Risiko Leukemia Setelah Pengobatan

Kemoterapi dan Radiasi untuk Kanker Payudara

LATAR BELAKANG.
Beberapa penelitian telah mengevaluasi efek akhir dari kemoterapi ajuvan untuk kanker payudara. Selain itu,
hubungan antara risiko leukemia dan jumlah obat yang diberikan dan interaksi kemoterapi dengan radioterapi belum
dijelaskan secara rinci.

METODE.
Kami melakukan studi kasus kontrol dalam kohort 82.700 wanita yang diberi diagnosis kanker payudara dari tahun
1973 sampai 1985 di lima wilayah di Amerika Serikat. Informasi terperinci tentang terapi diperoleh untuk 90 pasien
dengan leukemia dan 264 kontrol yang sesuai. Dosis radiasi ke sumsum aktif diperkirakan dari catatan radioterapi
individual (dosis rata-rata, 7,5 Gy).

HASIL.
Risiko leukemia nonlymphocytic akut meningkat secara signifikan setelah radioterapi regional saja (risiko relatif,
2,4), agen alkilasi saja (risiko relatif, 10,0), dan radiasi gabungan dan terapi obat (risiko relatif, 17,4). Risiko
tergantung dosis diamati setelah radioterapi dan pengobatan dengan melphalan dan siklofosfamid. Melphalan 10 kali
lebih leukemogenik daripada siklofosfamid (risiko relatif, 31,4 vs 3,1). Ada sedikit peningkatan risiko yang terkait
dengan dosis siklofosfamid total kurang dari 20.000 mg.

KESIMPULAN.
Meskipun leukemia terjadi pada beberapa pasien dengan kanker payudara, risiko yang meningkat secara signifikan
dikaitkan dengan pengobatan dengan radiasi regional dan agen alkilasi. Melphalan adalah leukemogen yang lebih
poten daripada siklofosfamid atau radioterapi. Risiko rendah dikaitkan dengan kadar siklofosfamid yang umum
digunakan saat ini. Terapi obat sistemik dikombinasikan dengan radioterapi yang memberikan dosis tinggi pada
sumsum tampaknya meningkatkan risiko leukemia. (N Engl J Med 1992; 326: 1745-51).

SEJAK pertengahan 1970-an ajuvan kemoterapi telah banyak digunakan untuk mengobati kanker payudara dengan
keterlibatan kelenjar getah bening regional.1 Baru-baru ini, terapi obat sistemik telah diberikan pada wanita dengan
penyakit lokal, yang kebanyakan bertahan selama bertahun-tahun tanpa kambuhnya kanker. .2 Pasien dengan kanker
payudara yang diobati dengan kemoterapi, terutama rejimen yang mengandung melphalan, berisiko tinggi terkena
leukemia sekunder.3 4 Namun, risiko yang terkait dengan siklofosfamid, agen alkilasi utama yang digunakan saat
ini untuk mengobati kanker payudara, belum tereksplorasi dengan baik. Selain itu, ada beberapa penelitian yang
menggambarkan hubungan dosis-respon dari obat ini, interaksinya dengan radioterapi, dan efeknya pada risiko usia
pada saat diagnosis kanker payudara dan waktu kemoterapi. Studi kami meneliti pertanyaan-pertanyaan ini pada
pasien kanker payudara di lima wilayah di Amerika Serikat.

Metode
SUBYEK STUDI
Studi kasus-kontrol dilakukan pada kohort 82.700 wanita dengan kanker payudara invasif yang didiagnosis dari
tahun 1973 sampai 1985 yang dilaporkan ke salah satu dari lima pendaftar kanker berbasis populasi (Connecticut,
Iowa, dan wilayah metropolitan Detroit, Atlanta [1975 sampai 1985], dan Los Angeles). Karena leukemia sekunder
tidak berkembang sampai setidaknya 1 sampai 2 tahun setelah terapi, hanya wanita yang bertahan setidaknya 18
bulan setelah diagnosis kanker payudara mereka memenuhi syarat untuk belajar. Kasus leukemia yang baru
didiagnosis diidentifikasi dari file registri. Kasus leukemia limfositik kronis, yang belum terkait dengan paparan
radiasi atau penggunaan obat sitotoksik, tidak disertakan. Catatan kematian dicari pasien dengan kanker payudara
yang penyebab kematiannya adalah anemia berat atau kelainan darah lainnya. Semua kondisi leukemia yang
dicurigai dievaluasi dan direklasifikasi dengan menggunakan laporan dan slide sampel darah perifer, aspirasi
sumsum tulang, dan spesimen biopsi. 90 pasien yang memenuhi syarat termasuk 84 dengan leukemia dan 6 dengan
sindrom myelodysplastic. Kondisi leukemia diklasifikasikan sebagai berikut: 74 adalah leukemia nonlymphocytic
akut, 3 adalah leukemia limfositik akut, 7 adalah leukemia myelogenous kronis, 5 adalah anemia refrakter dengan
kelebihan ledakan, dan 1 adalah myelofibrosis akut. Ke 20 wanita dari Connecticut dengan kondisi leukemia telah
dijelaskan sebelumnya.3 Untuk setiap kasus pasien, tiga pasien kontrol dipilih dengan menggunakan sampel acak
dari kohort wanita dengan kanker payudara, dan mereka cocok dengan pasien kasus berdasarkan usia dan tahun
diagnosis tumor awal (tepat tahun, bila memungkinkan), kelompok ras atau etnis, dan masa tindak lanjut, yang
setidaknya harus selama interval antara diagnosis kanker payudara dan awitan kondisi leukemia. Tiga kontrol
masing-masing ditemukan untuk 84 pasien kasus, dan 2 kontrol masing-masing ditemukan untuk 6 pasien kasus
lainnya.

Kelebihan risiko (kelebihan jumlah kasus leukemia per 10.000 pasien) dalam 10 tahun pertama setelah diagnosis kanker
payudara diperkirakan dengan mengalikan risiko relatif minus 1 dengan jumlah leukemia yang diharapkan per tahun,
seperti yang dihitung dalam penelitian sebelumnya3. pasien dengan kanker payudara yang diobati dengan kemoterapi
(0,56 kasus leukemia nonlymphocytic akut yang diperkirakan per 10.000 wanita-tahun berisiko), dan kemudian sebesar
8,5, yang merupakan jumlah tahun risiko (dengan asumsi periode laten 1,5 tahun sebelum onset leukemia). Sebagai
contoh, risiko leopemia dua kali lipat terkait dengan terapi siklofosfamid akan sesuai dengan selisih 4,76 leukemia per
10.000 pasien selama periode 10 tahun: (2 - 1) × 0,56 × 8.5.

Hasil
Tabel 1.
Karakteristik Kasus Pasien dengan Kanker Payudara Yang Memiliki Leukemia atau Myelodysplastic Syndrome dan
Kontrolnya yang Sesuai.*

Sebagian besar wanita dalam penelitian kami berusia di atas 50 tahun saat kanker payudara didiagnosis dan diobati
pada pertengahan hingga akhir 1970an (Tabel 1). Panjang rata-rata waktu antara diagnosis awal kanker payudara
dan perkembangan leukemia adalah 5 tahun (kisaran, 1,7 sampai 12,5). Kasus pasien lebih mungkin daripada
kontrol untuk memiliki keterlibatan node regional (67 persen vs 35 persen). Lebih dari dua kali lebih banyak pasien
kasus karena kontrol diobati dengan rejimen kemoterapi yang mencakup agen alkilasi (53 persen vs 19 persen).
Radioterapi regional dosis tinggi diberikan kepada 42 persen pasien kasus dan 27 persen kontrol. Semua kecuali
empat pasien menjalani operasi setelah diagnosis awal.

Tabel 2.
Risiko Leukemia dan Sindrom Myelodysplastic Terkait dengan Terapi Alkylating-Agent dan Radioterapi untuk
Kanker Payudara. *

Ada risiko relatif yang signifikan dari leukemia dan sindrom myelodysplastic yang terkait dengan penggunaan agen
alkilasi (risiko relatif, 6,5) dan radioterapi (risiko relatif, 1,8) (Tabel 2). Jumlah leukemia berlebih setelah terapi obat
terkonsentrasi pada subkelompok pasien dengan leukemia nonlymphocytic akut dan sindrom myelodysplastic (risiko
relatif, 8,7), dan risiko eritroleukemia, subtipe leukemia nonlymphocytic akut, meningkat secara substansial (14
kasus; risiko, 21,4). Penggunaan agen alkilasi tidak terkait dengan peningkatan leukemia myelogenous kronis atau
leukemia limfositik akut; Sebenarnya tidak satu pun dari 10 pasien kasus dengan jenis leukemia ini telah diobati
dengan kemoterapi. Semua analisis selanjutnya hanya mencakup kasus leukemia nonlymphocytic akut dan sindrom
myelodysplastic, yang disebut sebagai "leukemia" untuk kesederhanaan presentasi.

Pengobatan dengan radioterapi saja, agen alkilasi saja, atau agen alkilasi yang dikombinasikan dengan radioterapi
dikaitkan dengan peningkatan risiko leukemia secara signifikan (Tabel 3). Pasien yang menerima terapi sistemik dan
radiasi memiliki risiko paling tinggi (risiko relatif, 17,4). Pengobatan dengan agen alkilasi saja atau dikombinasikan
dengan radioterapi menghasilkan risiko leukemia yang jauh lebih tinggi daripada radioterapi saja (P = 0,001 dan P
<0,001). Pasien yang diobati dengan kemoterapi dan radiasi tidak memiliki risiko yang berbeda secara signifikan
dari agen alkylating yang diberikan sendiri dalam analisis yang mengklasifikasikan pasien yang terpapar atau tidak
terpajan pada agen ini (P = 0,24). Namun, dalam model multivariat yang memperhitungkan jenis dan jumlah agen
alkilasi yang diterima dan dosis radiasi, risiko yang terkait dengan terapi agen alkilasi gabungan dan radioterapi
secara signifikan lebih tinggi daripada pada agen alkilasi saja (P = 0,02).

Tabel 4.
Risiko Leukemia Nonlymphocytic akut dan Myelodysplastic Syndrome, Menurut Jenis Agen Alkylating yang Diatur.
*
Pasien yang diobati dengan kemoterapi paling sering menerima rejimen yang termasuk siklofosfamid saja (30
persen pasien kasus dan 74 persen kontrol) atau melphalan saja (50 persen pasien kasus dan 19 persen kontrol)
(Tabel 4). Cyclophosphamide biasanya diberikan bersamaan dengan methotrexate dan fluorouracil. Melphalan
paling sering diberikan sebagai agen tunggal atau kurang umum dalam kombinasi dengan fluorouracil. Risiko
leukemia setelah pengobatan dengan siklofosfamid saja (tidak ada agen alkilasi lainnya) meningkat secara signifikan
(risiko relatif 3,1), namun secara substansial lebih rendah dari pada dengan melphalan saja (risiko relatif, 31,4).
Perbedaan efek leukemogenik antara kedua obat itu bermakna (P <0,001). Terlalu sedikit pasien yang menerima
agen alkilasi lain saja (thiotepa atau chlorambucil) untuk memperkirakan risikonya secara terpisah. Pasien yang
diobati dengan lebih dari satu agen alkilasi umumnya menerima terapi jangka panjang dan memiliki risiko leukemia
yang sebanding dengan wanita yang diberikan melphalan saja (risiko relatif, 30,5); Enam dari tujuh kasus pasien
dalam kelompok ini menerima melphalan selama setidaknya satu kali pengobatan.

Tabel 5
Risiko Leukemia Nonlymphocytic akut dan Myelodysplastic Syndrome, Menurut Perkiraan Dosis Agen Alkylating
dan Durasi Pengobatan. *

menyajikan risiko leukemia sesuai perkiraan dosis kumulatif dan durasi terapi siklofosfamid dan melphalan bila
masing-masing digunakan sebagai agen alkilasi tunggal. Dosis siklofosfamid pada umumnya lebih tinggi untuk
pasien kasus (dosis rata-rata, 22.300 mg; kisaran, 5700 sampai 54.800) daripada kontrol (dosis median, 16.700 mg;
kisaran 1800 sampai 55.100), dan risikonya ditemukan meningkat secara signifikan pada kategori dari dosis
kumulatif. Risiko di antara pasien yang diobati dengan dosis lebih dari 20.000 mg adalah 5,7 kali wanita yang tidak
diobati dengan agen alkilasi (95 persen interval kepercayaan, 1,6 sampai 20,6). Durasi terapi juga sangat terkait
dengan risiko leukemia. Pasien yang menerima siklofosfamid selama kurang dari 12 bulan memiliki sedikit
peningkatan kejadian insidens leukemia. Resiko meningkat secara substansial dengan perawatan yang berlangsung
lebih lama dari 12 bulan. Wanita yang dirawat selama 18 bulan atau lebih memiliki tujuh kali peningkatan risiko
leukemia.

Pasien kasus juga menerima dosis melphalan kumulatif yang lebih tinggi (dosis median, 530 mg; kisaran, 230
sampai 1040) dibandingkan kontrol (dosis median, 300 mg; kisaran, 80 sampai 420). Ada bukti kurva respons dosis
yang tajam, dengan risiko meningkat menjadi 133 kali lipat untuk dosis lebih dari 350 mg (data tidak ditunjukkan).
Durasi pengobatan dengan melphalan berhubungan langsung dengan risiko leukemia, terutama pada pasien yang
dirawat selama 15 bulan atau lebih. Tiga kontrol dan tidak ada pasien kasus yang menerima melphalan kurang dari
12 bulan. Analisis siklofosfamid dan pengobatan melphalan dengan kelompok dosis lain dan setelah penyesuaian
untuk tahap kanker payudara menghasilkan hasil yang serupa.

Dosis kumulatif, lama pengobatan, dan intensitas (dosis rata-rata per bulan) terapi agen-alkilasi dievaluasi secara
terpisah dan bersama-sama. Dosis kumulatif tampaknya merupakan penentu risiko terkuat; Namun, dosis dan durasi
kemoterapi sangat berkorelasi dalam data ini. Intensitas dosis tampaknya tidak mempengaruhi risiko leukemia
dalam model akuntansi untuk dosis kumulatif.
Wanita yang diobati dengan radioterapi regional mendapat dosis rata-rata 7,5 Gy rata-rata di atas total sumsum
tulang aktif (dosis median, 7,2 Gy). Ada kecenderungan yang signifikan dalam risiko leukemia dengan peningkatan
dosis radiasi, setelah disesuaikan dengan efek agen alkilasi (Tabel 6). Pasien yang menerima dosis 9.0 Gy atau lebih
berisiko tujuh kali lipat. Pola respons dosis serupa ditemukan saat analisis dibatasi pada radioterapi yang diberikan
dalam 12 bulan pertama setelah diagnosis awal. Risiko leukemia meningkat secara khusus di antara enam pasien
kasus dan empat kontrol yang diberikan radiasi baik sebagai terapi awal dan terapi lanjutan (risiko relatif, 15,5;
interval kepercayaan 95 persen, 2,6 sampai 92). Tidak termasuk pasien yang diobati dengan agen alkilasi dari
analisis menurunkan risiko keseluruhan karena radiasi agak (risiko relatif, 1,9; interval kepercayaan 95 persen, 0,7
sampai 5,0); Namun, risiko yang meningkat secara signifikan terus berlanjut di antara wanita yang diobati dengan
radioterapi saja dan terpapar lebih dari 9 Gy (risiko relatif, 10.4).

Tabel 6.

Risiko Leukemia Nonlymphocytic akut dan Myelodysplastic Syndrome, Menurut Dosis Radiasi ke Total Active Bone
Marrow. *

Risiko leukemia yang dikaitkan dengan terapi agen alkylating lebih rendah di antara wanita yang didiagnosis kanker
payudara sebelum berusia 50 tahun (risiko relatif, 2,4) dibandingkan wanita yang paling sedikit 50 pada saat
diagnosis (risiko relatif , 13,0, 15,0, dan 10,5, untuk kelompok umur masing-masing 50 sampai 59, 60 sampai 69,
dan ≥ 70 tahun), namun perbedaan ini tidak signifikan (P = 0,49 dengan uji homogenitas). Pola risiko menurut usia
sama dengan terapi melphalan dan siklofosfamid. Karena konsentrasi pasien yang diobati dengan melphalan selama
pertengahan 1970-an, wanita yang diberi diagnosis kanker payudara 1975-1976 memiliki risiko leukemia yang
sangat tinggi. Peningkatan risiko tiga kali lipat terbukti pada tahun-tahun kalender berikutnya (1979 dan
sesudahnya) ketika hampir semua pasien yang diobati dengan agen alkilasi menerima rejimen berbasis
siklofosfamid. Sejumlah leukemia yang terkait dengan pengobatan dengan agen alkilasi diamati pada pasien dari
masing-masing kanker.

Pola risiko leukemia sesuai dengan lamanya waktu sejak pengobatan pertama dengan agen alkilasi ditunjukkan pada
Tabel 7. Pengaruh paparan lanjutan dengan program kemoterapi berikutnya diminimalkan dengan pengecualian dari
analisis wanita yang menerima banyak kursus. dari kemoterapi atau agen alkilasi selama lebih dari 30 bulan. Risiko
leukemia meningkat pada sebagian besar interval, namun paling menonjol dalam dua sampai tujuh tahun setelah
dimulainya terapi. Risiko muncul mendekati tingkat normal setelah tujuh tahun (risiko relatif, 1,8). Wanita yang
telah menerima pengobatan terakhir dalam dua tahun diagnosis leukemia (atau tanggal yang setara untuk kontrol)
memiliki risiko tinggi segera (risiko relatif, 18,1; interval kepercayaan 95 persen, 6,4 sampai 51) (data tidak
ditunjukkan). Pasien dalam kelompok ini cenderung menerima kemoterapi untuk waktu yang lebih lama dan
terutama diobati dengan melphalan. Risikonya tetap meningkat setidaknya lima tahun setelah pengobatan terakhir,
dan kemudian menurun.

Tabel 7

Risk of Leukemia and Myelodysplastic Syndrome, According to the Time since the First Treatment with Alkylating Agents.

Agen alkilasi diberikan sebagai perawatan selanjutnya untuk 14 pasien kasus dan 5 kontrol. Ada sedikit perbedaan
dalam risiko antara pasien yang menerima terapi berikutnya namun tidak ada terapi awal (risiko relatif, 9,6) dan
terapi awal yang diberikan hanya (risiko relatif, 7,4). Resiko ini paling tinggi di antara wanita yang telah menerima
agen alkilasi untuk program terapi primer dan berikutnya (risiko relatif, 25,7).

Tidak ada peningkatan risiko dikaitkan dengan pengobatan dengan fluorouracil (67 pasien), metotreksat (58 pasien),
prednison (20 pasien), doksorubisin (13 pasien), atau vincristine (13 pasien) setelah penyesuaian efek agen alkilasi
dan radiasi. ; Namun, beberapa pasien menerima obat ini tanpa agen alkilasi.

DISKUSI
Kami mempelajari pasien kanker payudara yang dirawat di masyarakat umum selama tahun 1970an dan awal
1980an, sebuah periode ketika kemoterapi ajuvan diperkenalkan dan kemudian mulai digunakan secara luas. Wanita
yang diobati dengan agen alkilasi memiliki peningkatan delapan kali lipat risiko leukemia nonlymphocytic akut dan
sindrom myelodysplastic. Risikonya meningkat secara signifikan dalam tiga tahun setelah pengobatan awal dengan
kemoterapi. Terapi melphalan menyumbang sebagian besar risiko berlebih ini, dengan risiko relatif meningkat 30
kali lipat. Cyclophosphamide kurang leukemogenik, dengan kenaikan risiko tiga kali lipat lebih moderat. Resiko
tersebut terutama meningkat di kalangan wanita yang diobati dengan beberapa agen alkilasi selama beberapa kursus
pengobatan dan dengan agen alkilasi yang diberikan bersamaan dengan radioterapi regional dosis tinggi.
Dalam menafsirkan hasil ini, pertimbangan harus diberikan pada perubahan terapi kanker payudara selama dekade
terakhir. Melphalan jarang digunakan saat ini untuk terapi adjuvant, siklofosfamid diberikan pada dosis rendah dan
untuk periode yang lebih pendek daripada di masa lalu, dan penggunaan radioterapi ajuvan setelah mastektomi
sebagian besar telah diganti dengan operasi konservatif dengan radioterapi lokal. Namun, karena wanita dalam
penelitian ini menerima terapi dengan berbagai dosis, kami dapat memberikan perkiraan risiko pada tingkat dosis
rendah yang saat ini digunakan untuk mengobati pasien kanker payudara. Hubungan antara dosis dan efek yang
ditemukan dalam penelitian ini juga dapat diterapkan pada pengaturan terapeutik lainnya.

Ada beberapa data kuantitatif tentang kemampuan siklofosfamid untuk menginduksi leukemia pada dosis rendah
yang saat ini digunakan untuk terapi adjuvant. Dalam penelitian kami, kami mengamati kecenderungan peningkatan
risiko kenaikan dosis siklofosfamid secara signifikan. Risiko leukemia sangat tinggi di kalangan wanita yang
menerima dosis kumulatif melebihi 20.000 mg. Hasil ini konsisten dengan penelitian sebelumnya tentang kanker
payudara5 dan studi tentang kanker ovarium9, 10 yang menemukan peningkatan risiko pada dosis tinggi. Data dari
uji klinis kanker payudara belum menunjukkan kelebihan kejadian leukemia setelah kemoterapi ajuvan termasuk
siklofosfamid, mungkin karena jumlah kecil pasien yang terlibat tidak cukup untuk mendeteksi risiko leukemia kecil
pada dosis rendah yang diberikan.11 12 13 Dalam penelitian kami , dengan sumber, populasi lebih dari 82.000
wanita dengan kanker payudara, kami dapat memastikan bahwa risiko leukemia rendah (sekitar dua kali lipat)
dikaitkan dengan pengobatan dengan siklofosfamid pada tingkat yang saat ini digunakan dalam terapi adjuvant.
Leukemia iatrogenik, bagaimanapun, adalah kejadian langka setelah kanker payudara, dan hanya sekitar 5 dari
10.000 pasien yang diobati selama 6 bulan dengan rejimen adjuvant berbasis siklofamid dapat diperkirakan memiliki
leukemia dalam waktu 10 tahun setelah diagnosis kanker payudara.

Melphalan yang diberikan sebagai terapi utama untuk kanker ovarium dan multiple myeloma telah dilaporkan
memiliki potensi leukemogenik yang jauh lebih tinggi daripada siklofosfamid.9, 10, 14 Penelitian ini
mengkonfirmasi temuan ini di antara pasien kanker payudara yang menerima terapi adjuvant dan memperkirakan
bahwa ada perbedaan 10 kali lipat risiko antara melphalan dan siklofosfamid. Ketika melphalan digunakan sebagai
agen alkilasi tunggal, ada gradien yang curam dalam risiko dengan peningkatan dosis kumulatif. Risiko dosis
melebihi 350 mg lebih dari 100 kali lipat. Besarnya keseluruhan risiko yang terkait dengan melphalan serupa dengan
yang ditemukan di antara pasien kanker payudara yang terdaftar dalam uji klinis.4 Fisher et al. Tidak menemukan
hubungan dengan dosis, 4 mungkin, karena ada keseragaman perlakuan yang ketat dalam percobaan acak.

Temuan penting dari penelitian saat ini adalah bahwa radioterapi yang memberikan dosis tinggi pada sumsum tulang
di dinding dada dan area lainnya dapat menambah risiko leukemia setelah kemoterapi dengan cara yang konsisten
dengan hubungan multiplikatif. Pasien dengan kanker payudara yang diobati dengan radioterapi dan agen alkilasi
ditemukan memiliki risiko lebih tinggi secara signifikan dibandingkan wanita yang hanya menerima agen alkilasi
saja. Literatur bertentangan mengenai risiko setelah terapi gabungan. Dua penyelidikan baru-baru ini tentang
penyakit Hodgkin15, 16 menyimpulkan bahwa peningkatan risiko setelah kemoterapi tidak terpengaruh oleh
radioterapi bersamaan; Namun, penelitian lain telah melaporkan hasil yang berlawanan, 17 dan ketidakpastian yang
cukup besar seputar masalah ini.18 Evaluasi sebelumnya terhadap pasien kanker ovarium telah secara konsisten
melaporkan bahwa kombinasi pengobatan dengan kemoterapi dan radiasi tidak dikaitkan dengan risiko leukemia
yang lebih besar daripada pengobatan dengan kemoterapi saja. .9, 10 Studi kami unik karena memiliki sejumlah
besar pasien dengan leukemia pada masing-masing kategori pengobatan, ditambah dengan kelompok perbandingan
besar wanita yang tidak menerima radiasi maupun kemoterapi; Dengan demikian, kami dapat memperkirakan efek
terpisah dan gabungan radioterapi regional dan kemoterapi.

Setelah disesuaikan dengan efek agen alkilasi, kami menemukan peningkatan dua kali lipat risiko leukemia akut
setelah radioterapi regional. Kami menemukan bukti kuat meningkatnya risiko dengan peningkatan dosis radiasi.
Peningkatan risiko tujuh kali lipat dikaitkan dengan dosis sumsum tulang rata-rata lebih dari 9 Gy. Efek kecil pada
dosis rendah radiasi itu menarik perhatian, karena praktik pengobatan saat ini yang melibatkan radiasi lokal ke
payudara setelah operasi konservatif memberikan dosis yang jauh lebih rendah ke sumsum tulang. Penelitian kami
sebelumnya, namun lebih kecil, tentang pasien kanker payudara di Connecticut yang dirawat antara tahun 1935 dan
1972 tidak menemukan bukti adanya kelebihan jumlah leukemia yang terjadi setelah radioterapi19; Namun,
peningkatan risiko telah dilaporkan di antara pasien dengan kanker payudara yang diobati dengan radiasi yang
terdaftar dalam uji klinis.4, 20 Selain efek kebetulan, perubahan tipe dan teknik radioterapi dari waktu ke waktu
dapat menyebabkan beberapa perbedaan ini, Karena perawatan sebelumnya menggunakan mesin bertegangan
rendah dan mengirimkan dosis ke sumsum aktif sekitar 25 persen lebih rendah. Radioterapi juga telah ditemukan
menyebabkan dua kali peningkatan risiko leukemia dalam studi besar pasien dengan kanker serviks, 21 walaupun
tidak ada bukti peningkatan risiko yang ditandai pada dosis radiasi tertinggi.

Dengan mencocokkan kontrol dengan pasien kasus, rancangan penelitian memasukkan penyesuaian untuk usia dan
tahun kalender pada diagnosis awal dan untuk saat terjadinya leukemia. Meskipun risiko yang terkait dengan agen
alkilasi lebih rendah di antara wanita yang berusia di bawah 50 tahun dibandingkan mereka yang paling sedikit 50,
perbedaan ini tidak signifikan. Studi sebelumnya terhadap pasien kanker payudara menemukan bahwa risiko kondisi
leukemia setelah terapi melphalan tidak berbeda dengan usia, 4 namun risiko yang lebih tinggi telah dilaporkan pada
wanita yang lebih muda yang diobati dengan siklofosfamid.

Pola temporal leukemia yang disebabkan obat sangat diminati, terutama tingkat risiko yang tersisa beberapa tahun
setelah pengobatan awal. Di antara pasien yang diobati dengan satu kemoterapi, risiko leukemia meningkat dengan
cepat dalam waktu dua tahun setelah inisiasi terapi dan kemudian mulai menurun setelah tujuh tahun. Beberapa
pasien diikuti selama lebih dari 10 tahun. Risiko tinggi terlihat pada wanita yang saat ini atau pengguna agen alkilasi
terakhir (<2 tahun), dengan penurunan yang terlihat setelahnya. Hasil ini menunjukkan bahwa leukemia akibat obat
adalah efek awal, dengan risiko tinggi yang muncul segera setelah terpapar, dan bahwa risiko berlebih menurun ke
tingkat yang rendah setelah 7 sampai 10 tahun.
Tidak ada kasus leukemia myelogenous kronis atau leukemia limfositik akut dalam penelitian ini yang telah
ditangani dengan agen alkilasi, dan risiko subtipe ini tampaknya jauh lebih rendah daripada risiko leukemia
nonlymphocytic akut dan sindrom myelodysplastic. Temuan ini menunjukkan bahwa mungkin ada perbedaan
mekanisme karsinogenesis antara paparan terapi sitotoksik dan radiasi, karena penelitian tentang korban bom atom
dan kelompok lain yang terpapar radiasi menunjukkan bahwa ada kelebihan substansial dari semua subtipe leukemia
kecuali leukemia limfositik kronis. Risiko tinggi eritrospsiemia setelah terapi dengan agen alkilasi tampaknya
merupakan ciri khas leukemia yang disebabkan obat dan kontras dengan hasil dari hampir semua penelitian radiasi,
kecuali yang melibatkan torium dioksida (Thorotrast). Agen ini adalah pemancar alfa-partikel yang menyinari
sumsum sepanjang hidup dan menyebabkan tingginya jumlah eritroleukemia.23

Kemoterapi ajuvan untuk kanker payudara sekarang merupakan pengobatan mapan yang terbukti efektif. Risiko
leukemia setelah terapi berbasis siklofosfamid yang diberikan sesuai rejimen yang umum digunakan saat ini kecil
dan tidak mungkin menjadi faktor dalam sebagian besar keputusan pengobatan. Di sisi lain, kemungkinan bahwa
radiasi yang dikombinasikan dengan agen alkilasi sangat meningkatkan potensi leukemia pengobatan merupakan
sumber perhatian penting yang perlu dipelajari lebih lanjut.

Kami berhutang budi kepada semua penyelidik dan staf yang bekerja sama dari rumah sakit dan registrasi kanker
yang berpartisipasi - Pusat Statistik Kanker Georgia, Register Tumor Connecticut, Yayasan Kanker Michigan,
Register Kesehatan Negara Bagian Iowa, dan Program Pengawasan Kanker Los Angeles County - yang
menyediakan akses ke grafik medis pasien; kepada banyak dokter yang dengan sukarela mengizinkan akses ke
catatan perawatan pribadi mereka; kepada Elizabeth Dickson, Nancy Holt, Judith Anderson, Helen Gregory, dan tim
abstrak dari Connecticut dan Detroit untuk mendapatkan dukungan dalam pengumpulan data; kepada Diane Fuchs
dari Westat, Inc., untuk mengarahkan studi lapangan; ke Bonnie Johnson untuk abstrak data dosis kemoterapi; dan
kepada Allison Garman dan George Geise dari Information Management Services untuk mendapatkan dukungan
komputasi.