2.1.

Adenokarsinoma

Istilah adenokarsinoma ini berasal dari makna ‘adeno’ yang berarti

mengenai kelenjar dan ‘karsinoma’ yang menggambarkan suatu kanker yang

berkembang dalam sel epitel. Maka adenokarsinoma dapat diartikan sebagai suatu

kanker yang berasal dari jaringan kelenjar. Adenokarsinoma dapat terjadi pada

beberapa mamalia yang lebih tinggi, termasuk manusia. Kanker ini mungkin

muncul sebagai kelenjar dan memiliki sifat sekresi.12

Karena epitel dan kelenjar jaringan terdapat secara luas dalam tubuh,

adenokarsinoma ini dapat mempengaruhi beberapa organ. Adenokarsinoma yang

sering ditemukan adalah adenokarsinoma usus besar dan adenokarsinoma pada

paru. Adenokarsinoma juga dapat mempengaruhi organ-organ lain, antara lain:

rahim, pankreas, prostat, tiroid, dan payudara.12 Pada organ-organ ginekologi,

adenokarsinoma dapat ditemukan pada endometrium, serviks, ovarium, vulva dan

vagina.1

2.2. Adenokarsinoma Endometrium

2.2.1 Defenisi

Kanker endometrium adalah tumor ganas epitel primer di endometrium,

umumnya dengan diferensiasi glandular dan berpotensi mengenai miometrium dan

menyebar jauh. Kanker endometrium

6
merupakan kanker ginekologi yang paling sering terjadi di dunia barat, menempati

urutan keempat kanker pada wanita setelah kanker payudara, kolon, dan paru.

Dengan mortalitas sekitar 3,4 per 100.000 wanita diketahui bahwa sebenarnya

prognosis kanker ini cukup baik apabila diketahui dini dan ditangani dengan tepat.

Sementara ini, angka ketahanan hidup 5 tahunnya mencapai 84%.1 Hal ini

disebabkan oleh karena sebagian besar kanker endometrium berada dalam stadium

awal sehingga dapat disembuhkan secara sempurna.4

Sebagian besar kanker endometrium adalah adenokarsinoma (75%), yang

berasal dari lapisan tunggal dari sel-sel epitel yang melapisi endometrium dan

membentuk kelenjar endometrium. Terdapat beberapa subtipe kanker endometrium

yaitu jenis endometrioid, dimana sel kanker menyerupai gambaran endometrium

normal, papillary serous carcinoma yang agresif dan clear cell carcinoma.1

Gambar 2.1. Kanker endometrium

7
2.2.2. Insidensi

Umumnya karsinoma endometrium dijumpai pada wanita yang berusia 50-

65 tahun dengan usia rata-rata 61 tahun. Kira-kira 5% dapat dijumpai pada usia

sebelum 40 tahun dan sebesar 20-25% pada usia sebelum menopause. Di Amerika

diperkirakan 34.000 kasus baru dengan angka kematian sebesar 6000. Frekuensi

adenokarsinoma korpus uteri lebih tinggi dari adenokarsinoma serviks, tetapi lebih

kurang dari epidermoid karsinoma serviks uteri. Jika karsinoma serviks banyak

ditemukan pada golongan masyarakat menengah ke bawah, karsinoma korpus uteri

justru sering ditemukan pada golongan masyarakat menengah ke atas. Lebih sering

terjadi pada wanita yang tidak kawin dan nullipara. Faktor-faktor lain yang agaknya

berpengaruh ialah geografi, status rasial atau etnik. Juga dengan meningginya life

expectancy kemungkinan mendapat karsinoma korpus uteri makin besar. Umur

rata- rata untuk mendapat karsinoma korpus ialah 57 tahun, lebih panjang dari pada

karsinoma serviks uteri.13

Di AS insidensinya10:

 Tumor ganas tersering pada traktus genital wanita

 Ke 4 tersering setelah keganasan mammae, colon, paru pada wanita

 Perkiraan tahun 2000: 36.100 kasus baru, 6500 kematian

 Peak incidence 75% pasca menopause (60-70 tahun)

8
  2-5% <40 tahun, pernah dilaporkan terjadi pada usia 20-30 tahun

 75% kasus terbatas pd korpus uteri

2.2.3. Etiologi dan patogenesis

Penyebab pasti kanker endometrium tidak diketahui. Kebanyakan kasus

kanker endometrium dihubungkan dengan endometrium terpapar stimulasi estrogen

secara kronis. Salah satu fungsi estrogen yang normal adalah merangsang

pembentukan lapisan epitel pada rahim. Sejumlah besar estrogen yang disuntikkan

pada hewan percobaan di laboratorium menyebabkan hiperplasia endometrium dan

kanker.1,14

Adanya hubungan antara pajanan estrogen dengan kanker endometrium

telah diketahui selama lebih dari 50 tahun. Satu faktor resiko yang paling sering dan

paling terbukti untuk adenokarsinoma uterus adalah obesitas. Jaringan adiposa

memiliki enzim aromatase yang aktif. Androgen adrenal dengan cepat dikonversi

menjadi estrogen di dalam jaringan adipose pada individu yang obesitas. Estrogen

yang baru disintesis ini juga memiliki bioavaibilitas yang sangat baik karena

perubahan metabolik yang berhubungan dengan obesitas menghambat produksi

globulin pengikat hormon seks oleh hati. Individu yang obesitas mungkin

mengalami peningkatan drastis pada estrogen bioavailable yang bersirkulasi dan

pajanan ini dapat menyebabkan penumbuhan hiperplastik pada endometrium.14

9
 Mutasi phosphatase and tensin homolog (PTEN) selalu terjadi pada kasus

hiperplasia endometrium atipikal kompleks, yang menandakan bahwa hal tersebut

merupakan kejadian awal pada karsinogenesis endometrium. Berdasarkan tipe

histologis, mutasi PTEN terutama terjadi pada karsinoma endometrium tipe

endometrioid. PTEN, yang terletak di kromosom 10q23, mengkodekan protein

dengan fungsi tyrosine kinase dan berperilaku sebagai gen penekan tumor.

Inaktivasi PTEN disebabkan oleh mutasi yang mengarah ke kehilangan ekspresi

dan, yang lebih rendah, dengan hilangnya heterozigositas. Protein ini memiliki

kedua aktivitas fosfatase lipid dan protein, dengan masing-masing melayani fungsi

yang berbeda. Aktivitas fosfatase lipid dari PTEN menyebabkan siklus sel

terperangkap di titik G1/S. Kehilangan PTEN merupakan kemungkinan suatu

peristiwa awal tumorigenesis endometrium, terbukti dengan kehadirannya di

prakanker, lesi dan kemungkinan dimulai dalam menanggapi faktor risiko hormonal

yang diketahui.15,16

PTEN menindak lebih lanjut bertentangan dengan phosphatidylinositol 3-

kinase (PI3KCA) untuk mengontrol tingkat terfosforilasi AKT. Mutasi PTEN

meningkatkan aktivasi PI3KCA, mengakibatkan fosforilasi AKT. Mutasi PI3KCA

terlihat pada 36% dari kanker endometrium endometrioid dan paling sering terjadi

pada tumor yang juga mengalami mutasi PTEN. Kegiatan fosfatase protein dari

PTEN terlibat dalam penghambatan pembentukan adhesi fokal, penyebaran sel, dan

migrasi, serta penghambatan pertumbuhan faktor-dirangsang sinyal MAPK.

Terdapat data yang menyatakan mutasi PI3KCA, terutama pada

10
ekson 20, merupakan penanda dari invasi myometrium dan derajat yang lebih

tinggi pada karsinoma endometrium.16

Β-catenin, komponen dari protein unit E-chaderin, berguna pada

diferensiasi sel dan dalam mempertahankan arsitektur jaringan normal, dan

memainkan peran penting dalam transduksi sinyal. Ekpresi Β-catenin telah

ditemukan pada hiperplasia atipik, yang menunjukkan sebagai kejadian awal pada

tumorigenesis endometrium. Mutasi pada Β-catenin menghasilkan stabilisasi

protein yang melawan degradasi, yang menyebabkan akumulasi inti dan

sitoplasmik dan aktivitas gen target konstitutif. Ada data yang beranggapan bahwa

akumulasi inti ini dapat berkontribusi pada abnormalitas protein Wnt lainnya,

namun fungsi pasti dari Β-catenin pada tumorigenesis endometrium masih belum

diketahui sepenuhnya.15,17

Mutasi lainnya yang ditemukan pada kanker endometrium adalah mutasi

K-ras. Mutasi K-ras diidentifikasi pada 10% sampai 30% dari kanker endometrium

tipe I. K-ras merupakan onkogen yang berlokasi pada 12p12.1 yang mengkode

anggota protein dari superfamily GTPase. Proses ini mengakibatkan translokasi

MAP kinase ke nucleus dimana hal ini mempromosikan transkripsi gen yang

terlibat pada proliferasi sel. Insidensi mutasi K-ras pada karsinoma endometrium

sebesar 14 sampai 36%. Mutasi K-ras terjadi dini pada karsinogenesis

endometrium, sebagai mutasi yang teridentifikasi pada fokal hiperplasia atipikal

kompleks yang menjadi karsinoma endometrium.16,17

11
2.2.4. Faktor risiko

 Menstruasi

Usia menars dini (< 12 tahun) berhubungan dengan meningkatkan risiko

kanker endometrium walaupun tidak selalu konsisten. Kebanyakan

penelitian menunjukkan usia saat menopause mempunyai hubungan

langsung terhadap risiko meningkatnya kanker ini. Sekitar 70% dari semua

wanita yang didiagnosis kanker endometrium adalah pascamenopause.

Wanita yang menopause sesudah umur 52 tahun akan terjadi peningkatan

risiko sebesar 2,4 kali untuk terjadinya karsinoma endometrium.1

Di samping itu karsinoma endometrium dapat terjadi pada wanita

premenopause dengan siklus haid yang tidak teratur. Pada beberapa

observasi ternyata bahwa adenokarsinoma sering terjadi pada wanita yang

mengalami menopause yang terlambat. Seperti diketahui siklus pada masa

menopause biasanya anovulatoar di mana lebih banyak pengaruh

estrogen.1,18

 Obesitas

Obesitas berhubungan dengan terjadinya peningkatan risiko karsinoma

endometrium sebesar 20-80%. Wanita yang mempunyai kelebihan berat

badan 11-25 kg mempunyai peningkatan risiko 3 kali dan 10 kali pada

wanita yang mempunyai kelebihan berat badan >25 kg.1

12
 Diabetes mellitus

Didapati peningkatan risiko sebesar 2,8 kali pada wanita penderita diabetes

mellitus untuk terjadinya karsinoma endometrium.18

 Hipertensi

Sebesar 25-75% penderita karsinoma endometrium mengidap hipertensi.18

 Nuliparitas

Kebanyakan penelitian menyimpulkan bahwa nulipara mempunyai risiko

tiga kali lebih besar menderita kanker endometrium dibanding multipara.

Hipotesis bahwa infertilitas menjadi faktor risiko untuk kanker

endometrium didukung oleh penelitian-peneltian yang menunjukkan risiko

yang lebih tinggi untuk nulipara dibanding wanita yang tidak pernah

menikah. Pada wanita nuliparitas dijumpai peningkatan risiko sebesar 2-3

kali.1

Perubahan-perubahan biologis yang berhubungan dengan infertilitas

dihubungkan dengan risiko kanker endometrium adalah siklus anovulasi

(terekspos estrogen yang lama tanpa progesteron yang cukup), kadar

androstenedion serum yang tinggi (kelebihan androstenedion dikonversi

menjadi estrone), tidak mengelupasnya lapisan endometrium setiap bulan

(sisa jaringan menjadi hiperplastik) dan efek dari kadar estrogen bebas

dalam serum yang rendah pada nulipara.1,18

13
  Faktor genetik

Wanita dengan riwayat kanker kolon dan kanker payudara meningkatkan

risiko terjadinya kanker endometrium 2-3 kali lipat. Begitu juga dengan

wanita yang memiliki riwayat keluarga terkena kanker endometrium.1,18

 Pemakaian estrogen eksogen

Pada wanita menopause yang mengkonsumsi estrogen akan terjadi

peningkatan risiko karsinoma sebesar 4,5-13,9 kali. Telah banyak

ditemukan kasus-kasus adenocarcinoma yang terjadi pada wanita-wanita

yang diberi terapi estrogen untuk jangka waktu yang lama. Walaupun belum

ada bukti yang nyata, banyak ahli yang tidak menyukai pemberian yang

terlalu lama.1,18

2.2.5. Patologi adenokarsinoma endometrium

Sebagian besar karsinoma endometrium timbul sebagai massa polipoid

yang menjalar seperti fungus di dalam rongga endometrium. Uterus seringkali

membesar secara tidak simetris. Invasi ke dalam miometrium terjadi secara dini.12

Secara mikroskopis, sebagian besar karsinoma endometrium yang berupa

adenokarsinoma berdiferensiasi baik dengan kelenjar-kelenjar tak beraturan yang

dilapisi oleh sel-sel silindris ganas.12 Adenokarsinoma endometrioid berdiferensiasi

baik digambarkan dengan kelenjar ‘back-to- back’ dengan sedikit atau tidak ada

intervensi pada stroma dan sitologi

14
yang atipia ( nukleolus menonjol). Sarang kelenjar dengan cribriforming ekstensif

adalah pola umum lainnya yang terlihat pada adenokarsinoma endometrioid.19

Gambar 2.2 Adenokarsinoma endometrium

Kanker endometrium ditentukan derajatnya berdasarkan derajat diferensiasi

histologiknya. Suatu varian histologik adalah adenokarsinoma serosa papiler. Jenis

ini menyerupai karsinoma serosa ovarium dan memiliki prognosis lebih buruk

dibandingkan dengan adenokarsinoma endometrium endometrioid.12,19

15
2.2.6. Stadium dan Derajat Kanker endometrium

Tabel 2.1. Klasifikasi stadium kanker endometrium berdasarkan FIGO

200919

Stadium Keterangan

I Tumor terbatas pada korpus uteri

IA Tidak atau kurang dari setengah invasi myometrium

IB Invasi mencapai sama atau lebih dari setengah myometrium

Tumor menginvasi stroma serviks, tetapi tidak meluas ke luar

II
uterus

III Tumor menyebar secara lokal dan/atau regional

IIIA Tumor menginvasi serosa korpus uteri dan/atau adneksa

IIIB Keterlibatan vagina dan/atau parametrium

Metastasis ke pelvis dan/atau kelenjar getah bening para

IIIC
aorta

IIIC1 Kelenjar getah bening pelvis positif

Kelenjar getah bening para aorta positif dengan/tanpa

IIIC2
kelenjar getah bening pelvis positif

Tumor menginvasi mukosa buli dan/atau usus, dan/atau

IV
metastasis jauh

IVA Tumor menginvasi mukosa buli dan/atau usus

Metastasis jauh, termasuk metastasis intra abdomen

IVB
dan/atau kelenjar getah bening inguinal

16
Derajat adenokarsinoma :19

G1 : derajat diferensiasi adenokarsinoma baik dengan ≤ 5%

nonskuamosa atau pola pertumbuhan nonmorular padat

G2 : derajat diferensiasi adenokarsinoma dengan 6% sampai 50% non

skuamosa atau pola pertumbuhan nonmorular padat

G3 : lebih dari 50% nonskuamosa atau pola pertumbuhan nonmorular padat

(undiferensiasi)

2.2.7. Tipe adenokarsinoma endometrium

Sembilan puluh persen kanker endometrium adalah adenokarsinoma,

sisanya adalah karsinoma epidermoid, adenoakantoma, sarcoma, dan

karsinosarkoma. Tipe histologi kanker endometrium yang paling sering ditemui

adalah endometrioid adenokarsinoma (75% dari total kasus). Karakteristik tumor

ini adalah terdapat kelenjar yang mirip dengan endometrium normal. Dalam tumor

ini, kelenjar ganas dilapisi oleh epitel endometrium jinak yang bertingkat, sering

memanjang.19 Adenokarsinoma mempunyai dua tipe dengan patogenesis berbeda

pada masing-masing tipenya. Tipe pertama adalah estrogen dependen dan tipe

kedua estrogen independen. Perubahan genetik molekuler yang terdapat pada

karsinoma endometrium tipe I dan tipe II juga berbeda.1,20,21

 Tipe I estrogen dependen22

Tipe I berhubungan dengan meningkatnya kadar estrogen dalam darah,

yang umumnya menyerang wanita pre dan perimenopause.

17
 Karsinoma endometrium tipe I ini cenderung terjadi pada

usia antara 40 sampai 60 tahun (meskipun karsinoma ini

dapat terjadi pada wanita yang lebih muda, bahkan pada

kasus yang jarang, pada usia 20 tahun) Pada anamnesis

didapatkan riwayat terpapar estrogen dan berasal dari

hiperplasia endometrial atipikal. Tipe ini berdiferensiasi

baik, minimal invasif, sehingga memiliki prognosis yang

baik. Pada beberapa kasus mungkin didapatkan diabetes,

penyakit hati, hipertensi, obesitas, infertilitas, dan

gangguan menstruasi.

 Tipe II estrogen independen22

Tipe II ini biasanya didapatkan pada wanita pasca

menopause, kurus, atau wanita dengan siklus hormonal

yang normal. Karsinoma endometrium tipe II ini

cenderung terjadi pada usia yang lebih tua dan tidak

memiliki riwayat hiperestrogenisme. Tipe II ini lebih

agresif dan mempunyai prognosis lebih buruk daripada

tipe I. Tipe II ini paling sering didapati pada wanita Afro-

Amerika. Yang termasuk kanker endometrium tipe II

adalah:

o High grade endometrioid cancer

o Uterine papillary serous carcinoma

o Uterine clear cell carcinoma

18