PERCOBAAN SECARA ACAK DARI LAPAROSCOPIC DENGAN OPEN SURGERY

UNTUK KANKER REKTUM

ABSTRAK
Latar Belakang
Bedah laparoskopi untuk kanker kolorektal secara luas telah banyak digunakan. Namun, bukti
yang kuat menyimpulkan bahwa bedah laparoskopi dan open surgery memiliki hasil yang sama
pada kanker rektum. Uji coba selama 3 tahun dirancang untuk membandingkan kambuhnya
kanker di daerah pelvis atau perineum (locoregional recurrence) dan tingkat kelangsungan hidup
antara bedah laparoskopi dengan open surgery pada kanker rektum.

Metode
Dalam uji coba internasional ini dilakukan di 30 rumah sakit, kami memilih secara acak pasien
dengan solitary adenocarcinoma rektum dengan ukuran 15 cm dari batas anal, tidak
menyerang jaringan yang berdekatan, dan tanpa distant metastases untuk dilakukannya
laparoskopi yang baik atau open surgery dalam rasio 2: 1. Poin utama yang ingin dilihat adalah
locoregional recurrence 3 tahun setelah operasi. Poin kedua adalah terbebas dari penyakit dan
kelangsungan hidup.

Hasil

Sebanyak 1.044 pasien dilibatkan (699 pada kelompok bedah laparoskopi dan
345 pada kelompok open surgery). Dilakukan selama 3 tahun, tingkat recurrencelocoregional
adalah 5.0% dalam dua kelompok (difference, 0 poin persentase; 90% confidence interval [CI], -
2,6 menjadi 2,6). Tingkat kelangsungan hidup dan terbebasnya penyakit sebesar 74,8% pada
kelompok bedah laparoskopi. dan 70,8% pada kelompok open surgery (difference, 4.0 poin
persentase, 95% CI, -1,9 ke 9,9). tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan 86,7% pada
kelompok bedah laparoskopi dan 83,6% pada kelompok open surgery (difference, 3,1 poin
persentase, 95% CI, -1,6 Ke 7,8).

Kesimpulan

Bedah laparoskopi pada pasien dengan kanker rektum berhubungan dengan tingkat
kekambuhan locoregional, tingkat terbebasnya penyakit dan kelangsungan hidup secara
keseluruhan sama dengan open surgery.
Kanker kolorektal adalah kanker ketiga yang paling banyak di dunia dan terhitung hampir 1.4
juta kasus baru dan 694.000 kematian per tahun. Sekitar sepertiga dari kanker kolorektal
berlokasi di rektum. Kurang dari setengah abad yang lalu, kanker rektum memiliki prognosis
yang buruk, dengan nilai kekambuhan kanker pada pelvis atau area perineal (locoregional
recurrence) mencapai 40% dan ketahanan hidup selama 5 tahun setelah reseksi bedah kurang
dari 50%.5,6 Pada tahun 1980, Heald dan Ryall6 memperkenalkan teknik bedah baru membuang
secara keseluruhan sampul lemak disekitar rektum (mesorektum), disebut eksisi total mesorektal.
Adopsi eksisi total mesorektal dikombinasikan dengan neoadjuvant chemoradiotherapy pada
pasien seleksi menurunakan nilai locoregional recurrence di bawah 10% dan meningkatkan
tingkat kelangsungan hidup bebas kanker lebih dari 70%.7-10

Bedah laparoscopic secara progresif menggantikan open colonic surgery dalam beberapa dekade
terakhir karena hasil jangka pendek yang menguntungkan, seperti sedikit rasa sakit, mengurangi
kehilangan darah, dan meningkatkan waktu pemulihan.11 Awalnya, terdapat perhatian mengenai
aman tidaknya laparoscopic colectomy setelah adanya laporan kambuhnya kanker pada dinding
abdomen.12,13 Pada beberapa percobaan dimana pasien dengan kanker kolon secara acak
ditugaskan menjalani open surgery atau bedah laparoscopic, diperoleh bukti bahwa bedah
laparoscopic memiliki hubungan dengan beberapa disease-free dan tingkat kelangsungan hidup
secara keselurahan sebagai open surgery.14,15 Namun, bukti masih kurang, percobaan klinis
secara acak mengindikasikan bahwa kelangsungan hidup setelah reseksi laparoscopic pada
kanker rektum tidak kalah dengan open surgery. Kami sebelumnya melaporkan bahwa bedah
laparoscopic pada pasien kanker rektum dikaitkan dengan beberapa keselamatan bedah dan
peningkatan waktu pemulihan, dibandingkan dengan open surgery.16. Pada percobaan Colorectal
Cancer Laparoscopic or Open Resection (COLOR) II, kami melaporkan nilai jangka panjang
locoregional recurrence dan tingkat kelangsungan hidup pasien yang secara acak ditugaskan
menjalani satu dari dua prosedur.
METHODS

Study design dan oversight

Percobaan COLOR II adalah noninferiority, open label, percobaan multisenter yang dilakukan
pada 30 pusat pada 8 negara. Penelitian ini dirancang oleh panitia protokol. Para peneliti lokal
dan manager penelitian mengumpulkan data. Para penulis menganalisa data dan menjamin
akurasi data dan analisisnya, dan kesetiaan penelitian terhadap protokol. Para penulis menulis
manuscript dan membuat keputusan memasukan manuscript untuk publikasi. Sponsor penelitian,
Ethicon Endo-Surgery Europe (anak perusahaan Johnson&Johnson), tidak memiliki peran dalam
desain penelitian, pengumpulan daran, analisis dan interpretasi, atau penulisan manuscript.

Pasien

Pasien-pasien dengan solitary adenocarcinomapada rektum sebesar 15 cm dari anal verge tanpa
distant metastases yang kandidat memenuhi kriteria inklusi untuk operasi elektif. Lokasi tumor
dikategorikan pada bagian atas rektum (perbatasan distal tumor, 10-15 cm dari anal verge), atau
bagian bawah rektum (<5 cm dari anal verge). Pasien dengan T4 atau T3 tumor sebesar 2 mm
pada endopelvic fascia, ditentukan pada computed tomography (CT) atau magnetic resonance
imaging (MRI), akan dieksklusi. Kriteria eksklusia lainnya sudah dilaporkan sebelumnya.16
Penelitian telah disetujui oleh dewan peninjau kelembagaan pada setiap pusat yang
berpartisipasi. Semua pasien menyetujui persetujuan tertulis.

Randomisasi

Randomisasi dilakukan pada level pasien. Laparoscopic dan open surgerydisediakan pada semua
pusat yang berpartisipasi. Pasien yang memenuhi syarat secara acak ditugaskan pada
perbandingan 2:1 menjakai laparoscopic atau open surgery berdasarkan daftar angka randomisasi
dengan tugas pengobatan. Daftar ini dihasilkan oleh komputer, dengan stratifikasi berdasarkan
rumah sakit, lokasi tumor, dan kehadiran atau ketidakhadiran preoperative radiotherapy. Sebuah
aplikasi internet memungkinkan pengacakan pusat.

Prosedure dan kualitas kontrol

Penggunaan neoadjuvant therapy ditentukan olehmultidisciplinary cancer boards pada setiap

rumah sakit yang berpartisipasi, berdasarkan standar lokal, tanpa perbedaan antara kelompok
bedah laparoscopic dan kelompok open surgery. Semua prosedur yang dibutuhkan untuk
memenuhi prinsip eksisi total mesorektal atau eksisi parsial mesorektal hika kanker berlokasi
pada bagian atas rektum.6

Pemilihan pusat yang berpartisipasi pada percobaan berdasarkan penilaian kualitas secara ketat
oleh lembaga manajemen penelitian untuk mengkonfirmasi penggunaan teknik bedah yang
layak. Rekaman yang belum diedit dari 5 eksisi total mesorektal laparoscopic berurutan
dievaluasi. Laporan patologi masing-masing dari kelima kasus berurutan ditinjau untuk
mengkonfirmasi kelengkapan dari spesimen. Patolog ditaati untuk standarisasi proses dan
penilaian spesimen, yang telah dijelaskan secara detail pada protokol percobaan, untuk
memastikan keakuratan laporan oleh semua pusat yang berpartisipasi.16Circumferential resection
margin didefinisikan sebagai yang terlibat ketika sel tumor sebesar 2 mm dari permukaan lateral
mesorektum.

Tujuan penelitian

Tujuan utama yang ingin dilihat adalah locoregional recurrence 3 tahun setelah operasi. Tujuan
kedua adalah terbebas dari penyakit dan kelangsungan hidup.

Follow up

Dibutuhkan minimal follow-up termasuk pemeriksaan klinis tahunan untuk 5 tahun setelah
bedah. 3 tahun setelah bedah, CT atau MRI pelvis dikombinasikan dengan pencitraan hepar dan
dada dilakukan. Kambuhnya penyakit didefinisikan sebagai adanya locoregional recurrence,
adanya distant metastases, atau kematian dari kanker rektum.

Analisis statistik

Kami menggunakan metode Kaplan-Meier untuk memperkirakan perbedaan pada tingkat

kekambuhan antara dua kelompok penelitian pada 3 tahun pasca bedah. Bedah laparoscopic
dianggap noninferior kepada open sugery jika satu sisi 95% CI untuk perbedaan tingkat
locoregional recurrence dikecualikan sebuah perbedaan mutlak 5% atau lebih. Dengan 1000
pasien yang dievaluasi pada ratio 2:1, kekuatan uji noninferiority adalah 80% pada tingkat
locoregional recurrence 10% di kelompok open surgery.
Semua analisis dilakukan pada tujuan basis perawatan. Kami menggunakan metode Kaplan-
Meier untuk membandingkan tingkat kekambuhan, disease-free survival, dan kelangsungan
hidup selama 3 tahun. Pada sisi 95% CI untuk perbedaan antara kedua kelompok pada
locoregional recurrence berkoresponden pada batas atas dari dua sisi 90% Ci pada perbedaan
ini. Untuk tingkat kelangsungan hidup, dua sisi 95% CI dihitung. Sebagai tambahan, kami
melakukan analisis as-treated untuk locoregional recurrence, disease-free survival, dan overall
survival.

RESULT
Pasien
Dari Januari 2004 hingga Mei 2010, terdapat 1103 pasien random kanker rektum. Pada pasien-
pasien ini, 739 pasien ditentukan menjalanibedah laparoscopy dan 364 ditentukan
menjalaniopensurgery. Setelah mengeluarkan pasien eksklusi sebanyak 59 pasien, 1044 pasien
(699 pasien dari kelompok bedah laparoscopy dan 345 pasien dari kelompok opensurgery) akan
dianalisis. Secara keseluruhan, terdapat 1036 pasien masuk dalam analisis jangka panjang.

Selama 3 tahun follow-up, didapatkan data sebanyak 771 pasien (74%) mengalami locoregional
recurrence, 923 pasien (89%) mengalami disease-free survival, dan 903 (87%) mengalami
overall survival. Karakteristik klinis pasien pada kedua kelompok adalah serupa, seperti pada
proporsi pasien yang menerima neoadjuvant chemoradiotherapy (tabel 1).

Hasil Jangka Pendek

5pasien yang secara acak ditentukan dalam kelompok opensurgery menjalani bedah laparoscopy.
Pada pasien-pasien ini, 3 diantaranya diminta menjalani bedah laparoscopy setelah pengacakan,
dan alasan persilangan yang tidak diketahui untuk 2 pasien lainnya. Sebagai tambahan, 7 pasien
pada kelompok bedah laparoscopic menjalani opensurgery: 1 pasien dikarenakan memiliki
kondisi pulmo yang buruk, 5 pasien dikarenakan tidak tersedianya ahli bedah laparoscopy, dan 1
pasien lainnya dikarenakan alasan yang tidak diketahui. Total 86% dari laparoscopic dan open
procedures dilakukan oleh ahli bedah yang dapat melakukan laparoscopic dan open surgeries
untuk kanker rektum. Tingkat konesi dari laparoscopicsurgery ke open surgery adalah 16%. Pada
kelompok laparoscopic surgery, operasi membutuhkan 52 menit, pengembalian fungsi
pencernaan 1 hari lebih awal, dan rawat inap 1 hari lebih pendek dari kelompok open surgery.
Tidak terdapat perbedaan yang signifikan pada tingkat kebocoran anestomosis, komplikasi, dan
kematian.

Analisis patologi

Tidak terdapat perbedaan signifikan antara kedua kelompok untuk semua lesi yang berhubungan
dengan ketuntasan makroskopik mesorektum, termasuk batas circumferential resection (rata-rata
3 cm pada kedua kelompok).

Locoregional recurrence

Pada 3 tahun, nilailocoregional recurrence adalah 5,0% pada setiap kelompok (31 pasien pada
kelompok laparoscopic surgery dan 15 pada kelompok open surgery. Tabel 2). Batas atas dengan
90% interval kepercayaan untuk perbedaan mutlak kedua kelompok pada nilai locoregional
recurrence (2,6poin persentase) di bawah batas noninferiority 5 poin persentase.

Pada analis intention-to-treat, nilai locoregional recurrence pada pasien kanker rektum atas
adalah 3,5% pada kelompok laparoscopic surgery and 2,9% pada kelompok open surgery
(difference, 0,6 poin persentase; 90% CI, -2,9-4,1). Pada pasien kanker rektum tengah,
locoregional recurrencemasing-masing adalah 6,5% dan 2,4% (difference 4,1 poin persentase;
90% CI, 0,7-7,5). Pada pasien kanker rektum bawah, masing-masing bernilai 4,4% dan 11,7%
(difference, -7,3 poin persentase; 90% CI, -13,9 sampai -0,7).

Pada analisis as-treated, nilai locoregional recurrence pasien kanker rektum atas adalah 3,0%
pada kelompok laparoscopic surgery dan 3.9% pada kelompok open surgery (difference, 0,9 poin
persentase; 90% CI, -4,6-2,8). Pada pasien kanker rektum tengah, nilai locoregional recurrence
masing-masing 5.7% dan 4,1% (difference, 1,6 poin persentase; 90% CI, -2,3-5,5). Pada pasien
kanker rektum bawah, nilainya masing-masing adalah 3,8% dan 12,7% (difference -8.9% poin
persentase; 90% CI, -15,6 sampai -2,2). Di antara 46 pasien dengan locoregional recurrence
selama 3 tahun, sebanyak 27 pasien juga mengalami distant metastases.

Disease-free dan overall survival

Pada 3 tahun, nilai disease-free survival adalah 74,8% pada kelompok laparoscopic surgery dan
70,8% pada kelompok open surgery (difference, 4,0 poin persentase; 95% CI, -1,9-9,9) (Gambar
2). Pada pasien stadium I atau II kanker rektum, nilai disease-free survival sama pada kedua
kelompok, sedangkan pada pasien stadium III, nilai disease-free survival adalah 64,9% pada
kelompok laparoscopic surgery dan 52,0% pada kelompok open surgery (difference, 12,9 poin
persentase; 95% CI, 2,2-23,6).

Pada 3 tahun setelah operasi, 145 pasien telah meninggal, dihitung untuk tingkat kelangsungan
hidup pada kelompok laparoscopic surgery dan 83,6% pada kelompok open surgery (difference,
3,1 poin persentase; 95% CI, -1,6-7,8) (gambar 3). Tingkat kelangsung hidup berdasarkan
tingkat penyakit juga serupa pada kedua kelompok.

Distant metastases pada 3 tahun setelah operasi terlaporkan pada 19,1% pasien kelompok
laparoscopic surgery dan 22,1% pasien kelompok open surgery, termasuk one port-site
metastasis pada kelompok laparoscopic surgery dan satu kasus kambuhnya tumor di luka
laparotomy pada kelompok open surgery.

DISCUSSION

Pada percobaan ini, kami membandingkan nilai locoregional recurrence pada kaknker rektum
setelah laparoscopic atau open resection. Locoregional recurrence terlaporkan pada 5,0% pasien
pada setiap kelompok. Pada percobaan total eksisi mesorektal di Belanda oleh Kapiteijn et al8, di
antara 1805 pasien dengan kanker rektum yang menjalani open resection, nilai locoregional
recurrence pada 2 tahun adalah 5,3%, nilai yang sama dengan penelitian kami.

Pada percobaan oleh Conventional versus Laparoscopic Assisted Surgery In Colorectal Cancer
(CLASICC), multisenter pertama, penelitian secara acak untuk menentukan efek laparoscopic
surgery pada hasil kanker rektum yang melibatkan 381 pasien, nilai locoregionalrecurrence pada
3 tahun adalah 9,7% setelah laparoscopic surgery dan 10,1% setelah open surgery.17 Presensi
keterlibatan circumferential resection margins, dimana mempengaruhi locoregional recurrence,
dimana teramati pada 16% pasien setelah bedah laparoscopic pada percobaan CLASICC, sebagai
perbandingan dengan 10% pada kelompok laparoscopic penelitian kami.18,19 Akhir ini, penelitian
Comparison of Open vs Laparoscopic Surgery for Mid or Low Rectal Cancer after Neoadjuvant
Chemoradiotherapy (COREAN)10 yang menyertakan 340 pasien kanker pada bagian tengah dan
bagian bawah rektum yang menerima preoperative chemoradiotherapy, memiliki nilai
locoregional recurrence adalah 2,6% setelah laparoscopic surgery dan 4,9% setelah open
surgery. Presensi keterlibatan circumferential resection margins pada percobaan COREAN
(2,9% setelah laparoscopic surgery dan 4,1% setelah open surgery) lebih rendah dari penelitian
kami.20 Namun, kami menganggap circumferential resection margins terlibat ketika sel tumor
sebesar 2 mm dari permukaan lateral mesorectum, sedangkan penerlitian COREAN
menggunakan batas 1 mm. Penggunaan batas 2 mm menghasilkan nilai lebih tinggi
circumferential resection margins yang terlibat.

Pada penelitian kami, laparoscopic surgery pada pasien kanker in the lower thirdof the rectum(?)
berhubungan dengan nilai terendah pada circumferential resection marginyang terlibat dan nilai
terendah locoregional recurrence daripada open surgery. Selama laparoscopic surgery, ruang
sempit seperti pelvis bagian bawah tervisualisasikan dengan baik dibandingkan pada open
surgery karena menggunakan laparoscope, dimana proyek diperbesar dan diterangi secara baik
lapang pandang operative pada monitor. Penggambaran yang jelas sangat penting untuk
menyelesaikan reseksi kanker dengan batas yang cukup. Sebagai akibat dari meruncingnya
mesorectum pada lantai dasar pelvis, batas jaringan di sekitar kanker rektum bagian bawah lebih
kecil dibandingkan pada jaringan sekitar tumor yang berlokasi pada bagian tengah dan atas
rektum, dimana predisposisi tumor mengalami reseksi radikal tidak lengkap.21 Oleh karena itu,
sebuah prosedur yang disebut extralevatory abdominoperineal rectum extirpation (ELAPE),
dimana bagian dari otot lantai dasar pelvis direseksi dengan pendekatan perineal, yang telah
diperkenalkan. Selama dekade terakhir, prinsip ELAPE diperkenalkan namun bukan termasuk
dalam protokol penelitian COLOR II.22 Namun, perdebatan mengenai teknik ini masih
dilanjutkan.

Nilai disease-free survival pada 3 tahun penelitian kami adalah 74,8% setelah laparoscopic
surgery dan 70,8% setelah open surgery, dibandingkan dengan masing-masing nilai 79,2% dan
72,5%, selama periode follow-up yang sama pada penelitian COREAN.10Pada penelitian kami,
di antara pasien stadium III, nilai disease-free survival adalah 64,9% setelah laparoscopic
surgery dan 52,0% setelah open surgery. Hal serupa ditemukan pada laporan oleh Lacy dkk15 di
antara pasien yang menjalani reseksi laparoscopic kanker kolon positif limpa nodul. Observasi
ini dapat mengkonfirmasi penemuan eksperimental bahwa trauma operasi yang minim
berhubungan dengan penggunaan teknik laparoscopic mengurangi tumor recurrence.23 Pada
penelitian yang melibatkan pasien yang menjalani laparoscopic dan open colonic resection,
operasi laparoscopic diikuti oleh pelemahan respon stres dan peningkatan kekebalan fungsi
imun.24Penelitian lebih lanjut penting untuk menentukan apakah laparoscopic surgery untuk
kanker berhubungan dengan peningkatan bertahan hidup.

Ukuran cohort penelitian kami diijinkan untuk penggunaan batas noninferiority 5 poin
persentase, sedangkan pada percobaan COREAN yang lebih kecil, batas noninferiority adalah 15
poin persentase.20 Sejak pusat pada 8 negara di Eropa, America Utara, dan Asia berpartisipasi
pada penelitian kami, hasil yang didapat tampaknya berlaku pada praktek bedah secara umum.

Operasi kanker rektum, terlepas dari teknik yang digunakan, secara teknis menuntut dan
dibutuhkan pelatihan yang cukup untuk dilakukan secara aman. Kami memverifikasi kualitas
laparoscopic surgery eksisi total mesorectal dengan meninjau rekaman yang belum diedit dari 5
prosedur laparoscopic secara berturut-turut pada setiap pusat. Keahlian bedah laparoscopic
adalah susah diukur secara objek namun tercermin pada beberapa jangkauan oleh waktu operatif
dan nilai konversi.25 Median waktu operasi untuk prosedur laparoscopic adalah 240 menit pada
penelitian kami dan 245 menit pada percobaan COREAN; yang terakhir direkam jelas oleh ahli
bedah terampil, mengingat nilai konversi rendah hanya 1% pada penelitian tersebut.20

Nilai konversi pada penelitian kami tetap 16% pada setiap periode penelitian, sedangkan ada
penurunan pada nilai konversi dari 38% di tahun pertama menjadi 16% di tahun terakhir pada
laporan oleh kelompok CLASICC.19

Pada penelitia kami, pasien dengan T4 dan T3 lesi sedalam 2 mm pada endopelvic fascia
dieksklusi karena reseksi laparoscopic pada tumor yang besar sangat sulit dan dapat
menghasilkan less-than-complete resection dengan nilai locoregional recurrence yang lebih
tinggi. Oleh karena itu, kami tidak merekomendasi bedah laparoscopic pada pasien dengan T4
dan T3 kanker rektum dengan circumreferentialmargin yang terancam.

Pembatasan pada penelitian kami adalah tidak adanya evaluasi makroskopik dan mikroskopik
terpusat dari spesimen yang direseksi. Namun, semua ahli patologi mentaati protokol standar
secara rinci. Pembatasan lainnya adalah penggunaan metode pencitraan yang berbeda untuk
menentukan lokasi dari tumor. Akan lebih baik bila adanya standarisasi teknik pencitraan pelvis
dan kalibrasi pengukuran terpusat oleh profesional independen.

Beberapa ahli bedah memasukan salah satu tangan merika melewati gastightport pada perut
selama bedah laparoscopic colorectal untuk memungkinkan retraksi manual jaringan dan umpan
balik taktil, sebuah prosedure yang disebut hand-assisted laparoscopic surgery.26 Kelompok
yang meracang penelitian berpikir bahwa tangan dapat menghalangi pandangan laparoscopic dari
pelvis, sehingga teknik ini bukan bagian dari protokol.

Kesimpulan, hasil jangka panjang dari percobaan COLOR II mengindikasikan bahwa

laparoscopic surgery aman dan efektif seperti open surgery pada pasien kanker rektum tanpa
invasi dari jaringan yang berdekatan.