Cystic Fibrosis

Definisi
Fibrosis kistik adalah kelainan genetik yang bersifat resesif heterogen
dengan gambaran patobiologik yang mencerminkan mutasi pada gen regulator
transmembrana fibrosis kistik (cystik fibrosis transmembrane conductance
regulator, CFTR). Kelainan ini ditemukan sebagai penyakit multi sistem.

Epidemiologi
Keluhan dan gejala pertamanya secara khas terjadi masa anak-anak, tetapi
sekitar 7% pasiennya di AS didiagnosis dengan penyakit ini adalah orang dewasa.
Karena perbaikan terapi, lebih dari 38% pasien saat ini dapat mencapai usia
dewasa (usia 18 tahun) dan 13% melewati umur 30 tahun. Rata-rata dapat hidup
lebih 32 tahun untuk perempuan dan 29 tahun untuk laki-laki, sehingga fibrosis
kistik ini tidak lagi hanya merupakan penyakit pediatri, tetapi internisjuga harus
siap mengenali dan menangani komplikasiyang banyak dari penyakit ini.

Etiologi faktor risiko

Fibrosis kistik yang klasik mencerminkan kehilangan 2 fungsi mutasi pada
gen CFTR dan mempunyai karakteristik adanya infeksi bakteri kronik pada
saluran napas dan sinus-sinus, gangguan percernaan lemak oleh karena
kekurangan enzim eksokrin pankreas, kekurang-suburan pada laki-laki oleh
karena azoospermia obstruktif dan peningkatan konsentrasi chlor dalam keringat.
Pasien dengan fibrosis kistik yang non-klasik, mempunyai paling sedikit 1
salinan (copy) dari gen mutant yang memberikan sebagian dari fungsi protein
CFTR dan pada beberapa pasien selalu tidak mempunyai tanda- tanda gangguan
pencernaan yang nyata oleh karena adanya cadangan dari fungsi eksokrin
pankreas

Patogenesis & Patofisiologi

Fibrosis kistik merupakan penyakit autosoma1 resesif akibat mutasi gen
yang terletak pada kromosom 7. Mutasi gen tersebut menyebabkan hilangnya
fenilamin pada rantai asam amino 508 (A F508) gen fibrosis kistik, yang dikenal
sebagai regulator transmembrana fibrosis kistik (CFTR). Prevalensinya bervariasi
menurut asal etnik populasi. Di Amerika Utara dan Eropa Barat dari penduduk
Kaukasia ditemui 1 dalam 3000 kelahiran hidup, dan 1 dalarn 7000 kelahiran
hidup orang Afiika Amerika, dan 1 dalam 90000 kelahiran hidup orang Asia di
Hawai.
Protein CFTR merupakan rantai asam amino yang berfungsi sebagai saluran
-
C1 diatur AMP siklik. Proses pembentukan CFTR seluruhnya ditemukan pada
membran plasma epitel normal. Mutasi DF508 menyebabkan proses yang tidak
benar dan pemecahan protein CFTR intraselular, sehingga tidak ditemukannya
protein CFTR pada lokasi selular.
 Epitel yang dirusak oleh fibrosis kistik memperlihatkan fungsi yang
berbeda, misalnya bersifat volume absorbsi (epitel saluran napas dan usus distal),
bersifat volume sekretoris (pankreas) dan bersifat garam absorbsi tetapi tidak
volume absorbsi (saluran keringat) dimana pada kelenjar keringat konsentrasi Na+
dan C1- disekresikan ke lumen kelenjar normal, tetapi epitel yang melapisi duktus
kelenjar tidak permeabel terhadap C1-. Keringat bergerak menuju ke permukaan,
reabsorbsi normal C1-melalui CFTR yang diikuti kation Na+ terjadi kegagalan.
Inilah yang bertanggung jawab terhadap konsentrasi NaCl yang tinggi di keringat
pasien fibrosis kistik. Karena bermacam aktivitas ini, maka terjadilah efek
berbeda terhadap penghantaran elektrolit dan air, tetapi semuajaringan yang rusak
memperlihatkan aktivitas saluran C1-diatur camp yang abnormal.

Manifestasi Klinis
Manifestasi klinis dari fibrosis kistik merupakan gambaran dari kelainan
multisistem, walaupun keterlibatan paru adalah dominan, dan sering
dihubungkandengan kematian pada pasien ini. Pasien mengeluh batuk yang
kronik dan berdahak, dan sering berulang, mengambarkan infeksi saluran napas
yang memburuk. Selama fase eksaserbasi ini, batuk menjadi lebih parah dan
dahak makin banyak dan purulen dan kadang-kadang bercampur darah. Pada
keadaan ini, juga sering dijumpai anoreksia, berat badan menurun dan demam.
Faal paru terganggu dan dijumpai sesak napas. Akhirnya, keadaan ini akan
menyebabkan hipertensi paru dan kor pulmonal, diikuti gagal napas dan kematian.
Masalah paru yang lain yang dapat dijumpai pada pasien ini adalah
pneumotoraks dan hemoptisis. Allergic bronchopulmonary aspergdosis (ABPA)
sering dijumpai pada pasien ini; adanya mengi dan bukti adanya obstruksi saluran
napas yang reversibel pada tes faal paru merupakan kunci penting adanya ABPA.
Komplikasi saluran napas bagian atas termasuk sinusitis dan polip hidung sering
dijumpai pada pasien dewasa.
Manifestasi kelainan diluar paru yang sering dijumpai adalah malabsorbsi
oleh karena kekurangan eksokrin pankreas. Kelainan lain yang dapat dijumpai
adalah dia- betes melitus, pankreatitis, obstruksi usus, intususepsi, kolelitiasis,
sirosis bilier dan azoospermia.

Diagnosis
Kriteria diagnosis yang baku untuk fibrosis kistik yang telah dibakukan,
yakni : peningkatan konsentrasi yang menetap dari elektrolitpada kelenjar
keringat ditambah dengan gambaran klinis yang khas (tipe gastrointestinal atau
tipe paru dan kadang-kadang azoospermia obstruktif) atau adanya riwayat famili.
Beberapa pasien dengan gambaran klinis yang disangkakan dan ada 2 gen CFTR
dengan fungsi yang tak normal terlihat seperti fibrosis kistik tapi dengan kriteria
klasik yang tak lengkap (contoh: uji keringat, normal). Jika seluruh kriteria
dijumpai, maka diagnosis dapat ditegakkan, walaupun demikian, bila seluruh
kriteria tidak dijumpai, maka diagnosis belum dapat disingkirkan. Pada banyak
pasien dengan penyakit yang tidak khas, termasuk yang dijumpai pada anak yang
lebih besar atau pada orang dewasa, diagnosis menjadi lebih sulit.
Pasien yang tidak khas sering tidak mempunyai keluhan gastrointestinal
yang khas dan mungkin tanpa keluhan paru. Mereka menunjukkan gejala
pankreatitis, tidak adanya vas deferens secara kongenital dengan azoospermia dan
polip hidung. Untuk pasien yang diduga fibrosis kistik, maka diagnosis harus
dipastikan dan konseling genetik harus dilakukan. Pada pasien yang lain diagnosis
fibrosis kistik haru disingkirkan semampu mungkin, walaupun ini sering sangat
sulit dan kadang-kadang tidak mungkin.

Tatalaksana
Antibiotika. Pasien fibrosiskistik sering mengalami infeksi yang berulang,
yang dapat dilihat dengan peningkatan keluhan dan gejala. Antibiotika yang benar
dengan dosis yang tepat yang biasanya terdiri dari 2 antibiotika diberikan secara
parenteral selama 14-21 hari, ditambah dengan pembersihan saluran napas dan
pemberian bronkodilator. Respon terhadap pengobatan terlihat dengan
membaiknya faal paru, menurunnya jumlah bakteri dalam dahak dan pasien
merasa lebih baik.
Karena Pseudomonas aeroginosa sering merupakan kuman penyebab, maka
antibiotika pilihan adalah kombinasi penisilin semisintetik atau sefalosporin
generasi III dan aminoglikosida.
Banyak pasien dengan fibrosis kistik, diberikan antibiotika dalam jangka
panjang untuk menurunkan frekuensi berulangnya infeksi paru dan menurunkan
progresivitas dari obstruksi paru. Antibiotika diberikan secara oral dan
siprofloksasin sering dipakai
Bronkodiator. P2-agonis dan anti-kolinergik memperbaiki ekspirasi, dan
kalau diberikan secara bersamaan, akan memberikan efek potensiasi. Obat-obat
ini juga diberi pada keadaan eksaserbasi.
Steroid. Pada anak usia 1-12 tahun, ada manfaat dengan pemberian
prednison dosis tinggi (3 mg/kgBB). Tetapi oleh karena efek samping seperti
gangguan pertumbuhan, gangguan metabolisme glukosa, maka pengobatan jangka
panjang tidak dianjurkan,walau untuk jangka pendek masih ada tempat.
Pemberian selama 12 minggu prednisolon dapat memperbaiki faal paru.
Menurunkan Kekentalan Dahak. Kekentalan sekresi saluran napas pada
fibrosiskistik disebabkan pertama-tama oleh karena banyaknya PMNL (neutrofil)
dan hasil-hasil pemecahannya. DNA dari neutrofil yang mati juga akan
meningkatkan kekentalan dahak. Recombinant human desoxyribonuclease I
(rhDNase I) yang dapat memakan DNA ekstraselular menurunkan kekentalan
sputum secara in vitro. Pemberian selama 10 hari, akan memberikan perbaikan
FEVl pada 14%pasien dibanding plasebo. Juga pemberian rhDNase sekali sehari
dihubungkan dengan menurunnya risiko eksaserbasi yang memerlukan antibiotika
iv pada 28% kasus dan pada 37% kasus yang mendapat dua kali sehari.
 Pengobatan gen. Fibrosis kistik adalah kelainan gen resesif yang merupakan
target potensial untuk pengobatan penggantian gen. Uji-uji klinis telah dilakukan
untuk ha1 ini, tapi hasilnya belurn memuaskan.
Modulasi farmakologi dari transport ion. Hasil defek fisiologis yang
dihubungkan dengan gen CFTR yang abnormal adalah kombinasi dari kurang
baiknya sekresi Cl yang diatur dan absorbsi yang berlebihan dari Na yang
mengakibatkan absorbsi air secara pasif dari saluran napas manusia. Dua
pendekatan farmakologi-menghambat absorbsi Na dan mengaktifkan channel C1
altematif telah ditemukan untuk menormalkan defek transport.
Menghambat absorbsi Na. Amiloride yakni suatu antagonis channel Na,
menghambat absorbsi Na yang berlebihan. Obat ini hanya bekerja dengan baik
didaerah apeks dibanding bagian paru yang 1ain.Untukitu, obat ini diberikan
secara aerosol untuk mencapai apeks. Oleh karena amiloride ini cepat dibersihkan
dari saluran napas manusia, maka harus diberikan paling sedikit 4 kali sehari,
untuk mempertahankan konsentrasi efektif dipermukaan saluran napas apeks paru.
Aktivasi dari channel C1 alternatif. Obat-obat yang merangsang selcresi C1
lewat jalan yang tidak tergantung pada CAMP juga dapat digunakan pada pasien
fibrosis kistik. Untuk mengaktifkan sekresi C1, obat-obat ini harus mencapai
permukaan sel saluran napas apeks paru. Hasil yang maksimal akan didapat bila
diberikan secara bersaman dengan amiloride.
Beberapa nucleotide triphosphate (UTP = uridine triphosphat dan ATP)
merangsang sekresi C1 dengan mengaktifkan reseptor P2. Pada pasien fibrosis
kistik, pemberian amiloride pada selaput hidung yang diikuti oleh peningkatan
konsentrasi UTP dan ATP akan menginduksi sekresi C1 dan meningkatkan beda
potensial transepitel.
Fisioterapi. Dahak yang purulen dan kental pada pasien fibrosis kistik akan
membuat obstruksi saluran napas. Untuk membersihkan sekret pada saluran napas
ini, dapat dilakukan dengan fisioterapi dengan cara drainase postural, perkusi
dinding dada, latihan napas dan olahraga. Walaupun ha1 ini dapat memperbaiki
faal paru tetapi memerlukan waktu dan harus dilakukan oleh tenaga yang terlatih.

Tabel 1. Rekomendasi Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines

Certainty of Net Estimate of Net
Treatment Recommendation Recommendation
Benefit Benefit
For individuals
with CF, 6 years
of age and older,
with at least one
G551D CFTR
Ivacaftor* High Substantial A
mutation, the
Pulmonary
Clinical Practice
Guidelines
Committee
 strongly
recommends the
chronic use of
ivacaftor to
improve lung
function and
quality of life and
reduce
exacerbations.
For individuals
with CF, 6 years
of age and older,
with moderate to
severe lung
disease and
Pseudomonas
aeruginosa
Inhaled
persistently
aztreonam—
present in cultures High Substantial A
moderate to
† of the airways, the
severe disease
CF Foundation
strongly
recommends the
chronic use of
inhaled aztreonam
to improve lung
function and
quality of life.
For individuals
with CF, 6 years
of age and older,
with mild lung
disease and P.
aeruginosa
persistently
Inhaled
present in cultures
aztreonam—mild Moderate Moderate B
of the airways, the
disease†
CF Foundation
recommends the
chronic use of
inhaled aztreonam
to improve lung
function and
quality of life.
For individuals
with CF, between
Chronic use of
6 and 17 years of
ibuprofen (age < Moderate Moderate B
age, with an FEV1
18 yr)
≥ 60% predicted,
the CF
 Foundation
recommends the
chronic use of
oral ibuprofen, at
a peak plasma
concentration of
50–100 μg/ml, to
slow the loss of
lung function.
For individuals
with CF, 18 years
of age and older,
the CF
Foundation
concludes that the
evidence is
Chronic use of
insufficient to
ibuprofen (age ≥ Low — I
recommend for or
18 yr)
against the
chronic use of
oral ibuprofen to
slow the loss of
lung function or
reduce
exacerbations.
For individuals
with CF, 6 years
of age and older,
without P.
aeruginosa
persistently
present in cultures
Azithromycin
of the airways, the
without P. Moderate Small C
CF Foundation
aeruginosa
recommends the
chronic use of
azithromycin
should be
considered to
reduce
exacerbations.
For individuals
with CF, 6 years
of age and older,
Chronic inhaled the CF
β2-adrenergic Foundation Low — I
receptor agonists concludes that the
evidence is
insufficient to
recommend for or
 against chronic
use of inhaled β2-
adrenergic
receptor agonists
to improve lung
function and
quality of life or
reduce
exacerbations.
For individuals
with CF, 6 years
of age and older,
with
Staphylococcus
aureus
persistently
present in cultures
of the airways, the
CF Foundation
Oral concludes that the
antistaphylococcal evidence is
Low — I
antibiotics, insufficient to
chronic use recommend for or
against the
chronic use of
oral
antistaphylococcal
antibiotics to
improve lung
function and
quality of life or
reduce
exacerbations.

Komplikasi
Komplikasi yang bisa terjadi pada dewasa dan remaja adalah:
 Pneumotoraks
 Batuk darah
 Gagal jantung
 Pneumonia berulang
 Kegagalan pernafasan kronis
 Penyakit hati
 Diabetes mellitus
 Osteoporosis dan artritis.

Prognosis
 Beratnya penyakit pada setiap penderita berlainan dan tergantung kepada
luasnya daerah paru-paru yang terkena. Penurunan fungsi paru-paru tidak dapat
dihindari, dan bisa menyebabkan kelemahan bahkan kematian. Penderita biasanya
meninggal karena kegagalan pernafasan setelah terjadinya penurunan fungsi paru-
paru selama bertahun-tahun. Sejumlah kecil penderita meninggal karena penyakit
hati, perdarahan ke dalam saluran udara atau komplikasi dari pembedahan. Sekitar
50% dari anak-anak yang menderita fibrosis kistik, mampu bertahan hidup sampai
umur 20 tahun, dan 20-25% sampai lebih dari 35 tahun.

Referensi
1. Alwinsyah A, Keliat EN, Tanjung A. Fibrosis Kistik (Cystic Fibrosis).
Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Balai Penerbit FK UI. 2008. Hal
2347 – 2351.
2. Mogayzel PJ, Naureckas ET, Robinson KT, et al. Cystic Fibrosis
Pulmonary Guidelines: Chronic Medications for Maintenance of Lung
Health. AJRCCM 2013;187(7):247 – 251.
3. Cutting GR. Cystic fibrosis genetics: from molecular understanding to
clinical application. Nature reviews. Genetics. 2015 Jan;16(1):45.
4. Stoltz DA, Meyerholz DK, Welsh MJ. Origin of cystic fibrosis lung
disease. New England Journal of Medicine. 2015 Jan 22;372(4):351-62.