Istilah talasemia berasal dari kata Yunani yaitu Thalassa (laut) dan Haema (darah)

yang mengacu pada adanya gangguan sintesis dari rantai globin (rantai dan rantai ) yang

merupakan subunit dari hemoglobin Hb A (2; 2) . Gen untuk sintesis rantai globin

terletak di kromosom 11 () dan 16 (). Sindrom Thalasemia diklasifikasikan berdasarkan

adanya gangguan dari rantai globin, atau . Thalassemia adalah kelainan herediter yang

ditandai dengan tidak adekuatnya sintesis dari satu atau lebih rantai dari globin.

2.1.2. Struktur dan Sintesis Hemoglobin

Hemoglobin merupakan pigmen yang terdapat didalam eritrosit yang terdiri dari heme

dan globin dan memiliki berat molekul 64-64.4 kDa. Molekul hemoglobin yang terkandung

dalam sel-sel darah merah sangat penting untuk kehidupan manusia. Heme sangat penting

untuk transportasi oksigen sedangkan globin berfungsi untuk melindungi heme dari oksidasi.

Struktur molekul hemoglobin menghasilkan lingkungan internal hidrofobik yang melindungi

besi pada heme dari air, dan juga dari oksidasi.

Hemoglobin berbentuk heterotetramer yang terdiri dari dua pasang rantai polipeptida

yang berkaitan dengan gen -globin ( like globins) dan dua pasang rantai polipeptida yang

berhubungan dengan gen -globin (-like globins). Rantai Globin polipeptida akan mengikat

heme, yang nantinya hemoglobin di eritrosit berfungsi untuk mengangkut oksigen dan sebagai

transportasi oksigen dari paru-paru ke jaringan

Universitas Sumatera Utara

 Gambar 2-1: Molekul hemoglobin dan Rantai Globin .

Struktur normal dan regulasi pada gen globin manusia

Gambar 2-2: Struktur rantai gen globin pada kromosom 16 dan 11 pada fase embrional ,

fetus dan dewasa (sumber: Disorder Hemoglobin).

Lokus gen globin pada -globin terletak pada kromosom 11, dan lokus gen -

globin terletak pada kromosom 16. Urutan aktivasi dimulai dari masa embrional sampai

dewasa dari gen ke dari gen ke ,, dan . Maka hemoglobin utama pada masa

embrional adalah Hb Gower 1 (), Hb Gower 2 (), dan Hb Portland (). Pada masa

janin sampai perinatal adalah HbF(), dan pada anak yang berumur lebih dari 1 tahun

sampai dewasa normal terdiri dari HbA () dan HbA2 (). Pada 6 bulan pertama

perkembangan janin kehidupan neonatal, terjadi pola yang kompleks dari ekspresi gen globin

yang disebut hemoglobin switch. Pada awal kehidupan embrional sampai delapan minggu

Universitas Sumatera Utara

sintesis rantai globin akan disintesis yolk sac dan hati yaitu rantai yang berkombinasi dengan

rantai akan membentuk Hb Gower 1, Hb Gower 2 dan Hb Portland. Ekspresi yang singkat

dari gen globin pada masa embrio, maka pada akhir kehamilan akan dibentuk hemoglobin

utama pada janin yaitu Hemoglobin F (22) dan organ yang terlibat dalam sintesis rantai

globin tersebut adalah hati, limpa dan sumsum tulang. kemudian akan digantikan oleh rantai

-globin dewasa yaitu hemoglobin A (22), hemoglobin A2 () dan Hemoglobin F

() yang kadarnya <0,5%.

Gambar 2-3: Sintesis rantai globin (sumber: Barbara J.B, 2006)

Universitas Sumatera Utara

2.1.3 Klasifikasi

Klasifikasi dari Thalassemia berdasarkan jenis subunit globin yang mengalami defek,

dan secara garis besar terdiri dari:

2.1.3.1 Thalassemia-

Hilangnya produksi gen () atau berkurangnya produksi dari gen (),

disebabkan oleh mutasi gen globin baik berupa delesi gen maupun non-delesi (mutasi titik).

Suatu studi molekul yang menggunakan teknik hibrid telah mengidentifikasi hilangnya fungsi

gen yang terkait delesi atau nondelesi dari mutasi gen menyebabkan berkurangnya fungsi

gen sehingga menyebabkan mutasi pada kodon yang bertanggung jawab terjadinya syndrom

-thalassemia . Pada -thalassemia pembagiannya tergantung pada jenis mutasi gen-

yang mengalami kerusakan. Secara klinis thalassemia- dapat terbagi menjadi 4 kelompok:

1. Silent thalassemia- (-/).

Delesi 1 rantai . Selalunya disebut thalassemia-. Pada keadaan ini tidak terjadi

kelainan hematologi . Kelainan ini ditemukan sekitar 15-20% dari populasi keturunan Afrika.

2. Carrier thalassemia- (--/ atau /-)

Delesi pada 2 gen-. Disebut juga thalassemia- minor. Dijumpai adanya anemia

microcytic hypochromic ringan (Hb 12.6 g/dL, MCH 22 pg, MCV 68 fL).

3. Hemoglobin H disease (--/-)

Delesi dari 3 gen-. Ciri hematologis ditandai adanya akumulasi dari rantai globin-

yang mudah larut membentuk tetramer yang disebut HbH yang pada pemeriksaan

pewarnaan supravital dijumpai adanya badan inklusi (Heinzs bodies). Diagnosis penyakit

HbH dengan menggunakan pemeriksaan hemoglobin Elektroforesis. Penyakit HbH memiliki

gejala anemia hipokromik mikrositik dengan Hb 8-10 g/dL. Pada pemeriksaan fisik dijumpai

adanya pembesaran Hepar dan spleen. Adanya anemia yang berat dapat disebabkan oleh

Universitas Sumatera Utara

kekurangan asam folat, infeksi akut, paparan stres oksidatif, dan kehamilan. Pengobatan

terdiri dari asam folat suplemen (5 mg/hari) dan transfusi darah.

4. Hydrops Fetalis(--/--)

Merupakan delesi dari ke 4 rantai . Janin yang terkena akan meninggal di dalam

kandungan pada trimester kedua atau trimester ketiga kehamilan atau tidak lama setelah

lahir. Keadaan ini terjadi pada thalassemia- homozigot, tidak terbentuknya ke empat

rantai globin-. Pada keadaan ini hemoglobin fetus (HbF atau 22) tidak terbentuk pada

masa janin dalam kandungan yang mengakibatkan rantai globin- yang tidak mendapatkan

pasangan selanjutnya akan mengalami agregasi membentuk tetramer 4 yang disebut Hb-

Barts. Terjadi anemia yang berat , mengalami oedem yang luas, ascites, efusi pleura, dan

efusi pericardial. Pada pemeriksaan apusan darah tepi banyak dijumpai immature red cell ,

hipokrom, mikrositer, gambaran sel darah merah anisopoikilositosis.

2.1.3.1. Thalassemia-

Terdapat lebih dari 200 mutasi thalassemia- yang telah diakui dan terjadi dalam

berbagai kelompok etnis . Thalassemia- umumnya terdapat di daerah Mediterania, di anak

benua India di Asia Tenggara dan umumnya pada orang-orang keturunan Afrika.

Mutasi thalassemia- dibagi menjadi dua Kategori: Thalassemia- (beta zero) dan

Thlassemia- (beta plus).

Thalassemia- dapat terjadi oleh karena hilangnya atau berkurangnya produksi dari rantai

globin-, dapat dibagi menjadi:

1. Thalassemia- minor (trait)

Pada -thalassemia trait kelainan terjadi oleh karena ketidakseimbangan sintesa rantai

globin-. Pada thalassemia- minor (trait)\ tidak mengalami anemia yang berat, tapi pada

pemeriksaan darah lengkap di jumpai mikrositer (MCV<80 fl) dan hipokrom (MCH<27 pg).
9

Universitas Sumatera Utara

Pemeriksaan hemoglobin elektroforesis di jumpai peningkatan dari Hb A2 (>3,5%), namun

pada thalassemia- trait nilai HbA2 dapat normal atau menurun. Dalam membuat diagnosis

thalassemia- minor, harus mengesampingkan adanya penyakit kekurangan zat besi, yang

dapat mengubah kenaikan kadar HbA2. HbF juga dapat terlihat, tergantung pada mutasi

genetik yang mendasarinya. Manifestasi klinis thalassemia- minor biasanya ringan, dan

umumnya pasien memiliki kualitas hidup yang baik. Anemia secara klinis tidak signifikan dan

tidak memerlukan perlakuan khusus, kadang-kadang dilaporkan adanya splenomegaly,

perubahan tulang ringan, ulkus pada kaki atau cholelithiasis. Kedua orang tua yang memiliki

pembawa sifat -thalassemia, maka akan melahirkan ana-anak 25% normal, 25% -

thalassemia mayor dan 50% -thalassemia trait.

Ayah Ibu
-Thalassemia Trait -Thalassemia Trait

Kemungkinan anak-anaknya

Normal -Thalassemia -Thalassemia -Thalassemia

Trait Trait Mayor

Gambar 2-4: Skema Penurunan gen thalassemia- (sumber: D.J.Weatherall)

10

Universitas Sumatera Utara

2. Thalassemia- Intermedia

Hampir 10% pasien thalassemia- mengalami thalassemia- intermedia (TI). Genetik

dari kelompok ini mungkin memiliki homozigot talasemia- atau homozygous atau

heterozygous thalassemia dan atau mutasi thalassemia- . Pada TI mengalami anemia

hemolitik yang sedang, dengan mempertahankan Hb >7 g/dl tanpa dukungan transfusi. Dalam

penggunaan transfusi dibagi thalassemia- intermedia dari thalassemia- mayor. Ketika

kebutuhan transfusi mencapai > 8 unit pertahun maka diklasifikasikan sebagai thalassemia-

mayor. Gejala klinis yang tampak pada TI biasanya terjadi pada umur 2-4 tahun. Gejalanya

dapat berupa anemia, hiperbilirubinemia, dan hepatospleenomegali. Memiliki pertumbuhan

yang lebih baik. Pada beberapa anak TI, walaupun Hb>7g/dl dapat mengalami kegagalan

dalam pertumbuhan ,kurus yang tidak dapat kembali seperti semula kecuali apabila dilakukan

transfusi reguler sebelum umur 6 atau 7 tahun .

3. Thalasemia Mayor

Thalassemia- mayor selalu disebut anemia Cooley, anemia Mediterranean dan anemia

Jaksch menunjukkan bentuk penyakit yang homozigot ataupun yang heterozigot ditandai

dengan gejala anemia berat (1-7 g/dL), hemolisis dan inefektif eritropoesis yang berat.

Manifestasi yang muncul pada masa anak-anak dapat terjadi anemia yang berat, ikterus,

pertumbuhan terhambat, aktivitas menurun dan sering tidur. Hepatosplenomegaly dengan

tanda awal dari wajah thalassemia biasanya ditemukan. Pada pemeriksaan hapusan darah

tepi dijumpai poikilositosis, mikrositosis, hipokrom, target sel, basophilic stipling,

pappenheimer bodies (siderotic granules) dan retikulositosis dengan peningkatan Nucleated

Red cells.

11

Universitas Sumatera Utara

 Tabel 2-1 : Klasifikasi Thalassemia-.

2.1.4. Epidemiologi

Thalassemia awalnya dianggap penyakit yang terdapat pada wilayah Mediterania,

namun sekarang telah terjadi secara luas di seluruh penjuru dunia. Thalassemia telah dijumpai

di Eropa Selatan dari Portugal ke Spanyol, Italia dan Yunani, serta di sejumlah negara Eropa

Tengah dan bagian dari bekas Uni Soviet. Thalassemia juga dijumpai di Timur Tengah

melalui Iran, Pakistan, India, Bangladesh, Thailand, Malaysia, Indonesia dan selatan Cina,

serta negara-negara di pantai utara Afrika dan Amerika Selatan .

Migrasi penduduk dan adanya perkawinan campuran antara berbagai kelompok etnis

telah mengembangkan thalassemia di hampir setiap negara di dunia, termasuk Eropa Utara

di mana sebelumnya thalassemia ternyata tidak ada dan sekarang thalassemia menjadi

masalah kesehatan umum utama. Diperkirakan 1.5% populasi dunia atau sekitar 8090 juta

orang carrier -thalassemia, dengan sekitar 60.000 anak lahir pertahun memiliki kasus

thalassemia, yang sebagian besar terjadi di dunia yang sedang berkembang. Hemoglobin E-

-thalassemia salah satu hemoglobinopati paling sering dijumpai diseluruh dunia. Insiden

HbE banyak terjadi pada 60 populasi di daerah Asia Tenggara. Di daerah pantai Amerika

12

Universitas Sumatera Utara

Utara, prevalensi berkembang pesat. Penyakit - talasemia sekarang juga sudah banyak

dilaporkan. HbH, Hb Constants Spring , dan homozigot -thalassemia mempengaruhi sekitar

satu juta orang di seluruh dunia. 3% dari populasi di dunia (sekitar 150 juta orang ) memiliki

gen carrier -thalassemia.

The distribution and the frequency (%) of

thalassemia beta carriers in Indonesia
-thalassemia
HbE
Pbaru

4 2
Dayak
Batak

Banjar

1 5 3

Mhasa
0
Kaili

5 2

Mkasar
Minang

8 1
Pbang

4
3 9
Bangka

6
Java

5
Alor
Sumba
Bali

Sasak

8 6
1
Bima

4 3 3
6 5
4 33
7

A.S. Sofro & F. Lanni, University of Gajah Mada

Gambar 2-5: Distribusi dan frekuensi (%) carriers -Thalassemia di Indonesia

(sumber: Thalassemia International Federation)

2.1.5. Diagnosis

Diagnosis thalassemia ditegakkan berdasarkan kriteria:

2.1.5.1. Anamnese

Dalam mendiagnosa thalassemia sangat penting mengetahui tentang riwayat penderita

dan keluarga, karena ada beberapa populasi dengan ras etnik tertentu memiliki frekuensi yang

tinggi untuk jenis gen abnormal thalassemia.

13

Universitas Sumatera Utara

2.1.5.2. Pemeriksaan fisik

Pada pemeriksaan fisik penderita thalassemia dapat dijumpai adanya tanda pucat yang

menunjukkan adanya anemia, ikterus adanya pembesaran organ seperti splenomegali,

hepatomegali, dan skeletal formation.

2.1.5.3. Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan laboratorium meliputi, pemeriksaan darah lengkap (complete blood

count/CBC), khususnya memeriksa nilai eritrosit rerata seperti Mean Corpuscular Volume

(MCV), Mean corpuscular hemoglobin (MCH), Mean Corpuscular Hemoglobin

Concentration (MCHC), Red Blood Cell Distribution Width (RDW). Pada pasien thalassemia-

maupun thalassemia- menunjukan nilai MCV dan MCH yang rendah (Mikrositer

hipokrom) dan mengalami anemia. Pada kasus -thalassemia trait mengalami anemia yang

ringan. Pemeriksaan laboratorium pada thalassemia diperlukan juga evaluasi sediaan

hapusan darah tepi, badan inklusi HbH serta analisa hemoglobin dengan pemeriksaan

hemoglobin elektroforesis dengan menilai kadar HbA2 dan kadar HbF. Kuantitasi HbA2 yang

meningkat >3,5% mengidentifikasi suatu -thalassemia trait . Analisa hemoglobin selain

hemoglobin elektroforesis yaitu dengan menggunakan HPLC. Mutasi yang terjadi sehingga

mengakibatkan diagnosis negatif palsu, maka pemeriksaan analisa genetik sangat diperlukan.

2.1.6 Patofisiologi

Patofisiologi yang mendasari antara jenis thalassemia hampir sama, ditandai dengan

penurunan produksi hemoglobin dan sel darah merah (RBC) , adanya kelebihan rantai globin

yang tidak efektif, akan menyebabkan bentuk homotetramers yang tidak stabil sehingga

memicu terjadinya heinz body. Alfa homotetramers pada -talasemia lebih tidak stabil

daripada -homotetramers di -talasemia dan sebelumnya akan terbentuk presipitasi pada

RBC, menyebabkan kerusakan sel darah merah dan hemolisis yang berat oleh karena

eritropoesis yang tidak efektif serta hemolisis ekstramedular. Pada -thalassemia

14

Universitas Sumatera Utara

patofisiologinya berdasarkan karena berkurang atau hilangnya rantai globin- yang akan

mengakibatkan berlebihnya rantai-. Maka akan terjadi penurunan produksi hemoglobin dan

ketidak seimbangan rantai globin. Ini akan mengarah pada penurunan dari volume

hemoglobin (MCH) dan volume eritrosit (MCV). Pada thalassemia- yang berat, eritropoesis

yang tidak efektif terjadi di sum-sum tulang akan meluas ke tulang-tulang normal dan

menyebabkan distorsi dari tengkorak kepala, tulang wajah dan tulang panjang. Aktivitas

proliferasi eritroid di ekstramedular, akan menyebabkan limfadenopati, hepatosplenomegali,

dan pada beberapa kasus terjadi tumor extramedular.

Tidak efektifnya eritropoesis yang berat pada anemia kronis dan hipoksia dapat

menyebabkan peningkatan absorbsi besi pada saluran pencernaan. Penderita thalassemia

homozigot atau pun thalassemia- heterozygot akan meninggal pada usia 5 tahun karena

anemia yang berat. Namun transfusi menyebabkan penumpukan besi yang progressif oleh

karena ekskresi yang tidak baik.

Gambar 2-6: Patofisiologi.

15

Universitas Sumatera Utara

2.1.7 Komplikasi

Anemia pada pasien thalassemia umumnya berat disebabkan oleh karena tidak

efektifnya eritropoesis dan mengakibatkan hematopoesis ekstramedular pada hati, limpa, dan

tempat yang lain seperti paravertebral mass. Transmisi infeksi dapat terjadi oleh karena

transfusi (contohnya hepatitis B dan C) . Besi yang berlebihan dari transfusi menyebabkan

hemosiderosis dan meningkatnya penyerapan besi di saluran pencernaan. Besi yang

mengendap di jantung, hati, dan kelenjar endokrine akan menyebabkan kerusakan yang berat.

Aritmia dan gagal jantung, merupakan penyebab utama yang dapat menyebabkan pasien

thalassemia meninggal. Terganggunya pertumbuhan dan perkembangan oleh karena besi akan

menyebabkan kerusakan sumbu pituitary yang dapat terjadi tertundanya pertumbuhan

pubertas dan perkembangan seksual. Hampir 90% dari pasien thalassemiaa mayor memiliki

massa tulang yang rendah yang dikaitkan dengan tingginya kejadian fraktur. Dapat terjadi

peningkatan resiko thromboembolik oleh karena adanya berbagai kelainan trombosit dan

faktor-faktor pembekuan. Telah banyak di laporkan komplikasi thromboembolik pada pasien

thalassemia, menggambarkan adanya thrombotik di otak .

16

Universitas Sumatera Utara

 Gambar 2-7: Komplikasi yang terjadi pada thalassemia.

2.2 Hemoglobin A2 (HbA2)

Manusia dewasa memiliki darah normal yang terdiri dari fraksi hemoglobin HbA, HbF,

dan HbA2. HbA merupakan komponen mayor dari fraksi hemoglobin 22, dengan kadarnya

96,8%-97,8%, sedangkan komponen minor terdiri dari rantai globin 22 (HbF) dengan

kadar <0,5%, dan 22 (HbA2) dengan kadarnya 2,2%-3,2%. Peningkatan Hemoglobin A2

merupakan parameter yang paling signifikan dalam mengidentifikasi -thalassemia trait.

Distribusi HbA2 pada 200 orang sehat dengan menggunakan alat elekroforesis dengan media

celulosa acetate diperoleh HbA2 berkisar 1,5-3,5% (Weatherall et al,1971). Cutoff yang

banyak digunakan peneliti sebagai batas atas HbA2 pada populasi sehat adalah 3,5%, dan

digunakan juga selama penelitian ini untuk studi perbandingan. Selain pemeriksaan CBC

dalam mendiagnosa thalassemia- trait sangat penting dilakukan pemeriksaan kuantitasi dari

HbA2, sehingga diperlukan presisi yang baik dalam metode kuantitasi HbA2. Ada beberapa

17

Universitas Sumatera Utara

metode dalam pemeriksaan HbA2 yaitu Hemoglobin elektroforesis dengan media sellulose

asetat, kromatografi kolom mikro, high performance liquid chromatography (HPLC) dan

elektroforesis kapiler. International Committe for Standardization in haematology (ICSH)

menganjurkan metode terpilih dengan kromatografi mikro kolom karena memiliki ketelitian

yang baik dengan CV<4%. Elektroforesis kapiler (CE) mampu membedakan hemoglobin E

(HbE) dari HbA2, sehingga dapat membedakan dengan baik kuantifikasi HbA2 pada pasien

dengan HbE.

18

Universitas Sumatera Utara

2.3 Kerangka Konsep

-thalassemia trait

Kadar MCV<80fl
Kadar MCH <27 pg Kadar HbA2 >3,5%

19

Universitas Sumatera Utara