1.

Introduction
2. Equipment
3. Parameter-parameter Proses Ekstruksi
3.1. Temperatur
Temperatur adalah faktor utama pada proses ekstruksi, polimer diproses di
atas glass transition temperatur (Tg) tetapi di bawah temperatur degradasi (Tdeg).
Sama seperti API, tetapi bisa diproses di bawah atau atas titik didih (Td),
tergantung miscibility dan kelarutan (Repka et al, 2013). Sudah diketahui bahwa
suhu mempengaruhi viskositas lelehan (Breitenbach, 2002). Maka ekuilibrium
harus ditemukan antara pada suhu rendah dimana lelehan memiliki viskositas
yang tinggi, dan di sisi lain, suhu tinggi, di mana viskositasnya rendah, sehingga
polimer dan API dapat terdegradasi. Suhu menjadi faktor utama penentu kualitas
produk, tetapi juga memang energi mekanis sering sitransper dari screws ke
material cair.
Menyangkut ssHME ini, Nikitine dkk. (2009) menyatakan bahwa suhu
sebagian besar mempengaruhi laju alir, karena sifat alir dari polimer sebanding
dengan viskositasnya. Kenaikan suhu barel meningkatkan tingkat pengisian tetapi
menurunkan waktu tinggal pada barrel. Reitz dkk. (2013) juga membuktikan
bahwa suhu barrel mempengaruhi waktu tinggal pada tsHME. Single screw (ssRe)
jarang digunakan untuk amorf karena pencampurannya yang buruk (Luker dan
Ghebre-Selassie, 2003), Lang et al. (2014) menggunakan teknik ini untuk
menghasilkan ekstrudat amorf itrakonazol (ITZ) dengan
hydroxypropylmethylcellulose acetate suksinat (HPMCAS). ITZ berubah dari
kristal menjadi amorf, sehingga meningkatkan sifat disolusi, ketika suhu barrel
meningkat dari 60C menjadi 100C. Mereka juga menunjukkan bahwa profil
disolusi bisa sedikit diperbaiki dengan menggunakan tsEr, karena jenis alat
pengekstrusi ini menyajikan aksi pencampuran yang lebih efisien. Keen et al.
(2014) menggunakan corotating dan counter-rotating tsHME untuk menghasilkan
ekstrudat amorf griseofluvin (GRIS) dengan Kollidon1 VA64 (copovidone - berat
molekul sedang). Penulis menunjukkan hal itu untuk kedua jenis tsHME,
ekstrudat amorf diperoleh saat suhu dinaikkan. Meski begitu, ekstrudat amorf juga
dapat diperoleh pada suhu yang lebih rendah saat menggunakan counter-rotating
tsHME, karena gesekan lebih besar yang dihasilkan oleh counter-rotating screws
dibandingkan dengan corotating screws (Keen et al., 2014).
Jijun dkk. (2010) menggunakan tsHME agar menghasilkan ekstrudat
amorf nimodipin (NM) 15% dan Kollidon1 VA64. Di sisi lain, penulis
menunjukkan bahwa, di bawah 130C, Kollidon1VA64 sangat viskos dan bahwa
NM kristalin masih ada. Di sisi lain, bila suhu barrel di atas 160C, maka warna
ekstrudat berubah dari emas menjadi coklat, menunjukkan degradasi NM. Dengan
demikian, penulis menemukan bahwa suhu barel harus disimpan di bawah 150C
agar didapatkan ekstrudat yang mengandung amorf NM tanpa degradasi dan
dengan viskositas Kollidon1 VA64 yang sesuai. Demikian pula, Vigh dkk.
spironolactone terekstrusi (SPI) dengan Eudragit1 E (poli (butil metakrilat-co- (2-
dimetilaminoetil) metakrilat-co-metil metakrilat) 1: 2: 1) dan sampai ke
kesimpulan yang sama penulis mempelajari amorfisasi SPI dan dekomposisi ke
canrenone (CAN) selama proses ekstrusi. Selain itu, amorf SPI dan CAN oleh
spektroskopi Raman. Kenaikan CAN di suhu yang lebih tinggi dan selama waktu
tinggal lebih lama. Ketika SPI diekstrusi pada 110C, mereka mencatat bahwa
sekitar 10% dari SPI menjadi terdispersi ke dalam polimer setelah 25 menit. 7%
SPI adalah amorf dan ekstrudat tersebut mengandung 9% produk degradasi CAN.
Pada 130C, ekstrudat amorf yang mengandung SPI 10% diperoleh tapi juga
mengalami dekomposisi. Memang, dalam 10% SPI yang terdispersi, konten CAN
ditemukan meningkat dengan waktu tinggal, sedangkan jumlah SPI amorf tetap
ada sekitar 70%. Tingkat amorf dan dekomposisi sama. Pada 150C, amorfisasi
penuh SPI 10% hampir tercapai dalam waktu 3 menit. Setelah ini, SPI yang
terdistribusi secara molekuler terdekomposisi secara perlahan menjadi CAN saat
diekstruksi (Vigh et al., 2014).
Almeida dkk. (2011) membuat ekstrudat etilen vinil asetat (EVA) yang
mengandung 50% metoprolol tartrat (MPT) dalam tsEr pada suhu yang berbeda.
Penulis menunjukkan bahwa persentase MPT kristal menurun saat suhu barrel
meningkat (Tabel 1) dan dihitung ini dengan diferensial scanning calorimetryn
(DSC).
 Dalam penelitian lain, interaksi antara polimer EVA dan MPT dilakukan
dengan Raman spektroskopi (Almeida et al., 2012). Pada 90 C, spektrum MPT
ditandai oleh pita tajam, menunjukkan bahwa sebagian besar obat itu bersifat
kristalin. Penulis meningkatkan suhu barrel dari 90C sampai 110C, Ada sedikit
pergeseran yang menunjukkan interaksi antara polimer danMPT. Ketika mereka
selanjutnya meningkatkan suhu sampai 140 C, maka API meleleh, seperti yang
ditunjukkan oleh perluasan band MPT dan bahkan sebagian lenyap di Raman
spektrum. Selanjutnya, puncak MPT dan EVA bergeser, menunjukkan interaksi
yang lebih kuat antara API dan polimer.
Saerens dkk. memperoleh hasil yang sama dengan mengikuti ekstrudat
dari MPT dan Kollidon SR (copovidone - berat molekul tinggi) dengan
spektroskopi in-line NIR, saat suhu ekstrusi ditingkatkan dari 105C menjadi
135C. Hasilnya dikonfirmasi off-line dengan spektroskopi Raman (Saerens et al.,
2012). Saerens dkk. (2013) kemudian mencoba lebih jauh lagi untuk
mendeterminasi seberapa cepat larutan amorf MPT dan Eudragit RSPO (poli (etil
akrilat-co-metil metakrilat-co-trimethylammonioethyl metakrilat klorida) 1: 2:
0,1) akan diperoleh pada suhu yang berbeda selama tsHME. Penulis memantau
masing-masing bagian barrel dengan spektroskopi Raman in-line untuk
mengamati di mana amorfisasi MPT yang terjadi selama proses.
 Mereka menunjukkan bahwa pada 100C, MPT amorf hanya bisa diamati
pada bagian 6 namun pada 140C, amorfisasi MPT telah terjadi pada Bagian 4. Ini
berarti bahwa Bagian 5 dan 6 tidak berguna untuk percobaan ini. Dalam kasus ini,
suhu barrel tidak mempengaruhi solid state produk akhir tapi itu memang
mempengaruhi laju proses amorphization. Dalam sebuah studi yang lebih baru,
Saerens dkk. (2014) menggunakan celecoxib (CEL) dan Eudragit EPO di tsHME
dan menunjukkan bahwa suhu 140C diperlukan untuk mendapatkan ekstrudat
amorf yang mengandung CEL 40% dan dibutuhkan 150C untuk 50% CEL.
Dimana suhu di bawah batas ini, CEL hanya terdispersi menjadi Eudragit1 EPO
dalam keadaan kristalnya. Ekstrudat amorf tidak dapat diperoleh di bawah suhu
ini kecuali persentase CEL diturunkan sampai 30%. Penulis juga mempelajari
pengaruh variasi suhu Spektrum Raman. Mereka menunjukkan bahwa suhu die
tidak mempengaruhi langsung spektrum Raman, ketika tidak berbeda jauh 3C
dalam eksperimen mereka. Namun, suhu lebih tinggi menurunkan viskositas
lelehan, sehingga menurunkan tekanan die. Ini akan memberi spektrum Raman
yang lebih baik, karena tekanan yang lebih tinggi di titik pengukuran akan
menurunkan intensitas Raman (Lucazeau, 2003).
Namun amorfisasi bukan satu-satunya cara untuk meningkatkan
bioavailabilitas obat. Hal ini juga memungkinkan dengan solid crystal suspension
(SCS), di mana obat berpartikel kristal terdispersi dalam pembawa kristal yang
sangat mudah larut oleh HME. Reitz dkk. (2012) digunakan mannitol sebagai
matriks agar bisa memperbaiki disolusi GRIS. Peneliti menemukan bahwa suhu
tidak berpengaruh pada viskositas lelehan, karena manitol memiliki dynamic
shear viscosity dibandingkan dengan polimer (Theile dan Ghebre-Selassie, 2003).
Namun, minimal suhu 170C harus digunakan untuk mendapatkan kristalisasi
terkontrol dari. Di bawah suhu ini, terlihat kristalisasi tak terkendali (Reitz et al.,
2012). TsHME juga bisa digunakan untuk memproduksi cocrystals.
Dhumal dkk. (2010) menggunakan teknik ini untuk menghasilkan
cocrystals ibuprofen (IBU) dan nicodamide (NIC). Penulis mengamati kemurnian
cocrystal membaik saat suhu barrel meningkat. Mereka membuktikan bahwa
penurunan viskositas lebur adalah akibat suhu yang lebih tinggi yang
meningkatkan perpindahan massa dan interaksi antara NIC dan IBU. Hal ini
menyebabkan perubahan signifikan perbaikan dalam profil disolusi IBU
dibandingkan dengan IBU murni, campuran fisik atau physical mixtures (PMs)
dan micronized IBU.
Moradiya dkk. memproduksi cocrystals karbamazepin (CBZ) dan
sacharrin (SCH) menggunakan ssHME die. Penulis mengamati bahwa suhu
ekstrusi harus dikondisikan di bawah 145 C untuk menghindari degradasi CBZ.
Suhu ekstrusi bervariasi antara 120C dan 140C dan produk akhirnya dianalisis
oleh DSC. Thermogram DSC mengungkapkan bahwa ssHME optimal memproses
pada 135 C, dimana narrow jeling endotherm dengan DH yang tinggi diperoleh.
Hasil ini dikuatkan oleh uji disolusi, dimana cocrystal menunjukkan disolusi yang
lebih cepat tergantung pada suhu ekstrusi, menurun dengan urutan sebagai
berikut: 135C> 120C> 140C (Moradiya et al., 2014a).
Dalam sebuah penelitian yang lebih baru, penulis yang sama
menggunakannya CBZ dengan trans-cinnamic acid (TCA) dan mengatur ekstrusi
yang berbeda suhu di ssHME. Mereka menemukan bahwa tidak ada ekstrusi yang
mungkin dilakukan pada suhu 110 C, sehingga suhu ditingkatkan menjadi 125
C. Namun, kandungan kualitas yang buruk diperoleh pada suhu ini, seperti yang
dibuktikan dengan analisis dengan mikroskop elektron scanning (SEM).
Percobaan terus dilakukan menaikkan suhu, cocrystals dengan kualitas baik
diproduksi pada 135 C, tapi proses kokristalisasi ditemukan tidak lagi berhasil
saat suhu mencapai 150 C. Penulis juga menguji pelepasannya dari CBZ oleh
cocrystals pada 125 C dan 135 C dalam uji disolusi dan, setelah 2 jam, mereka
mengamati pelepasan 60% dan 76%. Cocrystal yang dihasilkan pada suhu 135 C
terbukti berkualitas pada gambar SEM dan memberikan pelepasan in vitro yang
lebih baik dibandingkan dengan produksi cocrystals pada 125 C (Moradiya et
al., 2014). Namun, penelitian lain menunjukkan bahwa suhu barrel tidak memiliki
pengaruh terhadap produk akhir.
Lyons dkk. menggunakan tsHME untuk menghasilkan polyethylene glycol
copolycaprolactone (PEO-PCL) dipadukan dengan matriks yang mengandung
carvedilol. Penulis menunjukkan bahwa pada suhu yang lebih tinggi akan
membuat proses ekstrusi dengan mengurangi torsi dan tekanan pada die. Namun,
suhu barrelnya, yang berkisar dari 95C sampai 120C, ternyata tidak
mempengaruhi inklusif API dalam matriks atau profil pelepasan obat selama
pengujian disolusi (Lyons et al., 2008).
Verreck dkk. menghasilkan dispersi padat amorf dari ITZ dan
hidroksipropilmetilselulosa (HPMC) 2910 5 mPas yang ditemukan dapat
meningkatkan disolusi ITZ secara in-vitro dibandingkan dengan PM. Penelitian
dilakukan dengan memvariasikan suhu barrel dari 150C sampai 220C
menggunakan DoE dan ditemukan DSC tidak berpengaruh terhadap keadaan ITZ.
Mereka menyimpulkan bahwa HME adalah proses yang baik untuk penelitian
mereka (Verreck et al., 2003).

Kesimpulannya, mengubah suhu barrel selama proses ekstrusi memang

berpengaruh pada produk akhir dan beberapa faktor seperti viskositas lelehan
campuran dan waktu tinggal. Ekstrusi yang ideal perlu ditentukan untuk setiap
campuran polimer / API. Memang, pada suhu rendah akan meningkatkan torsi
extruder sehingga menurunkan mencampur kapasitas. Apalagi, cokrystals dengan
kualitas yang kurang baik dan dispersi amorf akan diperoleh pada kondisi ini,
karena transfer masa dan viskositas lelehan mungkin tidak ideal. Namun, suhu
proses maksimum juga perlu ditentukan untuk menghindari degradasi baik
polimer maupun API. Jadi, keseimbangan harus ditemukan antara suhu rendah
yang menyebabkan produk akhir berkualitas buruk dan suhu tinggi, yang akan
mendegradasi senyawa. Karena alasan inilah DS harus dideterminasi untuk
menemukan batas bawah dan batas atas suhu proses di mana kualitas akhir produk
akan memenuhi spesifikasi yang dipersyaratkan. Dalam DS ini, robustness dalam
proses dapat didefinisikan. Verreck dkk. Mengatakan bahwa dalam studi mereka,
dan dalam kasus mereka, DS memiliki kisaran suhu yang besar. Demikian pula,
Lyons dkk. tidak mengamati setiap perubahan pada rentang suhu mereka juga.
Namun, dalam kasus mereka, kisaran suhu lebih kecil sehingga mereka memiliki
lebih sedikit kesempatan untuk mengamati variasi.
3.2
3.3
3.4

4. Desain eksperimen dan desain ruang

Menurut ICH Q8R2, definisi DS adalah "kombinasi multidimensi dan

interaksi input variabel (misalnya atribut material) dan parameter proses yang
telah ditunjukkan untuk memberikan jaminan kualitas" (ICH, 2009). Membentuk
DS untuk proses manufaktur farmasi adalah keuntungan nyata, karena bekerja di
dalam DS tidak dianggap sebagai perubahan. Hubungan antara input proses
(atribut material dan parameter proses) dan kualitas kritis atribut dijelaskan di DS.
Konsep ini memperkenalkan pershearan revolusioner dalam hubungan antara
perusahaan farmasi dan badan pengatur regulasi. Memang, hanya gerakan di luar
DS yang dianggap mewakili perubahan dan akan memulai proses perubahan
persetujuan pasca-regulasi (Tomba et al., 2013). Untuk mendefinisikan DS,
parameter proses yang akan berdampak pada kualitas produk akhir harus disorot.
Batas parameter ini, dimana produk akhir akan memenuhi persyaratan yang
teridentifikasi, juga harus ditentukan. Ini menjamin ketahanan proses dalam
batasan DS yang ditentukan. Sejak diperkenalkannya prakarsa QbD, DoE telah
disarankan sebagai salah satu alat yang paling berguna untuk identifikasi DS suatu
proses (ICH, 2009; Lepore dan Spavins, 2008). DoE juga cara yang paling efektif
untuk mendapatkan pemahaman yang baik tentang prosesnya.

Dalam literatur, beberapa makalah penelitian menggunakan DoE untuk

mengkarakterisasi proses HME. Untuk mengetahui apakah beberapa parameter
proses atau atribut material akan berdampak pada produk akhir, desain
penyaringan faktor dapat dilakukan. Lang et al. (2014) mengekstrusi ITZ dengan
HPMCAS pada ssEr dan menggunakan strategi ini. Tabel 2 menunjukkan
penyaringan DoE yang mereka gunakan untuk mengevaluasi pengaruh tiga faktor
(rasio surfaktan, rasio pembawa hidrofilik dan suhu ekstrusi) terhadap keadaan
fisik ITZ (amorf atau kristalin). Respon ini dievaluasi secara visual (translucent =
amorf, opaque = kristal) dan dengan mengevaluasi daerah di bawah kurva disolusi
(AUDC) dalam kondisi netral dan asam (rendah atau tinggi). Para penulis
menemukan bahwa suhu ekstrusi merupakan faktor utama yang mempengaruhi
produk akhir, karena semua ekstrudat yang dihasilkan pada 100 oC translucent (=
amorf) dan menunjukkan AUDC yang tinggi di kedua media. Namun, ekstrudat
yang dihasilkan pada suhu 60 oC opaque (= kristalin) dan menunjukkan AUDC
yang tinggi di kedua media. Oleh karena itu penulis menganggap suhu sebagai
kualitas kritis atribut ketika mereka terus mengembangkan proses ini menjadi
tsEr.

Dengan cara yang sama, Saerens dkk. menerapkan desain skrining

faktorial (campuran) lengkap untuk mempelajari pengaruh tiga faktor pada
ekstrusi CEL dengan Eudragit1 EPO (Tabel 3). Ketiga faktor ini terdiri dari dua
faktor kuantitatif: beban obat dan suhu pemrosesan, dan satu faktor kualitatif:
konfigurasi screw (FF = 2 balok adonan kedepan berturut-turut, FB = blok
pengaduk ke depan yang diikuti oleh blok perekat ke belakang, 2F = 22 balok
adonan berturut-turut ke depan). Tanggapan DoE ini adalah suhu lelehan dalam
die, tekanan die dan solid state dari ekstrudat, yang dipantau secara real time
dengan spektroskopi Raman. Tapi pertama, penulis menggunakan off-line XRD
dan DSC untuk mengevaluasi kesesuaian spektroskopi Raman untuk prediksi
keadaan padat (melalui analisis komponen utama). Mereka menemukan bahwa
hanya suhu yang memiliki efek signifikan pada keadaan padat ekstrudat karena
tidak ada amorphousextrudates yang diperoleh pada 130 oC. Beban obat tidak
berpengaruh, karena memungkinkan untuk mendapatkan ekstrudat amorf asalkan
suhu yang dipilih cukup tinggi. Konfigurasi screw tidak mempengaruhi solid state
dari CEL; Juga tidak berpengaruh pada prediksi solid state ekstrudat yang baru
diproduksi. Hasil ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa desain screw yang
digunakan selama DoE ini tidak cukup bervariasi untuk menimbulkan perbedaan
tersebut. Hal ini juga diperkuat oleh kemiripan suhu leleh antara campuran yang
diekstrusi dengan suhu proses yang sama. Kedua, Saerens dkk. memeriksa
pengaruh tekanan mati pada spektrum Raman, karena tekanan yang lebih tinggi
pada probe diketahui menyebabkan penurunan intensitas di seluruh spektrum.
Suhu tinggi ditemukan untuk mengurangi viskositas lelehan dan karena itu
menurunkan tekanan die. Hal yang sama berlaku untuk pembebanan obat yang
tinggi karena efek plasticizing CEL pada Eudragit1 EPO. Oleh karena itu penulis
menyimpulkan bahwa spektroskopi Raman in-line cocok untuk memantau dan
memprediksi keadaan padat CEL selama proses ekstrusi.

Reitz dkk. juga menggunakan tiga pemutaran DoE untuk menyelidiki efek
kecepatan screw dan suhu barrel selama tsHME suspensi kristal padat yang
terbuat dari GRIS dan manitol (Tabel 4). Tanggapannya adalah ukuran obat
terakhir, rata-rata waktu disolusi dan porositas (tidak diukur untuk DoE pertama).
Pertama, penulis melakukan dua desain skrining (berisi 2 faktor dengan 3 level),
yaitu satu dengan standar konfigurasi screw dan yang lainnya dengan konfigurasi
shear screw (Gambar 9) dengan 10% GRIS yang dimais untuk mikro. Setelah
melakukan DoE pertama, mereka mengamati bahwa suhu tidak mempengaruhi
SME karena lelehan manitol memiliki viskositas shear dinamis rendah
dibandingkan dengan polimer. Namun demikian, ukuran partikel ditemukan
dipengaruhi oleh kedua parameter tersebut. Namun, para penulis melihat bahwa
ukuran partikel menjadi tidak tergantung pada kecepatan screw saat diproduksi
lebih dari 250 rpm. Oleh karena itu mereka menggunakan kecepatan screw yang
lebih rendah untuk DoE kedua. Dalam DoE ini, mereka memilih untuk
menggunakan suhu yang lebih tinggi untuk meningkatkan keandalan proses
ekstrusi dengan menghindari rekristalisasi manitol. Konfigurasi screw shear
digunakan untuk menerapkan tegangan shear yang lebih besar, karena suhu tidak
menunjukkan efek pada DoE yang pertama. Selain itu, porositas suspensi kristal
padat yang diperoleh diukur. Setelah melakukan DoE ini, penulis mengamati
bahwa partikel obat yang lebih kecil diperoleh pada beberapa percobaan. Juga
faktor-faktor tersebut tidak menunjukkan pengaruh yang signifikan, sehingga
mereka menyimpulkan bahwa proses yang kuat telah dikembangkan. Memang,
setelah mengurangi ruang eksperimental mereka, Reitz dkk. memiliki lebih
banyak kesempatan untuk mengamati kurangnya pengaruh faktor-faktor yang
diteliti. Untuk DoE ketiga, penulis melakukan skrining yang disempurnakan DoE.
Mereka menggunakan 25% GRIS untuk mengurangi ukuran bentuk sediaan akhir
dan menggunakan GRIS kasar untuk menaikkan kapasitas penggilingan selama
proses HME. Selain itu, kecepatan screw bervariasi pada rentang yang lebih luas
untuk memperbesar ruang percobaan. Setelah melakukan DoE, para penulis
mengamati beberapa percobaan bahwa pelepasan obat tersebut dilambat oleh lima
faktor, karena ukuran partikel lebih besar yang mengurangi luas permukaan
spesifik untuk pelepasan obat tersebut. Dengan demikian, kapasitas penggilingan
alat pengekstrusi tidak cukup untuk mengurangi ukuran partikel. Selain itu,
kecepatan ulir tidak mempengaruhi ukuran partikel karena kecepatan screw tinggi
ditemukan untuk meningkatkan tegangan shear tetapi untuk mengurangi barrel
load dan residence time, dan efek tersebut saling kompensasi satu sama lain.

Akhirnya penulis menyimpulkan bahwa pelepasan obat tersebut lebih erat

kaitannya dengan ukuran partikel daripada porositas. Tak satu pun dari artikel
tersebut mengacu pada gagasan untuk mendefinisikan DS melalui penggunaan
DoE yang umum. Memang, pemutaran DoE yang digunakan dalam penelitian
yang dilaporkan umumnya digunakan untuk mengidentifikasi parameter kritis dan
tidak mendefinisikan DS. Hanya satu penelitian yang menggunakan DoE biasa
untuk menguji ketahanan proses HME mereka dengan memvariasikan parameter
proses kritis.

Verreck dkk. (2003) menggunakan corotating tsEr untuk menghasilkan

ekstrudat HPMC / ITZ (40/60). Penulis melakukan DoE untuk menyelidiki
parameter kontinu independen berikut: suhu, feed rate dan kecepatan screw.
Konfigurasi screw (dua zona pencampuran), die (3mm) dan kondisi yang
didinginkan dijaga konstan. Penulis memilih rancangan faktorial penuh (tiga
tingkat) dengan dua titik pusat (Tabel 5) dan memilih Tg dari ekstrudat yang
dihasilkan, titik lebur ITZ dan tingkat disolusi intrinsik sebagai respon. Hasil
penelitian menunjukkan bahwa tidak ada parameter yang memiliki pengaruh
signifikan terhadap posisi Tg (interval kepercayaan 95%) dan titik leleh ITZ tidak
dapat dideteksi pada setiap putaran. Ini berarti bahwa dispersi padat amorf
diperoleh dalam pengaturan parameter DoE. Selain itu, seperti ditunjukkan pada
Tabel 5, tidak ada perbedaan yang signifikan yang diamati untuk tingkat disolusi
intrinsik ekstrudat giling dan nilainya sebanding dengan sampel yang berbeda.
Verreck dkk. menyimpulkan bahwa proses mereka kuat dalam batas-batas DoE
dan oleh karena itu mereka memperoleh DS yang sama dengan ruang percobaan
proses untuk formulasi ini. Namun, penulis DS mungkin lebih besar dari ini dan
kisaran faktor yang dipilih untuk DoE ini dapat diperluas untuk menyelidiki
batasan aktual DS mereka. Memang, jika mereka melakukan ini, mungkin saja
mengidentifikasi posisi DoE mereka di dalam ruang pengetahuan mereka.

Sebuah DoE juga dapat dilakukan untuk menyelidiki efek parameter

proses pada residence time material pada alat pengekstrusi. Memang, residence
time merupakan parameter kunci dalam meningkatkan proses. Reitz dkk. (2013)
menyelidiki aspek ini untuk menciptakan pemodelan residence time proses HME.
Penulis melakukan DoE faktorial penuh untuk mengevaluasi pengaruh kecepatan
screw dan kecepatan powder feed pada residence time dan distribusi residence
time saat menggunakan dua eksipien yang sangat berbeda, yaitu copovidone dan
xylitol. Mereka menemukan bahwa kedua parameter ini memiliki efek pada
residence time. Mereka juga menemukan bahwa jenis zat yang diekstrusi
mempengaruhi residence time karena sifat reologi bahan (Reitz et al., 2013).

5. Proses Scalling Up
Sebelum meningkatkan proses ekstrusi, dianjurkan untuk mengukur specific
mechanical energy (SME) pada extruder skala laboratorium untuk memprediksi
kinerja extruder pada skala produksi, beroperasi dalam kondisi kecepatan screw
dan waktu tinggal (Swanborough, 2006). Oleh karena itu, semua parameter yang
dijelaskan di atas perlu disesuaikan agar mendapat hasil yang sama. Ukuran screw
yang lebih besar memungkinkan throughput yang lebih tinggi, sehingga
menghasilkan kecepatan screw yang lebih tinggi dan feed yang lebih tinggi. Selain
itu, suhu sering meningkat karena permukaan pemanas yang lebih kecil untuk
rasio permukaan material (Listro, 2014). Aspek penting lain yang perlu diingat
adalah tingkat pengisian dari alat ekstrusi, yang ditentukan oleh laju feed dan
waktu tingggal. Namun, dengan asumsi bahwa peningkatan volumetrik
dimungkinkan (Persamaan (2)), kekuatan motor dari extruder yang lebih besar
mungkin terbatas.

Dimana Q2 adalah perkiraan throughput dari extruder yang lebih besar, Q1 adalah
Hasil pengukuran ekstruder yang lebih kecil, Vfree1 adalah volume screw bebas di
original extruder dan Vfree2 adalah volume screw bebas di extruder yang lebih
besar.
Kekuatan untuk memproses yang diinginkan mungkin tidak cukup untuk rate
throughput tanpa melebihi batas torsi motor, dan ini akan mengakibatkan extruder
mati. Didalam kasus tertentu, sejumlah solusi tersedia seperti: menurunkan
throughput tanpa mengubah desain screw, atau mengubah screw elements yang
menghasilkan torsi tinggi dan high shear rate (kneading elements) untuk
menyampaikan screws elements.
Namun, solusi terakhir ini harus diperhatikan dengan hati-hati, karena kneading
elements sering dibutuhkan untuk menghasilkan ekstrudat amorf (Giles et al,
2005). Gosh dkk. juga mencatat bahwa untuk peningkatan proses ini, SME (Pers.
(3)), harus diperhitungkan.

dimana SME adalah specific mechanical energy (kW / h kg); Kwm adalah tingkat
kW motor (horse power / 1.3405); EG% adalah efisiensi dari sistem gear (sekitar
0,954); TS% adalah torsi vs. torsi maksimum; RPMrun adalah kecepatan screw
tertinggi dan Qh adalah tingkat output (Gosh et al., 2012). Sementara skala dari
ekstruder 27mm ke extruder 50mm menggunakan senyawa termolabil, Gosh et al.
menemukan itu parameter penting tertentu yang perlu dijaga konstan: SME.

Dimana kW adalah horse power motor yang dibagi dengan 1.3405. Tentang
persamaan (4), yang diturunkan dari Pers. (3), Gosh et al. menyimpulkan bahwa
SME dapat dikendalikan dengan menyesuaikan feed rate. Untuk kW motor
pengekstrusi digunakan faktor peningkatan sekitar 6, yang diterapkan pada feed
rate, dari 4,5 kg / jam sampai 30 kg / jam. Hal ini menunjukkan bahwa persentase
degradasi senyawa termolabil sebanding saat naik dari 27mm pada 9 kg / jam
menjadi 50mm di 50 kg / jam, yang menegaskan kegunaan faktor ini saat proses
scalling up. Sebagai kesimpulan, SME dan rata-rata waktu tinggal adalah faktor
terpenting untuk mempertahankan konstanitas saat terus berjalan dari satu alat
ekstrusi yang lain. Hal ini dapat dicapai dengan menyesuaikan berbagai parameter
ekstrusi yang dijelaskan pada bagian sebelumnya, yaitu: suhu barrel, konfigurasi
screw, kecepatan screw dan feed rate.
6. Diskusi dan Kesimpulan
Dalam beberapa tahun terakhir, banyak peneliti telah memfokuskan usaha mereka
memahami proses HME, sehingga tidak lagi dipertimbangkan untuk menjadi
"kotak hitam". Parameter proses kritis seperti suhu, kecepatan screw, konfigurasi
atau ukuran screw dan feed rate memiliki pengaruh terhadap kualitas final produk.
Mengubah salah satu parameter ini akan mempengaruhi kristalinitas, miscibility
dan profil pelepasan API. Banyak alat tersedia untuk menilai kualitas produk
selama atau setelah proses ekstrusi, baik off-line (DSC, XRD, HPLC dll) atau in-
line (Raman, NIR dll). Tentu saja, jika seseorang berencana untuk melalukan
proses pembuatan secara teru-menerus, alat in-line lebih diutamakan.
Dalam memeriksa literatur dilakukan idetifikasi terhadap beberapa parameter
kritis:
Pertama, proses ekstrusi perlu dijalankan pada suhu yang sesuai. Ini akan
memastikan viskositas lelehan yang baik dan interaksi yang optimal antara
berbagai API dan eksipien.
Kedua, memiliki minimal satu zona pengaduk adalah persyaratan untuk
mendapatkan mixing dan shearing yang ideal. Ini memastikan
homogenisasi dan interaksi yang optimal antara API dan eksipien.
Ketiga, kecepatan screw harus disesuaikan dengan masing-masing
aplikasi. Di Kasus amorphization, screw kecepatan tinggi lebih disukai
untuk mengurangi waktu tinggal selain memiliki high shear dan kapasitas
mixing. Dalam kasus cocrystallization, screw dengan kecepatan lebih
rendah harus digunakan untuk meningkatkan waktu tinggal, yang akan
memungkinkan terbentuknya cocrystals.
Akhirnya, penting juga untuk menyesuaikan feed rate terhadap kecepatan screw.
Keseimbangan ini akan memberikan tingkat pengisian yang optimal dan waktu
tinggal yang ideal. Meski demikian, penting juga agar jenis feeder disesuaikan
dengan yang aplikasi dipilih. Ini berarti bahwa volumetric feeder seharusnya
dipilih jika hanya satu feed hopper yang dibutuhkan, sedangkan gravimetric
feeder ketika diperlukan beberapa feed hopper.
Sebuah pengetahuan yang baik tentang parameter kritis ini diperlukan sebelum
mendefinisikan experimental space. Setelah itu, pengetahuan ini akan ditentukan
melalui penerapan DoE yang sesuai. DoE kemudian akan menyediakan
pengetahuan dari proses dimana DS terdiri sebagai fungsi dari respons yang
dipilih. Memproses produk dalam batas DS akan memastikan bahwa variasi
dalam satu atau beberapa parameter proses tidak akan mempengaruhi kualitas
yang diharapkan dari produk akhir. Ini memungkinkan proses yang efisien untuk
menjamin kualitas dyang optimal dari produk akhir.
Saat scalling up proses ekstrusi, screw yang lebih besar, kecepatan screw yang
lebih tinggi dan feed rate yang lebih tinggi akan digunakan. Namun, dua faktor,
yaitu, SME dan waktu tinggal, harus dipertahankan pada tingkat yang sama,
meskipun skala prosesnya meningkat. Oleh karena itu, parameter penting
prosesnya harus disesuaikan agar sesuai dengan dua faktor ini.
Sebagai kesimpulan, mengingat semua pengekstrusi dan semua formulasi
berbeda, proses ekstrusi dan penskalaannya harus dioptimalkan dengan hati-hati
untuk mendapatkan proses yang tangguh (robust) dan mencapai target dari tingkat
kualitas produk akhir.