Apoptosis

Tumor Necrosis Factor- α TNF- α adalah sitokin proinflamasi poten yang teribat dalam berbagai macam
patofisiologi penyakit ginjal (Klahr and Morrissey, 1998; Donnahoo et al, 1999; Guo et al, 2011). TNF- α
mampu meningkatkan regulasi pengeluarannya sendiri dan pengeluaran mediator inflamasi lainnya
(contoh, IL-1, NO, cell adhesion molecules, eicosanoids) serta merekrut dan menstimulasi berbagai
macam sel dalam sistem imun. TNF- α diproduksi oleh sel tubulus ginjal dan makrofag, dan produksinya
meningkat bermakna dalam ginjal dalam respon terhadap sumbatan (KAneto et al, 1996; Misseri et al
2004). TNF- α mempunyai peran dalam cedera ginjal fibrosis, menstimulasi akumulasi ECM,
Menghambat degradasi ECM, dan meningkatkan regulasi beberapa sitokin dan faktor transkripsi yang
terlibat dalam fibrosis tubulointerstitial, termasuk TGF- β1. Penghapusan reseptor TNF-α secara gentic
dan penghambatan TNF- α dengan obat-obatan keduanya berpengaruh dalam mengurangi sumbatan
yang ditimbulkan fibrosis ginjal (Guo et al, 1999, 2001; Meldrum et al 2007) serta penghambatan dari
TNF- α terbukti menurunkan fibrosis tubulointerstitial walau diberikan terlambat pada proses cedera
ginjal (Khan et al, 2005).

Interleukin-18 IL-18 adalah sitokin proinflamasi yang baru ditemukan yang didapati sensitif dan sebagai
petanda awal dari kerusakan tubular ginjal, dengan IL-18 dalam urine sebagai prediksi dari cedera
tubular akut sebelum tingkat kreatinin dan pengerluaran urine terganggu (Parikh et al, 2005). Liang and
associates (2007) juga menunjukan bahwa tingkat IL-18 yang bersirkulasi dan pengeluaran reseptor IL-18
tubular ginjal meningkat bermakna pada pasien dengan penyakit ginjal kronis. Pengeluaran IL-18 sangat
meningkat pada sumbatan, dan IL-18 menstimulasi EMT secara langsung di dalam sel tubular ginjal in
vitro dan infiltrasi dan proses fibrosis sel inflamasi in vivo. Penghambatan dari aktifitas IL-18 mencegah
sumbatan yang diinduksi EMT, proliferasi fibroblas, dan fibrosis oleh TGF- β1 dan aktifitas TNF- α,
mengindikasin bahwa IL-18 adalah mediator yang penting dalam sumbatan yang diinduksi cedera ginjal
melalui mekanisme signal alternatif (Bani-Hani et al, 2009).

Angiotensin II sistem renin-angiotensin telah didapati terlibat dalam patofisiologi sumbatan uropathy
karena penyempitan pembuluh darah ginjal yang teramati pada sumbatan ginjal. Angiotensin II (AT2),
vasokontriktor poten, diproduksi setelah konversi dari AT1 menjadi AT2 oleh Angiotensin converting
enzyme (ACE). Produksi AT2 secara cepat terstimulasi pada saat terjadi sumbatan ginjal dan telah
banyak dihubungkan pada banyak proses patofisiologi yang terlibat dalam sumbatan, termasuk
hemodinamik yang terganggu dan fibrosis ginjal. AT2 meningkatkan regulasi pengeluaran TGF- β1 dan
TNF- α pada saat terjadi sumbatan ginjal (Ishidoya et al, 1995; Guo et al, 2001), dan pengahambatan dari
ACE dan penghambatan dari reseptor AT2 menunjukan penurunan pengeluaran TGF- β1, deposisi ECM,
perekrutan makrofag, dan peluasan dari fibrosi ginjal yang diinduksi oleh sumbatan (Klahr and
Morrissey, 1997; Morrissey and Klahr, 1998; Guo et al, 2001). AT2 juga terlibat dalam terganggunya
sirkulai kaplier interstitial yang terjadi pada penyakit fibrosis ginjal, yang mengakibatkan hipoksia kronik
ginjal dan kemudian menstimulasi EMT dan produksi sitokin (Norman et al, 2003; Zeisberg and Neilson,
2010). Benar bahwa penghambatan angiotensin saat ini mewakili prinsip klinik pengobatan dalam
memperlambat atau menghambat progresi dari banyak rupa dari penyakit ginjal (Chevalier et al, 2009).

Apoptosis Apoptosis, atau kematian sel terprogram, adalah mekanisme utama yang menyebabkan
kematian sel tubulus ginjal dan penurunan massa ginjal terjadi setelah obstruksi ginjal (Gobe dan
Axelsen, 1987; Truong et al, 1998). Apoptosis hadir baik dalam keadaan normal dan dalam keadaan sakit
dan dapat dipicu oleh jalur sinyal reseptor kematian (yaitu, TNF-α yang mengikat pada reseptornya) atau
jalur intrinsik yang melibatkan gangguan pada membran mitokondria dan pelepasan sitokrom c. Setelah
stimulasi salah satu jalur sinyal ini, caspases (proteinase spesifik cysteinyl aspartate), yang merupakan
keluarga dari 12 enzim yang bertindak sebagai molekul efektor untuk apoptosis, menjadi aktif. Caspases
berfungsi untuk membelah berbagai substrat nuklir dan sitoplasma, menghasilkan fragmentasi dan
kondensasi nuklir. Sel kemudian dipecah menjadi beberapa badan bulat yang terikat dengan membran,
yang disebut badan apoptosis, yang difagosit oleh sel-sel sehat yang berdekatan. Dibandingkan dengan
nekrosis, mekanisme kematian sel yang unik ini mempertahankan integritas membran sel dan dengan
demikian meminimalkan keterlibatan sel pemulung inflamasi dan respon peradangan secara
keseluruhan (Wyllie et al, 1980). Sel tubular ginjal dan interstisial paling rentan terhadap kematian sel
apoptosis pada obstruksi ginjal (Truong et al, 1998). Choi dan rekan (2000) menunjukkan apoptosis sel
tubular ginjal dimulai setelah 4 hari dan memuncak setelah 15 hari obstruksi ginjal, sedangkan apoptosis
sel interstitial meningkat secara progresif selama durasi obstruksi ginjal. Sel glomerular, di sisi lain,
tampak sangat resisten terhadap apoptosis yang diinduksi oleh obstruksi, dengan tanpa bukti adanya
apoptosis sel glomerular yang terjadi setelah 90 hari obstruksi ginjal (Truong et al, 1998). Banyak dari
sitokin dan faktor vasoaktif yang terlibat dalam EMT dan tubulointerstitial fibrosis juga muncul untuk
memediasi kematian sel apoptosis sebagai tanggapan terhadap obstruksi ginjal, sebagian dengan
meningkatkan ekspresi dan aktivasi caspase. TGF-β1 secara langsung merangsang apoptosis sel tubular
ginjal secara in vitro (Schuster dan Krieglstein, 2002; Yang dkk, 2006), dan penghambatan TGF-β1 telah
menunjukan dapat mencegah apoptosis sel tubular ginjal yang diinduksi obstruksi dan diinduksi oleh
regangan (Miyajima et al. , 2000, 2001a). TNF-α adalah sitokin sitotoksik yang secara menginduksi
apoptosis pada banyak sel, termasuk sel tubular ginjal, melalui interaksi dengan reseptor membran-
terikat, TNFR1 dan Fas. Ekspresi molekul-molekul apoptosis yang terkait TNF (yaitu, TNFR1 dan Fas)
meningkat secara paralel terhadap peningkatan yang diamati pada apoptosis tubular sel yang diinduksi
obstruksi (Choi et al, 2000), dan netralisasi TNF-α telah terbukti memperbaiki apoptosis yang dinduksi
obstruksi dan signal pro apoptosis (Misseri et al, 2005). IL-18 juga telah dibuktikan sebagai mediator
yang penting dari apoptosis sel tubular ginjal baik secara in vitro maupun sebagai respons terhadap UUO
(Zhang et al, 2011). Efek AT2 pada apoptosis yang diinduksi obstruksi kurang jelas. Morrissey dan Klahr
(1999) menunjukkan bahwa antagonis reseptor tipe 2 AT2 menghambat apoptosis yang diinduksi
obstruksi, tetapi peneliti lain tidak menemukan manfaat baik inhibitor ACE atau antagonis reseptor tipe
2 AT2 dalam mencegah apoptosis yang diinduksi obstruksi (Chevalier et al, 1999a; Radovic dkk, 2008).
Respon seluler yang berbeda-beda terhadap stimulus tunggal menunjukkan bahwa sel epitel tubular
ginjal dapat mengalami respons adaptif (EMT) melawan respon kematian (apoptosis) tergantung pada
derajat atau durasi stimulasi.