Pendekatan Pengobatan untuk Psoriasis Sedang sampai Berat

Paolo Gisondi*, Micol Del Giglio and Giampiero Girolomoni

Department of Medicine, Section of Dermatology and Venereology, University of Verona, 37129 Verona,
Italy; micol.delgiglio@univr.it (M.D.G.); giampiero.girolomoni@univr.it (G.G.)
* Correspondence: paolo.gisondi@univr.it; Tel.: +39-045-8122647; Fax: +39-045-8027315

Abstract: Psoriasis adalah penyakit yang umum, yang memiliki dampak besar pada
pasien dan sistem perawatan kesehatan. Pendekatan pengobatan untuk penyakit ini
mungkin beragam karena beberapa masalah tidak pasti ditangani. Selain itu,
paradigma terapeutik terus berubah karena persetujuan terkini dari pengobatan yang
baru untuk psoriasis seperti interleukin (IL)-17 inhibitor dan apremilast. Dalam
ulasan ini, faktor-faktor yang mempengaruhi keparahan psoriasis, indikasi untuk
pengobatan sistemik, parameter keseluruhan yang dipertimbangkan dalam pilihan
pengobatan, intervensi gaya hidup, dan rekomendasi untuk penggunaan,
penyaringan, dan pemantauan terapi sistemik yang tersedia termasuk acitretin,
cyclosporine, methotrexate, apremilast, adalimumab, etanercept, in flimbab,
secukinumab, ixekizumab, dan ustekinumab dibahas. Akhirnya, pendekatan
pengobatan secara khusus untuk pasien populasi khusus termasuk anak-anak, orang
tua, wanita hamil, pasien dengan riwayat neoplasma, dan kandidat untuk prosedur
bedah dilaporkan.
Kata kunci : psoriasis, terapi, biologi
__________________________________________________________________

1. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Keparahan Psoriasis

Faktor-faktor yang mempengaruhi keparahan psoriasis meliputi tingkat
penyakit, lokasi lesi, tingkat peradangan, respon terhadap pengobatan, dan
dampak pada kualitas hidup. Kebanyakan definisi keparahan penyakit telah
dikembangkan seperti kriteria inklusi dari pasien yang diacak pada uji klinis
terkontrol. Tingkat keparahan psoriasis plak kronis umumnya dinilai menurut
the Psoriasis Area and Severity Index (PASI), the body surface area (BSA), and
the Physician Global Assessment (PGA). Kualitas hidup pasien biasanya dinilai
dengan kuesioner termasuk the Dermatology Life Quality Index (DLQI) and the
Short Form (SF-36) Health Survey. Menurut the European S3 Guidelines.
tentang pengobatan sistemik psoriasis vulgaris, penyakit sedang sampai berat
didefinisikan sebagai skor PASI> 10. Sejalan dengan definisi ini, "Rule of Tens"
mendefinisikan penyakit pasien sebagai berat jika salah satu kriteria berikut
terpenuhi bila PASI ≥10 atau DLQI ≥10 atau BSA ≥10%. Namun, keterlibatan
area yang terlihat seperti wajah, kulit kepala, tangan, dan kuku atau adanya
gejala berat termasuk gatal-gatal yang tidak ditangani dengan benar secara
topikal mungkin diperlukan pengobatan sistemik. Konsekuensinya, dalam
praktek klinis, terapi sistemik dapat diindikasikan bahkan jika PASI atau BSA
lebih rendah dari 10.

1
2. Sasaran Pengobatan
Sasaran pengobatan telah disetujui untuk memutuskan kapan dan
bagaimana kemajuan sepanjang algoritma pengobatan. Sasaran pengobatan
didasarkan pada daftar pilihan dari hasil ukuran yang mempertimbangkan tidak
hanya tingkat keparahan gejala kulit tetapi juga dampak penyakit terhadap
kualitas hidup. Di Eropa, persentase penurunan skor PASI adalah ukuran standar
untuk menilai penurunan keparahan psoriasis dan konsistensi efektivitas
pengobatan. Respon PASI75 adalah proporsi mereka yang telah mencapai 75%
perbaikan dalam skor awal mereka. PASI75 adalah patokan saat ini dari titik
akhir primer untuk sebagian besar uji klinis psoriasis. Namun, tujuan utama
terapi adalah pembersihan lesi kulit yang lengkap atau hampir lengkap, dan
peningkatan 90% atau lebih besar (Respon PASI90) saat ini dianggap sebagai
hasil pengobatan yang paling relevan, terutama di pasien dengan penyakit berat
[7,8]. Memang, penilaian global peneliti sama dengan 0 atau, yaitu, "jelas" atau
"hampir jelas", umumnya digunakan sebagai titik akhir ko-primer bersama
dengan PASI90 dalam uji klinis. Jika pasien tidak membaik setidaknya 50%
dalam skor PASI, dia dianggap sebagai non-responden. sasaran pengobatan
umumnya dievaluasi antara Minggu 12 dan 16 pada akhir terapi induksi. Jika
sasaran tidak tercapai, beberapa strategi dapat diadopsi seperti menaikkan dosis
obat, mengurangi kesenjangan waktu antar administrasi, atau menggabungkan
obat dengan obat lain. Mengubah obat diindikasikan ketika penyesuaian yang
disebutkan tidak efektif atau tidak sesuai (Gambar 1).
Baseline (PASI = 28)

2
 Setelah 3 bulan dengan secukinumab (PASI = 2)

Gambar 1. Seorang pria 18 tahun dengan psoriasis plak kronis yang parah. Sebaliknya sehat,
tidak ada komorbiditas dan obat penyerta. Dahulu diperlakukan dengan topikal, serta fototerapi
(nb-UVB), methotrexate, acitretin, dan cyclosporine dengan tidak ada atau sangat terbatas
kemanjurannya. Dia telah bermanifestasi baik tetapi respons yang tidak memuaskan terhadap
adalimumab (PASI50). Perawatan dengan secukinumab menyebabkan respon dramatis dalam
dua bulan (PASI90).

3. Indikasi untuk terapi sistemik

Pengobatan psoriasis dapat diklasifikasikan sebagai topikal, sistemik, atau
fototerapi. Terapi topikal sendiri ditunjukkan dengan psoriasis ringan.
Kepatuhan terhadap terapi topikal pada pasien dengan psoriasis umumnya
rendah, terutama dalam jangka panjang, dan ini dapat merusak efektivitasnya
secara nyata kehidupan. Untuk pasien dengan psoriasis sedang sampai berat,
terapi topikal dapat diindikasikan yang berhubungan dengan pengobatan
sistemik. Indikasi untuk pengobatan sistemik adalah sebagai berikut: PASI lebih
dari 10, PASI kurang dari 10 tetapi dengan keterlibatan kulit kepala, wajah,
tangan, kuku, palmoplantar, atau alat kelamin daerah, psoriasis yang terkait
dengan gejala berat yang tidak dikontrol oleh pengobatan topikal, dan dampak
berat penyakit pada kualitas hidup (misalnya, DLQI ≥10). Terakhir, kehadiran
artritis psoriasis aktif dapat membutuhkan pengbatan sistemik secara mandiri
dengan skor PASI.
Beberapa parameter harus dipertimbangkan dalam pilihan pengobatan
termasuk karakteristik penyakit (misalnya, keparahan dan lokasi lesi kulit), fitur
terkait pasien (misalnya usia, kegagalan pengobatan sebelumnya), dan
karakteristik pengobatan (misalnya, masalah efikasi dan keamanan). Beberapa
pertimbangan dapat diatasi dalam memilih obat biologik. Riwayat tuberkulosis
laten, gagal jantung berat, penyakit demyelinating, atau alopecia areata dapat
kontraindikasi atau meningkatkan kewaspadaan pada penggunaan tumor
necrosis factor (TNF) α - blocker. Kecocokan dari penyakit radang usus seperti

3
 penyakit Crohn adalah kontraindikasi relatif untuk inhibitor IL-17, padahal itu
dapat mendukung pilihan antibodi monoklonal anti TNF-α yang diindikasikan
pada kedua gangguan.
4. Manajemen Psoriasis Jangka Panjang
Saat ini kami hanya memiliki data terbatas pada riwayat alami psoriasis
dan pada faktor yang memprediksi prognosisnya. Psoriasis adalah penyakit
seumur hidup dengan relaps kronis, dan kebanyakan pasien memerlukan
manajemen jangka panjang. Evolusi penyakit tidak dapat diprediksi dan tingkat
keterlibatan kulit dapat berkisar dari ringan hingga sangat parah. Interval waktu
antara episode kekambuhan psoriasis dapat bervariasi dari beberapa bulan
hingga beberapa tahun. Remisi psoriasis dicapai dalam kontrol jangka panjang
dari lesi kulit yang efektif. Penggunaan jangka panjang dari pengobatan sistemik
konvensional sebagian besar dibatasi oleh tolerabilitas yang buruk dan toksisitas
kumulatif termasuk toksisitas hati dari methotrexate, toksisitas ginjal dari
siklosporin, dan karsinogenesis kulit dari fototerapi, terutama psoralens plus
ultraviolet A (PUVA). Fototerapi termasuk pita sempit ultraviolet B (UVB) dan
PUVA memiliki banyak efek biologis yang mengerahkan tindakan anti-psoriatik
termasuk mengurangi mobilitas sel Langerhans antigen-presenting,
penghambatan aktivasi sel-T, induksi apoptosis dalam sel T teraktivasi, efek
anti-proliferatif pada keratinosit, dan efek anti-angiogenik dan sel endotel.
Sebaliknya, penggunaan biologis jangka panjang lebih layak, karena
tolerabilitas dan keamanan yang lebih baik. Peningkatan risiko infeksi
keseluruhan termasuk herpes zoster dan infeksi Candida adalah satu-satunya
perhatian utama yang terkait dengan TNF-α dan IL-17 inhibitor, berturut-turut.
Umumnya, rejimen berkelanjutan dari biologik memiliki keefektifan dan
keamanan yang lebih besar dibandingkan dengan rejimen intermiten. Memang,
risiko efek samping dan / atau perkembangan antibodi antidrug secara signifikan
lebih tinggi pada pasien yang menerima biologis sebagai rejimen intermiten. Ini
belum sepenuhnya diklarifikasi apakah menghentikan terapi biologis itu tepat
pada pasien yang mencapai remisi psoriasis berkelanjutan. Sebuah konsensus
internasional sepakat bahwa menghentikan terapi biologis umumnya tidak
dianjurkan. Namun, jika disetujui oleh pasien (dan setelah mencapai remisi
lengkap untuk minimal 1 tahun), menghentikan terapi biologis dapat
dipertimbangkan dengan tindak lanjut yang hati-hati.
Subkelompok di mana menghentikan terapi dapat dipertimbangkan adalah
pasien yang jelas-jelas memerlukan penghentian pengobatan, dengan tidak
adanya komorbiditas termasuk psoriatic arthritis (PsA), dan dalam kasus
penurunan kualitas hidup yang rendah. Terakhir, ada beberapa biomarker yang
mampu memprediksi hasil pengobatan. Indeks massa tubuh yang tinggi
memprediksi tanggapan yang buruk dan efikasi jangka panjang terhadap

4
 perawatan konvensional dan biologis. Spesifik TNFAIP3 polimorfisme
nukleotida tunggal telah dikaitkan dengan tingkat respons yang lebih tinggi
untuk etanercept dan adalimumab. Demikian pula, IL-17A dan IL-17F
polimorfisme nukleotida tunggal memprediksi respons yang lebih tinggi
terhadap ustekinumab, inflimab, atau adalimumab. Respons yang lebih cepat dan
lebih tinggi terhadap ustekinumab telah dikonfirmasi pada pasien HLA-Cw6-
positif.

5. Pendekatan Pengobatan Non-Farmakologis

Hubungan antara keparahan psoriasis dan komorbiditas metabolik,
kecemasan, depresi, merokok, dan penyalahgunaan alkohol telah dikonfirmasi
dalam beberapa penelitian. Meskipun asosiasi kuat ini, data terbatas tersedia
pada dampak intervensi non-farmakologis pada psoriasis. Telah
direkomendasikan bahwa tekanan darah, Indeks massa tubuh, lingkar pinggang,
merokok, konsumsi alkohol lipid serum, dan glukosa puasa harus secara teratur
dinilai pada pasien dengan psoriasis, terutama pada mereka dengan bentuk yang
lebih parah. Selain itu, gangguan metabolisme dan morbiditas kardiovaskular
juga dikaitkan dengan insufisiensi vitamin D, yang mungkin juga terkait dengan
psoriasis. Selain itu, kadar vitamin D yang rendah mungkin juga memiliki
implikasi penting dalam patogenesis psoriasis. Vitamin D mengatur
pertumbuhan keratinosit dan diferensiasi, serta fungsi kekebalan sel dendritik
dan limfosit T. Turunan vitamin D topikal secara ekstensif digunakan sebagai
monoterapi atau dalam kombinasi dengan steroid untuk pengobatan topikal
psoriasis.
5.1 Intervensi Penghentian merokok
Merokok sigaret diakui sebagai sumber paling penting dari mortalitas yang
dapat dicegah, terutama untuk gangguan kardiovaskular. Namun, tidak ada
bukti kuat untuk mendukung dampak dari berhenti merokok pada hasil
psoriasis
5.2 Intervensi Pengurangan Berat Badan
Bukti semakin berkembang bahwa penurunan berat badan dapat
menurunkan tingkat keparahan psoriasis dan meningkatkan respon terhadap
perawatan sistemik pada pasien kelebihan berat badan atau obesitas. Selain
itu, obesitas dapat mempengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamik,
yang mengarah ke pengurangan respon pengobatan. Rujukan ke ahli gizi
atau operasi bariatric dapat diindikasikan untuk pasien obesitas yang
termotivasi untuk menurunkan berat badan. Selain itu, pola makan yang
sehat, seperti diet Mediterania, harus disukai karena nutrisi dapat
memainkan peran utama dalam psoriasis. Kepatuhan rendah terhadap diet
editerania telah dikaitkan dengan keparahan psoriasis. Selain itu, gangguan

5
 penggunaan alkohol termasuk konsumsi alkohol berat lebih umum pada
pasien dengan psoriasis, dan telah dikaitkan dengan keparahan penyakit.
Intervensi spesifik untuk mengurangi penyalahgunaan alkohol pada pasien
ini adalah tepat.
5.3 Intervensi pada Komorbiditas Psikiatri
Bukti terbatas dari uji coba acak kecil menunjukkan efektivitas
interdisipliner pengobatan yang melibatkan dukungan psikiatri pada
kualitas hidup pasien psoriasis. Mengingat bantalan komorbiditas psikiatri
pada kualitas hidup dan dampaknya terhadap manajemen penyakit, pasien
dengan tekanan psikologis atau gejala depresi harus ditawarkan rujukan ke
psikiater dan dukungan psikologis.
6. Pendekatan Perawatan pada Populasi Pasien Khusus
6.1 Terapi Sistemik Psoriasis pada Anak
Psoriasis selama masa bayi, masa kanak-kanak, atau remaja dapat memiliki
dampak yang signifikan pada kualitas hidup pasien dan keluarga, dan pasien
muda yang tidak dapat dikelola secara efektif dengan pengobatan topikal
harus dipertimbangkan untuk terapi sistemik. Kebanyakan perawatan
sistemik saat ini untuk psoriasis adalah off-label pada anak-anak, seperti
acitretin, cyclosporine, methotrexate, in flimab, ixekizumab, secukinumab,
dan apremilast. Namun, methotrexate, cyclosporine, dan acitretin telah
digunakan pada pasien anak, dan data efektivitas dan keamanan mereka
tersedia dan berasal terutama dari studi seri kasus.
6.2 Terapi Sistemik Psoriasis pada Lansia
Terapi sistemik psoriasis pada lansia menjadi isu penting karena
peningkatan populasi usia lanjut. Ketika memilih perawatan untuk pasien
lansia, dokter kulit harus mempertimbangkan kemungkinan adanya
komorbiditas termasuk gangguan kardiometabolik dan penyakit ginjal
kronis, karena mereka dapat mengkontraindikasikan penggunaan resep dari
beberapa perawatan konvensional. Selain itu, penggunaan obat bersamaan
untuk komorbiditas bisa beresiko untuk interaksi obat yang berpotensi
membahayakan. Selain itu, ada kelangkaan data dalam literatur mengenai
pengobatan psoriasis pada populasi lansia karena umumnya tidak termasuk
uji klinis acak (randomized clinical trial).
6.3 Kehamilan
Perawatan psoriasis sedang sampai berat pada kehamilan merupakan
tantangan. Kortikosteroid topikal potensial untuk jangka waktu terbatas
adalah terapi topikal yang lebih disukai untuk penyakit ringan. Penggunaan
jangka panjang dari steroid yang kuat atau sangat kuat selama kehamilan
mungkin berhubungan dengan berat badan lahir rendah. Tazarotene

6
 dikontraindikasikan pada kehamilan karena merupakan teratogen. Asam
salisilat, tar batubara, dan calcipotriol sebaiknya dihindari. The tacrolimus
inhibitor calcineurin dapat digunakan di daerah-daerah sensitif seperti
lipatan wajah dan kulit di mana tidak ada alternatif lain, karena adsorpsi
sistemik sangat rendah. Fototerapi nb-UVB dianggap aman dan berguna
untuk mengobati pasien hamil, sedangkan terapi PUVA merupakan
kontraindikasi karena psoralen adalah mutagen yang dikenal. Retinoid
adalah teratogen, sehingga mereka adalah kategori kehamilan X, yaitu,
kontraindikasi selama kehamilan. Pasien wanita yang subur perlu
menghindari konsepsi selama minimal dua tahun setelah penarikan acitretin.
Metotreksat juga merupakan kategori kehamilan X. Perempuan tetapi juga
pasien laki-laki perlu menghindari konsepsi selama minimal tiga bulan
setelah penarikan metotreksat. Siklosporin dalam kategori kehamilan B, dan
telah terbukti tidak teratogen dengan hasil kehamilan yang sukses pada
pasien transplantasi dan mereka yang terkena penyakit radang usus [29].
Demikian pula, biologi berada dalam kategori kehamilan B. Namun,
biologik hanya dapat digunakan dalam situasi-situasi yang sangat
membutuhkan dan ketika tidak ada perawatan alternatif yang tersedia.
Perawatan alternatif harus dipertimbangkan selama kehamilan, dengan
fototerapi nb-UVB sebagai terapi yang disukai.
6.4 Pasien dengan Riwayat Neoplasma
Pasien dengan riwayat neoplasma yang positif menuntut resep obat sistemik
yang hati-hati yang berpotensi meningkatkan risiko kekambuhan. Terapi
topikal, fototerapi acitretin, dan atau metotreksat dianjurkan untuk pasien
dengan keganasan baru-baru ini (yaitu, dalam 5 tahun) sebagai pendekatan
pengobatan lini pertama. Siklosporin tidak dianjurkan, dan fototerapi tidak
diindikasikan pada pasien dengan keganasan kulit termasuk melanoma.
Dalam hal respon yang tidak memadai terhadap perawatan lini pertama
yang disebutkan, keputusan untuk memulai biologi atau apremilast harus
didiskusikan dengan onkologis. Jenis dan pementasan kanker, risiko
kekambuhan dan beban psoriasis merupakan elemen yang paling penting
untuk dipertimbangkan.
6.5 Pasien yang Menjalani Prosedur Bedah
Telah dilaporkan bahwa perawatan biologis yang berkelanjutan pada pasien
psoriatik yang menjalani prosedur bedah tidak meningkatkan risiko
komplikasi pasca operasi, sementara perioperatif penarikan terapi biologis
dapat meningkatkan risiko psoriasis. Dalam kasus pasien yang merupakan
kandidat untuk operasi minor seperti prosedur gigi dan operasi kulit,
perawatan sistemik dapat dilanjutkan tanpa masalah. Sebelum operasi besar
(ketika rongga pleura, peritoneum, atau meninges dibuka), pengobatan

7
 imunosupresif sistemik harus ditarik dan dimulai kembali jika infeksi pasca
operasi dikecualikan.
7. Kesimpulan
Psoriasis adalah gangguan kulit yang umum dan kronis. Patogenesisnya
berasal dari kombinasi faktor risiko genetik dan lingkungan. Psoriasis adalah sel
T-driven, dengan sel Th1 dan Th17 memainkan peran penting dengan
memproduksi berbagai sitokin termasuk interleukin (IL) -6, IL-17, dan IL-22,
interferon (IFN) -ϒ, dan tumor necrosis factor (TNF). α, menghasilkan
peningkatan proliferasi sel epidermis, neo-angiogenesis, dan infiltrasi sel-sel
putih di kulit. Selain itu, telah dilaporkan bahwa sintesis glukokortikoid de novo
disfungsional dalam keratinosit psoriatik non-lesional dan lesional, dan ini bisa
mewakili mekanisme patologis tambahan dalam patogenesis psoriasis.
Presentasi klinis psoriasis plak kronis dapat bervariasi secara luas di antara
pasien karena berbagai usia onset, jenis gejala, area keterlibatan, dan keparahan
penyakit. Sekitar sepertiga pasien dengan psoriasis dipengaruhi oleh PsA. Selain
itu, obesitas, diabetes, penyakit hati berlemak, sindrom metabolik, dan gangguan
kardiovaskular sering dikaitkan dengan psoriasis sedang sampai berat. Selain itu,
ada populasi khusus pasien, seperti anak-anak, orang tua, wanita hamil, pasien
dengan riwayat neoplasma, dan mereka yang merupakan kandidat untuk
prosedur bedah, yang memerlukan pertimbangan spesifik dalam penggunaan
perawatan yang hati-hati. Akibatnya, pendekatan pengobatan harus
dipersonalisasi sesuai dengan karakteristik dan kebutuhan spesifik pasien.
Psoriasis adalah penyakit seumur hidup yang membutuhkan pengobatan jangka
panjang. Penggunaan jangka panjang dari perawatan sistemik konvensional
sebagian besar dibatasi oleh tolerabilitas yang buruk dan toksisitas kumulatif.
Sebaliknya, penggunaan jangka panjang dari biologi lebih disarankan, karena
tolerabilitas dan keamanan yang lebih baik, meskipun biaya merupakan masalah
untuk kesinambungan mereka. Isu keberlanjutan jangka panjang dapat dikelola
sebagian dengan penggunaan biosimilars karena harganya lebih murah. Sebuah
biosimilar adalah obat biologis, yang mirip dengan produk referensi yang sudah
disetujui dan diharapkan memiliki profil keamanan dan efikasi yang sama. Pada
tahap ini, hanya biosimilars inflavsab dan etanercept yang tersedia, tetapi
biosimilar adalimumab akan segera. Akhirnya, intervensi gaya hidup non-
farmakologis seperti pengurangan berat badan pada pasien obesitas dianggap
relevan dalam manajemen global pasien.

Singkatan
PsA psoriatic arthritis
UVB ultraviolet B
nb narrow band
PUVA psoralen and ultraviolet A
IL interleukin
IFN interferon
TNF-α tumor necrosis factor-α