Journal Reading

Predictors of Frequent Relapsing and Steroid Dependent

Nephrotic Syndrome in Children

B Dakshayani, Manjula Lakshmanna, R Premalatha

DISUSUN OLEH
Mylco Trisaputra Ahmadwirawan G99172121/L-5
Gilang Teguh Pratama G99181034/L-8

PEMBIMBING
Agustina Wulandari, dr., Sp. A, M. Kes

KEPANITERAAN KLINIK/PROGRAM STUDI PROFESI DOKTER

BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARET
RUMAH SAKIT UMUM DAERAH DR. MOEWARDI
2018
 Predictors of Frequent Relapsing and Steroid Dependent
Nephrotic Syndrome in Children

Prediktor sindrom nefrotik relaps sering dan dependen steroid pada anak

Abstrak
Tujuan: Untuk menentukan prediktor sering relaps dan ketergantungan steroid pada anak-anak
dengan sindrom nefrotik yang sensitif steroid.
Bahan dan Metode: Penelitian melibatkan semua anak berusia enam bulan sampai 18 tahun
dengan sindrom nefrotik sensitif steroid yang terdaftar di klinik nefrologi antara 2003 dan 2015 di
sebuah rumah sakit tersier yang diikuti perkembangannya setidaknya 1 tahun setelah onset.
Hasil: Penelitian melibatkan dua ratus tujuh puluh tujuh pasien dengan sindrom nefrotik sensitif
steroid yang diikuti selama setidaknya 1 tahun dari onset penyakit. Ada 157 anak yang relaps
jarang dan 120 relaps sering (relaps sering atau dependen steroid). Dibandingkan dengan relaps
jarang, pasien relaps sering memiliki usia yang lebih rendah secara onset (51,53 ± 40,42 vs 61,97
± 40,66 bulan; p = 0,035), waktu lebih singkat untuk relaps pertama (waktu dari awal pengobatan
inisial untuk relaps pertama kali (8,65 ± 11,99 vs 23,46 ± 24,05 bulan, p <0,001) dan jumlah relaps
disertai infeksi yang lebih tinggi (8,65 ± 11,99 vs 1,25 ± 1,85; p <0,001). Pada analisis regresi
logistik multivariat, waktu untuk relaps pertama kurang dari enam bulan [OR : 3,93; 95% CI:
(1,97-7,82)] dan infeksi bersamaan selama relaps [OR: 1,82; 95% CI: (1,56-2,14)] adalah prediktor
signifikan dari kasus relaps sering, dan laki-laki cenderung menjadi relaps sering [ OR: 0,48, 95%
CI: (0,24-0,93)] Analisis Kaplan-Meier dan uji log-rank juga menunjukkan bahwa relaps pertama
dalam enam bulan dikaitkan dengan relaps sering, usia saat onset dan terapi steroid yang tidak
adekuat saat onset tidak menentukan relaps sering.
Kesimpulan: Waktu yang lebih singkat untuk terjadi relaps pertama dan infeksi bersamaan selama
relaps dapat memprediksi relaps masa depan yang sering terjadi. Prediktor ini mungkin berguna
untuk menasihati pasien, untuk mengikutinya lebih dekat, dan mengembangkan protokol
pengobatan yang lebih baik dan intervensi spesifik terkait kekambuhan.

Kata kunci: Relaps sering, sindrom nefrotik, dependen steroid, prediktor

Pendahuluan
Sindrom nefrotik idiopatik adalah penyakit glomerulus yang paling umum
di masa kanak-kanak dengan kejadian 2-3 per 100.000 anak. Mayoritas anak-anak
memiliki sindrom nefrotik sensitif steroid (SSNS). Meskipun SSNS memiliki
hasil pengobatan jangka panjang yang baik, sekitar setengah dari semua pasien
dengan SSN menjadi relaps sering dan atau dependen steroid dan mungkin
mengalami beberapa efek samping sekunder akibat penyakit atau pengobatannya1.
Sampai ditemukan cara mencegah relaps, menemukan protokol yang paling aman
dan paling efektif untuk mengobati pasien tersebut tetap menjadi masalah besar
yang belum terpecahkan dalam pengelolaan anak-anak dengan SSNS. Langkah
pertama dalam upaya ini adalah untuk mengidentifikasi faktor risiko relaps sering.
Beberapa penelitian telah mencoba untuk mengidentifikasi karakteristik
pasien yang memiliki risiko tinggi relaps sering dan atau sindrom nefrotik
dependen steroid; namun, hasilnya saling bertentangan3-17.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan karakteristik klinis yang
berhubungan dengan relaps sering atau dependen steroid.

Bahan dan metode

Penelitian analitik retrospektif dan prospektif ini dilakukan di klinik
nefrologi di pusat perawatan tersier setelah mendapat persetujuan dari komite
etika sebelum memulai penelitian (ref no BM-CRI / PS / 344 / 2015-16).
Persetujuan tertulis diperoleh dari orang tua / wali pasien.
Semua anak yang berusia 6 bulan hingga 18 tahun dengan SSNS yang
terdaftar di klinik nefrologi kami antara 2003 dan 2015 saat onset penyakit dan
yang kami ikuti perkembangannya setidaknya 1 tahun dari onset penyakit
dilibatkan dalam penelitian. Anak-anak yang diikuti perkembangannya kurang
dari 12 bulan, mereka yang terdaftar beberapa waktu setelah timbulnya penyakit,
dan mereka yang memiliki sindrom nefrotik kongenital, sekunder atau resisten
steroid dikeluarkan dari penelitian.
Data dikumpulkan dari file masing-masing pasien yang dirawat di klinik
nefrologi dan dicatat dalam proforma teruji terstruktur. Data yang hilang
dikumpulkan selama masa follow up atau melalui telepon.
Definisi: Diagnosis dan pengobatan sindrom nefrotik sesuai dengan protokol
standar Indian Society of Pediatric Nephrology.
Sindrom nefrotik ditandai dengan proteinuria berat (albumin urin 3+ atau 4+ atau
proteinuria> 40 mg / m2 / jam), hipoalbuminemia (albumin serum <2,5 gm / dL),
hiperlipidemia (serum kolesterol> 200 mg / dL), dan edema.

Remisi: Albumin urin nol (atau proteinuria <4 mg / m2 / jam) selama 3 spesimen
pagi hari berturut-turut.

Relaps: Albumin urin 3+ atau 4+ (atau proteinuria> 40 mg / m2 / jam) untuk 3

spesimen pagi hari berturut-turut, padahal sebelumnya telah mencapai remisi.
Relaps sering: Dua atau lebih relaps dalam enam bulan pertama atau lebih dari
tiga relaps dalam dua belas bulan.

Dependen steroid: Dua kali relaps berturut-turut saat menggunakan steroid selang
hari (alternating) atau dalam 14 hari setelah penghentian steroid.

Resisten Steroid: Tidak adanya remisi meskipun terapi dengan prednisolon harian
dengan dosis 2 mg/ kg per hari selama 4 minggu.

Rejimen pengobatan: episode awal sindrom nefrotik telah diobati secara berbeda
selama bertahun-tahun. Anak-anak dengan onset sebelum tahun 2003 diobati
dengan rejimen A [4 minggu setiap hari (2 mg / kg / hari) diikuti oleh 4 minggu
pengobatan selang hari (1,5mg / kg / hari)]. Dari tahun 2003 hingga 2008, episode
awal diobati dengan rejimen B [6 minggu (2mg / kg / hari) diikuti oleh 6 minggu
terapi selang hari (1,5 mg / kg / hari)]. Dari tahun 2008 dan seterusnya, episode
awal diterapi secara bergantian dengan rejimen B atau rejimen C [6 minggu setiap
hari (2mg / kg / hari) diikuti oleh 6 minggu pengobatan selang hari (1,5mg / kg /
hari), diikuti dengan pengurangan steroid saat selang hari selama lebih dari 12
minggu]. Kasus relaps diobati dengan rejimen harian 2 minggu (2 mg / kg / hari)
diikuti dengan 4 minggu (1,5 mg / kg / hari) pengobatan selang hari.
Variabel berikut dianggap sebagai faktor risiko potensial / prediktor relaps sering
berdasarkan penelitian sebelumnya: usia saat onset, jenis kelamin, terapi steroid
yang tidak adekuat (kurang dari 8 minggu) saat onset, waktu relaps pertama
(waktu dari awal pengobatan awal sampai relaps pertama), dan infeksi bersamaan
selama relaps.

Sindrom nefrotik n=578

Sindrom nefrotik resisten steroid n=71,

Sindrom nefrotik kongenital n=2,

Sindrom nefrotik sekunder n=1

Sindrom nefrotik sensitive steroid (SSNS) n=505

Pasien dengan SSNS yang terdaftar setelah episode pertama n=126

Pasien dengan SSNS yang terdaftar pada episode pertama n=379

Grup penelitian n= 277 (difollow up selama 1 tahun)

Relaps jarang n=157

Relaps sering n=120

Gambar 1. Alur pasien dalam penelitian

Analisis statistik
Hubungan antara faktor risiko potensial di antara relaps jarang dan sering
(relaps sering dan atau dependen steroid) awalnya dipelajari melalui analisis
univariat. Hasil pengukuran kontinu disajikan sebagai rata-rataSD (min-maks)
dan hasil pengukuran kategorik disajikan sebagai persentase (%). Rata-rata
dibandingkan menggunakan Student t-test (dua ekor, independen). Variabel
kategori dinilai menggunakan uji eksak Chi-square / Fisher. Analisis regresi
logistik digunakan untuk menguji pengaruh independen dari faktor-faktor risiko
terkait terhadap relaps; adjusted odds ratio (AOR) = 1, tidak berhubungan, AOR>
1, asosiasi positif dan AOR <1: asosiasi negatif.
Uji statistik dilakukan pada tingkat signifikansi 5%.
Perangkat lunak statistik, SAS 9.2, SPSS 15.0, Stata 10.1, Med-Calc 9.0.1,
Systat 12.0, dan lingkungan R ver.2.11.1 digunakan untuk analisis data.
Hasil
Di antara 578 anak dengan sindrom nefrotik yang terdaftar di klinik
nefrologi kami, 71 anak dengan SRNS, 2 dengan sindrom nefrotik kongenital, dan
1 dengan sindrom nefrotik sekunder diekslusikan dari penelitian. Di antara sisa
504 anak-anak dengan SSNS, 126 pasien yang terdaftar setelah onset dan 101
pasien diikuti selama kurang dari 1 tahun dieksklusikan. Sisanya 277 pasien
dengan SSNS yang diikuti perkembangannya selama setidaknya 1 tahun dari
onset penyakit dimasukkan dalam penelitian.
Di antara 277 termasuk anak-anak, 157 (56,6%) termasuk relaps jarang dan
120 (43,3%) termasuk relaps sering dan atau dependen steroid (Gambar 1). Durasi
rata-rata follow up anak-anak yang terlibat penelitian adalah 4,61 ± 3,23 tahun.
Karakteristik mereka ditunjukkan pada Tabel 1. Relaps sering (relaps sering dan
atau dependen steroid) memiliki usia yang lebih rendah secara onset (61,97 ±
40,66 vs 51,53 ± 40,42 bulan, p = 0,035), waktu yang lebih singkat untuk relaps
pertama (8,65 ± 11,99 vs 23,46 ± 24,05 bulan , p <0,001) bila dibandingkan
dengan relaps jarang. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua
kelompok dengan memperhatikan rasio jenis kelamin, hipertensi saat onset,
albumin serum saat onset, kreatinin serum saat onset, proporsi anak yang
menerima terapi yang tidak memadai saat onset, waktu untuk merespon steroid
pada episode pertama.
Tiga anak mengalami sindrom nefrotik pada usia kurang dari 1 tahun, di antaranya
dua menjadi relaps sering dan satu menjadi relaps jarang. Tidak ada biopsi yang
dilakukan pada anak-anak ini. Empat anak memiliki hematuria mikroskopis saat
onset, salah satunya juga memiliki hematuria berat, dan semua menjadi relaps
sering (p = 0,034).
Analisis Kaplan-Meier dan tes log-rank juga menunjukkan bahwa relaps
pertama secara signifikan lebih awal pada pasien yang relaps sering daripada pada
pasien yang relaps jarang (Gambar 2).
 Pasien relaps jarang total memiliki 274 relaps dan pasien relaps sering
memiliki 1171 relaps; 64,35% relaps memiliki infeksi bersamaan (misalnya,
infeksi saluran pernapasan atas, gastroenteritis, infeksi saluran kemih, infeksi
saluran pernapasan bawah akut, peritonitis). Jumlah rata-rata relaps dengan infeksi
secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang relaps sering jika dibandingkan
dengan pasien relaps jarang (9,76 ± 7,02 vs 1,75 ± 2,44, p <0,001).
Tabel 2 menyajikan analisis regresi logistik faktor yang terkait dengan
relaps sering. Waktu yang singkat untuk terjadi relaps pertama (<6 bulan) dan
infeksi bersamaan selama relaps secara signifikan terkait dengan peningkatan
risiko relaps sering. Pasien dengan waktu untuk relaps pertama kurang dari 6
bulan adalah 3,93 kali lebih mungkin menjadi relaps sering [95% interval
kepercayaan (CI) :( 1,97-7,82)]. Pasien dengan infeksi konkomitan selama relaps
1,82 kali lebih mungkin menjadi relaps sering [95% CI: (1,56-2,14)]. Laki-laki
adalah 0,48 kali lebih kecil untuk menjadi relaps sering [95% CI: (0,24-0,93)].

Gambar 2. Analisis fungsi Kaplan-Meier waktu relaps pertama dan

hubungannya dengan relaps sering/jarang.
 Tabel 1. Karakteristik pasien relaps jarang dan relaps sering

Table 2. Analisis regresi logistik multivariate untuk menilai faktor risiko sindrom
nefrotik relaps sering

Variabel Logit coefficient SE Wald P value AORa 95%CI

Usia saat onset kurang dari 4 tahun -0.17 0.35 0.24 0.624 0.84 0.42-1.68
Jenis kelamin: laki-laki -0.74 0.34 4.69 0.030 0.48 0.24-0.93
Terapi tidak adekuat -0.30 0.65 0.22 0.640 0.74 0.21-2.64
Waktu terjadi relaps pertama < 6 bulan 1.37 0.35 15.17 <0.001 3.93 1.97-7.82
Relaps bersamaan dengan infeksi 0.60 0.08 55.62 <0.001 1.82 1.56-2.14
aAdjusted odds ratio
Diskusi
Sekitar 43,3% anak-anak dengan SSNS dalam penelitian kami merupakan
relaps sering dan atau dependen steroid (FR / SD). Proporsi FR / SD pada pasien
dengan SSNS yang difollow up dari onset penyakit bervariasi dari 22-61% pada
penelitian sebelumnya2-4,6,7,9,12-14. Variasi yang luas seperti itu mungkin
disebabkan oleh perbedaan rejimen steroid yang digunakan atau variasi biologis
dalam keparahan penyakit atau peningkatan relaps yang diinduksi oleh infeksi.
Temuan pertama dari penelitian kami adalah bahwa waktu singkat untuk relaps
pertama (<6 bulan) adalah prediktor relaps sering dan SDNS, mirip dengan semua
penelitian sebelumnya3,4,6,7,11. Analisis univariat, regresi logistik, dan Kaplan-
Meier menunjukkan bahwa waktu untuk relaps pertama adalah faktor risiko yang
signifikan untuk kursus FR / SD.
Temuan kedua dari penelitian kami adalah hubungan signifikan antara
infeksi selama relaps dan relaps sering. Infeksi saluran pernapasan atas bersamaan
selama relaps merupakan faktor risiko untuk FR / SD sesuai dengan beberapa
penelitian (11, 12, 18). Relaps sindrom nefrotik sering mengikuti infeksi minor
pada saluran pernapasan atas atau saluran cerna19,20. Mekanisme di mana infeksi
mengakibatkan relaps tidak jelas, tetapi mungkin terkait dengan peningkatan
regulasi sel T dan peningkatan proteinuria yang dimediasi oleh sitokin21,22. Telah
dilaporkan baru-baru ini bahwa dosis kecil prednisolon setiap hari selama
mengalami penyakit menular efektif dalam mengurangi relaps terkait infeksi pada
sindrom nefrotik yang relaps sering23. Sebaliknya, meskipun menggunakan steroid
dosis ‘stres’ harian selama infeksi pada semua pasien kami, relaps lebih banyak
terjadi pada pasien relaps sering. Relaps sering mungkin lebih imunosupresi baik
karena penyakit atau perawatannya, dan karenanya lebih rentan terhadap relaps
terkait infeksi. Pencegahan infeksi dengan influenza, pneumokokus, dan vaksin
HiB dapat mengurangi relaps. Mayoritas pasien kami tidak mampu membeli
vaksin ini. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan apakah vaksin ini
dapat menjadi intervensi spesifik relaps yang efektif.
Beberapa penelitian sebelumnya melaporkan jenis kelamin laki-laki sebagai
faktor risiko untuk relaps sering3,9; namun, banyak penelitian lain menunjukkan
bahwa jenis kelamin laki-laki tidak memprediksi relaps sering4,6,7,10-12.
Sebaliknya, untuk pertama kalinya, penelitian kami telah mengidentifikasi jenis
kelamin laki-laki memiliki risiko lebih kecil untuk relaps sering. Hal ini mungkin
disebabkan oleh dominasi laki-laki secara keseluruhan pada sindrom nefrotik.
Penelitian kami tidak mengidentifikasi usia muda saat onset sebagai prediktor
untuk relaps sering, sesuai dengan beberapa penelitian4,5,7,8,10,13,15, tetapi tidak
dengan penelitian lain3,6,9,14. Hasil yang bertentangan seperti itu mungkin karena
perbedaan dalam pemilihan pasien. Albumin serum rendah saat onset telah
dilaporkan sebagai faktor risiko relaps sering, sesuai satu penelitian sebelumnya16.
Kami tidak mengidentifikasi itu sebagai faktor risiko, mirip dengan beberapa
penelitian4,6,9.
Banyak penelitian sebelumnya melaporkan tidak ada hubungan antara
hematuria pada episode pertama dan relaps sering9,11-13,15. Satu penelitian
melaporkan bahwa rerata sel-sel darah merah urin lebih tinggi pada relaps
sering16. Penelitian lain baru-baru ini melaporkan hematuria saat onset sebagai
faktor risiko relaps sering17. Dalam penelitian kami, hanya empat anak yang
memiliki hematuria mikroskopik saat onset, tetapi semua relaps sering. Angka ini
terlalu kecil untuk menganalisis signifikansi statistik.
Banyak penelitian sebelumnya menemukan bahwa waktu yang dibutuhkan
untuk mencapai remisi saat onset secara signifikan lebih panjang pada relaps
sering4,5,7,8,10,12,17. Ada kemungkinan bahwa pasien relaps sering lebih dipengaruhi
secara imunologis sehingga memerlukan pengobatan steroid dengan durasi lama
untuk mencapai remisi. Namun, dalam salah satu penelitian ini, rejimen Arnold
digunakan, yang mengurangi dosis steroid setelah 10 hari menyebabkan
perpanjangan waktu yang diperlukan untuk mencapai remisi. Kami tidak dapat
mengkonfirmasi ini. Alasan untuk ini tidak jelas.
Itu mungkin karena karakteristik etnik atau ras dari masing-masing pasien.
Seperti kami, beberapa penelitian lain juga melaporkan tidak ada korelasi antara
waktu mencapai remisi dan relaps sering9, 11.
Terapi awal yang adekuat (setidaknya 8 minggu) dengan kortikosteroid
mengurangi risiko relaps berikutnya. Ulasan Cochrane baru-baru ini menekankan
bahwa perpanjangan terapi steroid setelah 2 atau 3 bulan untuk pengobatan
episode awal sindrom nefrotik tidak mengurangi risiko relaps (24). Karena sangat
sedikit pasien yang menerima perawatan awal yang tidak memadai (kurang dari 8
minggu), kami tidak dapat menganalisa apakah terapi yang tidak adekuat
dikaitkan dengan relaps sering / dependen steroid. Faktor risiko lain yang
dilaporkan untuk relaps sering, tetapi tidak dievaluasi dalam penelitian kami,
termasuk kebutuhan metil prednisolon untuk mencapai remisi (5, 10),
imunoglobulin G rendah25, dan tingginya tingkat produk protein oksidasi lanjutan
(AOPP) dalam plasma26.
Kekuatan penelitian kami adalah dalam ukuran sampel yang besar dengan
kekuatan statistik yang memadai untuk mengidentifikasi faktor-faktor risiko.
Dengan pengecualian dua studi4,6, semua penelitian sebelumnya dilakukan dengan
ukuran sampel yang kecil.
Keterbatasan penelitian kami meliputi sifat retrospektif dan melibatkan anak
yang dirujuk dan dirawat inap. Namun, tujuan kami adalah untuk memprediksi
terjadinya FR / SD pada anak-anak diikuti perkembangannya dari awal penyakit.
Semua pasien yang termasuk dalam penelitian ini telah di-follow up secara rutin
sejak onset penyakit setidaknya selama satu tahun.
Kesimpulannya, kami mengidentifikasi waktu yang lebih singkat untuk
terjadi relaps pertama dan infeksi yang terjadi selama relaps sebagai faktor risiko
relaps sering, dan bahwa jenis kelamin laki-laki memiliki risiko lebih rendah
relaps sering. Ini akan memperingatkan dokter untuk memantau pasien ini secara
dekat dan memberi konseling kepada keluarga mereka mengenai perawatan lebih
lanjut dan pengobatan penyakit. Ini juga dapat digunakan untuk menentukan
eksperimen untuk merancang protokol pengobatan yang lebih baik dan
mengembangkan intervensi yang spesifik relaps.
Telaah kritis:
A. Deskripsi umum
1. Desain : Penelitian systematic review
2. Subyek : Subjek yang diteliti adalah bayi prematur (usia kehamilan
<37 minggu) dengan penyakit gastro-oesophageal reflux yang menerima
perawatan pada unit neonatal.
3. Judul : Judul jelas dan menggambarkan isi
4. Penulis : Penulis dan institusi asal ditulis jelas
5. Abstrak : Jelas, sesuai aturan, memuat tujuan, bahan metode, hasil
dan kesimpulan

B. Analisis PICO
1. Population : Subjek yang diteliti adalah bayi prematur (usia kehamilan
<37 minggu) dengan penyakit gastro-oesophageal reflux yang menerima
perawatan pada unit neonatal.
2. Intervention :
►H2 RA versus plasebo (perawatan standar / terapi non-farmakologis)
►PPI versus plasebo (perawatan standar / terapi non-farmakologis)
►Alginat versus plasebo (perawatan standar / terapi non-farmakologis)
Percobaan tidak dibatasi oleh dosis, frekuensi atau durasi intervensi.
3. Comparation : Membandingkan efikasi dan keamanan penggunaan
antacid (H2 RA, PPI, Alginat) pada bayi preterm.
4. Outcome : Untuk meninjau efek terapi antasid pada bayi prematur
dengan gejala refluks gastroesofagus secara sistematis, dan untuk menilai
keamanan dari intervensi ini

C. Analisis VIA
1. Validity :
 Kriteria inklusi dan eksklusi, disebutkan dengan jelas dalam jurnal
 Pengamatan sampel dilakukan pada stadium penyakit yang sama
yaitu pada anak dengan SSNS yang terdaftar di klinik nefrologi
 antara 2003 dan 2015 saat onset penyakit dan yang diikuti
perkembangannya
 Masa pengamatan sampel memadai (cukup panjang, selama 1
tahun)
 Dilakukan penyetaraan (adjustment) untuk faktor resiko SSNS

2. Importance : Prediktor terjadinya relaps pada sindrom nefrotik relaps

sering sangat penting sebagai salah satu upaya menemukan cara mencegah
terjadinya relaps.
3. Applicability :
 Subyek adalah anak dengan SSNS dengan kriteria diagnosis yang
sama dengan di tempat kita
 Hasil penelitian ini menunjukkan keluaran faktor resiko pada pasien
SSNS yang dapat mempengaruhi prognosis penyakitnya. Hal ini
harus diberitahukan pada pasien kita