Efikasi dan keamanan sodium-glukosa cotransporter-2

inhibitor dibandingkan dipeptidyl peptidase-4 inhibitor

sebagai monoterapi atau add-on untuk metformin pada
pasien dengan diabetes melitus tipe 2: Sebuah tinjauan
sistematis dan meta-analisis

BAB I

PENDAHULUAN
DM tipe 2 (T2DM) merupakan masalah kesehatan di seluruh dunia, dengan prevalensi terus
meningkat. 1 manajemen yang baik dari kadar glukosa darah pada pasien diabetes sangat
penting untuk menunda perkembangan dari mendasari disfungsi metabolik dan untuk
mengurangi risiko komplikasi diabetes. 2

Sodium-glukosa cotransporter-2 inhibitor (SGLT-2is), kelas baru obat antidiabetes,

mengurangi ginjal glukosa penyerapan kembali di proksimal berbelit-belit tubulus, yang
menyebabkan peningkatan ekskresi glukosa urin. 3 mekanisme insulin-independen ini
tindakan melengkapi jenis lain yang sudah ada agen antidiabetes, seperti dipeptidyl
peptidase-4 inhibitor

(DPP-4is) dan metformin (Met), glukosa darah yang lebih rendah baik dengan meningkatkan
sekresi insulin atau meningkatkan sensitivitas insulin. 4,5 Selain glukosa kontrol, SGLT-2is
memberi efek yang menguntungkan dalam mengurangi berat badan, tekanan darah dan asam
urat serum. Selain itu, profil keamanan secara keseluruhan SGLT-2is baik, meskipun risiko
terbatas hipoglikemia. 6

SGLT-2is yang direkomendasikan oleh American Association of Clinical ahli endokrin

(AACE) sebagai add-on lisan diprioritaskan untuk pasien yang tidak cukup terkontrol
withMet. 4

kelas lain dari obat antidiabetes, DPP-4is, hampir sama tingkat rekomendasi sebagaimana
SGLT-2is untuk digunakan sebagai monoterapi pada AACE / American College of
Endocrinology (ACE) tipe 2 algoritma manajemen diabetes yang komprehensif. 2 Dengan
mencegah degradasi enzimatik dan inaktivasi peptida glucagon-like (GLP) dan
glucosedependent insulinotropic peptida, 7 DPP-4is ditoleransi umumnya baik, dengan
insiden lebih rendah dari efek samping dari agen penurun glukosa lainnya. 8 Namun, bila
diterapkan pada terapi ganda atau terapi tiga, tingkat rekomendasi dari DPP-4is secara
signifikan lebih rendah. 2 Oleh karena itu, untuk memberikan referensi untuk pilihan yang
wajar dalam praktek klinis, perbandingan komprehensif dan evaluasi akurat efikasi dan
keamanan dari SGLT-2is dan DPP-4is diperlukan.

Sementara tinjauan sistematis sebelumnya telah meneliti efikasi dan keamanan SGLT-2is
sebagai monoterapi atau add-on untuk agen glucoselowering lain seperti Met atau
sulfonilurea, mereka difokuskan terutama pada perbandingan antara SGLT-2is dan plasebo.
Perbandingan langsung antara SGLT-2is dan DPP-4is belum dilakukan. 9 Oleh karena itu,
kami meta-analisis yang tersedia percobaan terkontrol acak (RCT) untuk membandingkan
efikasi dan keamanan SGLT-2is dengan itu dari DPP-4is, baik sebagai monoterapi atau add-
on pengobatan pada pasien diabetes.

2 | MATERIAL DAN METODE

2.1 | sumber data dan strategi pencarian

pencarian elektronik dilakukan di PubMed, Embase dan situs ClinicalTrials.gov dari awal
sampai 1 Mei 2017 menggunakan istilah pencarian berikut: linagliptin, saxagliptin,
sitagliptin, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, DPP-4is, canagliflozin, dapagliflozin,
empagliflozin, ipragliflozin, ertugliflozin, natrium-glukosa cotransporter-2 inhibitor, SGLT-
2is. Tidak ada pembatasan pada bahasa publikasi. Daftar referensi dari penelitian yang
berhubungan diperiksa secara manual untuk mengidentifikasi publikasi tambahan yang
relevan dengan analisis kami.

2.2 | kriteria inklusi dan eksklusi

Kriteria inklusi adalah sebagai berikut: (1) RCT memiliki durasi minimal 12 minggu; (2)
peserta lebih dari 18 tahun, dari setiap asal etnis atau jenis kelamin, dengan DMT2; (3)
meliputi studi membandingkan efikasi dan keamanan SGLT-2is dengan DPP-4is, DPP-4is
ditambah Bertemu dengan Met, SGLT-2is ditambah Bertemu dengan Met, SGLT-2is
ditambah Bertemu dengan DPP-4is ditambah Met; (4) minimal 1 dari hasil sebagai berikut
dinilai: hemoglobin A1c (HbA1c), glukosa plasma puasa (FPG), berat badan, jumlah pasien
mencapai HbA1c <7.0%, efek samping yang serius, efek samping lain dan peristiwa
hipoglikemik.

Kriteria eksklusi adalah sebagai berikut: (1) uji coba yang melibatkan hewan atau subyek
manusia yang sehat; (2) uji coba non-acak; (3) huruf atau laporan kasus; (4) artikel yang
memberikan informasi yang tidak memadai kepentingan atau data primer; (5) uji coba dengan
durasi kurang dari 12 minggu.

2.3 | seleksi studi dan ekstraksi data

Dua peneliti independen (ZW dan JS) disaring hasil pencarian dan studi yang dipilih sesuai
ketat dengan kriteria inklusi dan eksklusi. perbedaan yang timbul diselesaikan dengan diskusi
dengan peneliti ketiga (XD).

Data berikut secara independen diambil dari studi menggunakan bentuk standar yang
termasuk: karakteristik percobaan (penulis pertama, tahun publikasi, ukuran sampel, durasi
terapi, obat, Clinical jumlah Percobaan Nasional); peserta ' dasar (usia, jenis kelamin, HbA1c,
FPG, indeks massa tubuh); hasil efikasi dan keamanan (perubahan HbA1c, perubahan FPG,
perubahan berat badan, jumlah peserta mencapai HbA1c <7.0%, efek samping yang serius,
efek samping lain dan peristiwa hipoglikemik). HbA1c, FPG dan peristiwa hipoglikemik
ditetapkan sebagai hasil utama. Jika hasil dari salah satu uji coba yang menerbitkan lebih dari
sekali, hanya data paling lengkap atau data dari terpanjang tindak lanjut yang digunakan.
Setiap perbedaan pendapat diselesaikan dengan diskusi dengan peneliti ketiga (ZL).

2.4 | penilaian kualitas

Kualitas metodologis studi masing-masing termasuk dinilai menggunakan skala skor Jadad.
10 Faktor-faktor berikut dinilai: pengacakan, double-menyilaukan, penarikan dan putus
sekolah. Skor kualitas
 berkisar antara 0 sampai 5 poin, dan sebuah studi dengan skor 3 poin
atau lebih menempati
 peringkat berkualitas tinggi.

GAMBAR 1 Flowchart seleksi stu

Tertimbang rata-rata perbedaan (WMD) dan interval kepercayaan 95% (CI) yang diterapkan
untuk
 hasil yang berkelanjutan, sedangkan rasio risiko (RR) dan 95% CI yang diterapkan
untuk hasil dikotomis. P nilai-nilai kurang dari 0,05 dianggap signifikan secara statistik. Bias
publikasi
 dievaluasi menggunakan plot corong dan Egger ' s tes. 11,12 heterogenitas
statistik dinilai
 menggunakan I 2 statistik, di mana nilai dari 50% atau heterogenitas
ditunjukkan lebih besar. 13 fixed-efek model digunakan untuk menghitung perkiraan
keseluruhan efek ketika studi termasuk yang homogen, sedangkan model random-efek
diterapkan ketika studi termasuk yang heterogen. analisis subkelompok, berdasarkan
karakteristik studi, dilakukan untuk mengeksplorasi sumber-sumber heterogenitas. Semua
analisa statistik dilakukan dengan RevMan (Versi 5.3) dan Stata (Versi 12.0).

3 | HASIL

3.1 | Hasil pencarian dan karakteristik studi

Proses pemilihan studi dirangkum dalam Gambar 1. Sebanyak 1675 referensi diidentifikasi
melalui pencarian elektronik awal. Dari referensi ini, kami mengidentifikasi 25 RCT yang
memenuhi syarat14–39 yang melibatkan 14.619 pasien dengan T2DM yang memenuhi
kriteria inklusi. 25 RCT ini dimasukkan dalam meta-analisis. Semua termasuk RCT terdaftar
di ClinicalTrials.gov, dan 20 dari mereka diterbitkan

Karakteristik percobaan termasuk disajikan pada Tabel 1 dan Tabel S1, Lampiran S1.

Analisis ini membandingkan efikasi dan keamanan SGLT-2is dengan DPP-4is di 10 RCT, 18
- 20,24 - 29,36 DPP-4is ditambah Bertemu dengan Met dalam enam RCT, 14,30,32 - 35
SGLT-2is ditambah Bertemu dengan Met di dua belas RCT, 15 - 17,21 - 24,31,36 - 39 dan
SGLT-2is ditambah Bertemu dengan DPP4is ditambah Ditemui di tujuh RCT. 19,24,25,27 -
29,36 Dalam studi termasuk, jumlah peserta berkisar 168-1.101 dan durasi terapi berkisar 12-
78 minggu.

3.2 | Penilaian kualitas penelitian

Menurut skala Jadad, kualitas umum dari percobaan termasuk baik. Di antara 25 studi, jumlah penelitian berkualitas tinggi (skor
≥ 3) adalah 24. Hanya 1 studi itu mencetak gol lebih rendah dari 3 (Tabel S2, Lampiran S1).

3.3 | hasil efikasi

Compared to DPP-4is, SGLT-2is were associated with a significantly stronger reduction in

HbA1c (WMD, 0.13%; 95% CI, 0.04%-0.22%, P = .005; I2 = 67%), FPG (WMD, 0.80
mmol/L; 95% CI, 0.58- 1.01 mmol/L, P < .00001; I2 = 63%) and body weight (WMD, 2.35
kg; 95% CI, 2.04-2.65 kg; P < .00001; I2 = 60%). No difference was observed between
SGLT-2is and DPP-4is in the number of patients achieving HbA1c < 7.0% (RR, 0.91; 95%
CI, 0.77-1.08, P = .27; I2 = 62%). To explore possible sources of heterogeneity, Analisis
subkelompok berdasarkan karakteristik studi dilakukan. Satu-satunya perbedaan yang
signifikan yang diamati adalah berat badan ketika subkelompok dikelompokkan berdasarkan
lokasi, ukuran sampel dan durasi terapi ( P = . 02, P = . 005, P = . 003, masing-masing).

Analisis 6 RCT menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan pengobatan dengan Met saja,
pengobatan dengan DPP-4is ditambah Bertemu secara signifikan mengurangi HbA1c (WMD,
- 0,55%; 95% CI, - 0,70% ke - 0,40%; P < . 00001; saya 2 = 92%) dan FPG (WMD, - 0,72
mmol / L; 95% CI, - 0,91 untuk
 - 0,53 mmol / L; P < . 00001; saya 2 = 74%). Dibandingkan
dengan Bertemu saja, DPP4is ditambah
 Met meningkatkan jumlah pasien mencapai HbA1c
<
7,0% (RR, 1,78; 95% CI, 1,40-2,27; P < . 00001; saya 2 = 87%).


Dibandingkan dengan pengobatan dengan Met, pengobatan dengan SGLT-2is ditambah

Bertemu secara

signifikan mengurangi HbA1c (WMD, - 0,55%; 95% CI, - 0.70 sampai
 - 0,41%; P < .
00001; I2 = 87%), FPG (WMD, - 1,25 mmol / L; 95% CI,
 - 1,46 sampai - 1,04 mmol / L; P
< . 00001; I2 = 73%) dan berat badan (WMD, - 1,82 kg; 95% CI, - 1,99 samapai - 1,65 kg; P
< . 00001; I2= 4%). Dibandingkan dengan Met, SGLT-2is ditambah 
 Met meningkatkan
jumlah pasien mencapai HbA1c <7.0% (RR, 1,39; 95% CI, 1,24-1,56;

P = . 0003; saya 2 = 41%). Ketika uji coba dikelompokkan berdasarkan lokasi, perbedaan
signifikan yang ditemukan antara subkelompok dalam jumlah pasien mencapai HbA1c
<7.0% ( P = . 02), yang menunjukkan bahwa lokasi persidangan dapat menjadi sumber yang
mungkin heterogenitas. Dibandingkan dengan pengobatan dengan DPP-4is ditambah Met,
pengobatan dengan
 SGLT-2is ditambah Met secara signifikan mengurangi FPG (WMD,
0,71 mmol / L; 95% CI, 0,43-1,00 mmol / L; P < . 00001; I2 = 67%) dan berat badan (WMD,
2,32 kg; 95% CI, 1,94-2,69 kg; P < . 00001; I2 = 58%). Tidak ada perbedaan yang terlihat di
HbA1c (WMD, 0,11%; 95% CI, - 0,03% menjadi 0,25%;
 P = . 12; saya 2 = 76%) atau
dalam jumlah pasien mencapai HbA1c <7.0% (RR, 0,93; 95% CI,

0,76-1,13; P = . 47; saya 2 = 66%). Sebuah perbedaan yang signifikan dalam berat badan
diamati
 pada subkelompok dikelompokkan berdasarkan ukuran sampel dan durasi terapi ( P
= . 005, P = . 005, masing-masing). Meta-analisis dari hasil efikasi disajikan pada Gambar 2
dan Gambar SE1 untuk SE15, Lampiran S1. Analisis subkelompok hasil efikasi disajikan
dalam Tabel SEG1 untuk SEG4, Lampiran S1.

3.4 | hasil keselamatan

Dibandingkan dengan DPP-4is, SGLT-2is tidak meningkatkan risiko efek samping yang
serius (RR, 0,85; 95% CI, 0,65-1,12; P = . 25; saya 2 = 46%), efek samping lainnya (RR,
0,98; 95% CI, 0,90-1,07; P = . 66; saya 2 = 0%) atau peristiwa hipoglikemik (RR, 0,99; 95%
CI, 0,78-1,26; P = . 92; saya 2 = 2%).
 Dibandingkan dengan Met, DPP-4is ditambah Met
dikaitkan dengan peningkatan risiko yang

signifikan dari peristiwa hipoglikemik (RR, 1,36; 95% CI,

4 | DISKUSI

Meta analisis ini menunjukkan bahwa pasien yang diobati dengan SGLT-2is mengalami
penurunan HbA1c dan FPG secara signifikan lebih besar daripada pasien yang diobati dengan
DPP-4is. SGLT-2 berfungsi melalui mekanisme hipoglikemik independen insulin; mereka
mungkin memiliki efek hipoglikemik yang lebih kuat daripada DPP-4is pada pasien diabetes
yang menderita kekurangan sekresi insulin.
American Diabetes Association (ADA) menunjukkan bahwa target HbA1c yang optimal
adalah 7% untuk kebanyakan orang dewasa tidak hamil dengan T2DM dan HbA1c harus
dipertahankan pada 7% pada setiap tahap penyakit. 40,41 Meta-analisis ini menunjukkan
bahwa pengobatan dengan DPP-4is plus Met atau SGLT-2is plus Met lebih efektif daripada
pengobatan dengan Met saja dalam meningkatkan jumlah pasien dengan HbA1c <7.0% (P
<.00001, P = .0003, masing-masing). Namun, perbandingan head-to-head antara DPP-4is dan
SGLT-2is sebagai monoterapi atau add-on untuk Met menunjukkan bahwa perawatan yang
melibatkan SGLT-2is tidak meningkatkan jumlah pasien yang mencapai HbA1c <7,0% (P =.
27, P = .47, masing-masing). Karena HbA1c adalah indikator kontrol glikemik jangka
panjang, kami berspekulasi bahwa uji coba jangka panjang mungkin diperlukan di masa
depan. Berarti-sementara, perlu dicatat bahwa SGLT-2i obat canagliflozin bekerja pada
SGLT-2 serta pada SGLT-1.42 Untuk lebih mengeksplorasi efek canagliflozin pada hasil,
kami menghapus penelitian yang termasuk canagliflozin dan re- menganalisis data. Tidak ada
perubahan mendasar dalam hasil (Tabel S6, Lampiran S1). Ini setuju dengan laporan
sebelumnya bahwa canagliflozin adalah SGLT-1i43 dengan potensi rendah dan kontribusi
keseluruhannya terhadap kontrol glikemik terbatas.44 Oleh karena itu, cana- gliflozin
mungkin tidak memainkan peran utama dalam hasil ini. Namun, ini tidak berarti bahwa efek
canagliflozin dapat diabaikan. Diberikan Dengan jumlah percobaan yang terbatas dengan
canagliflozin, diperlukan lebih banyak data untuk mengkonfirmasi dan memvalidasi efek dari
obat ini.

Penurunan berat badan telah ditunjukkan untuk meningkatkan fungsi sel beta, mungkin
dengan mengurangi resistensi insulin, yang bermanfaat untuk meningkatkan kontrol
glikemik. 45 Meta-analisis ini menunjukkan bahwa, dibandingkan dengan kelompok kontrol,
kelompok yang diobati dengan SGLT-2is menunjukkan - penurunan berat badan. Penurunan
berat badan awal mungkin, sebagian, hasil dari diuresis osmotik ringan yang disebabkan oleh
SGLT-2is, sementara penurunan berat badan berikutnya dapat berpotensi dikaitkan dengan
hilangnya kalori melalui ekskresi glukosa urin.

Hipoglikemia adalah efek samping yang umum dan penting yang disebabkan oleh banyak
obat antidiabetes. Meta-analisis kami menunjukkan bahwa pengobatan dengan SGLT-2is
tidak meningkatkan risiko kejadian hipoglikemik dibandingkan dengan kelompok kontrol. Ini
mungkin karena ambang ginjal untuk ekskresi glukosa diturunkan dengan SGLT-2is tetapi
tetap di atas ambang hipoglikemik.29 Namun, pengobatan dengan DPP-4is plus Met secara
signifikan meningkatkan risiko kejadian hipoglikemik dibandingkan dengan pengobatan
dengan Met (P = .02 ). Oleh karena itu, dalam praktek klinis, glukosa darah harus dipantau
secara ketat pada pasien yang diobati dengan DPP-4is plus Met.

Studi ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, sementara durasi mayoritas uji coba yang
termasuk dalam analisis adalah 24 minggu, penilaian jangka panjang terhadap keberhasilan
dan hasil keamanan diperlukan. Kedua, meskipun analisis subkelompok dan meta-regresi
dilakukan, kemungkinan sumber sebagian besar heterogenitas tidak ditemukan. Akhirnya,
analisis kami dimaksudkan untuk menyelidiki kemanjuran dan keamanan DPP-4is dan
SGLT-2 sebagai kelas obat-obatan. Namun, perbedaan dalam kelas juga harus
diperhitungkan. Studi kami juga memiliki beberapa kekuatan. Kualitas umum dari uji coba
yang disertakan adalah baik. Selanjutnya, ini adalah analisis komprehensif pertama
perbandingan langsung antara DPP-4 dan SGLT-2.
Singkatnya, perbandingan head-to-head antara DPP-4is dan SGLT-2is sebagai monoterapi
atau add-on untuk Met menunjukkan bahwa SGLT-2is dikaitkan dengan penurunan yang
lebih besar dalam HbA1c, FPG dan berat dalam pengobatan diabetes, tanpa meningkatkan
secara signifikan risiko hipoglikemia. Lebih RCT diperlukan untuk menentukan apakah
SGLT-2 memiliki pengaruh yang signifikan terhadap pencapaian HbA1c <7%. Dan
penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengeksplorasi efikasi dan keamanan jangka
panjang, dan efeknya pada komplikasi diabetes.

Konflik kepentingan


Tidak ada konflik kepentingan yang secara langsung relevan dengan isi penelitian ini.

Author kontribusi

ZW dan JS dirancang meta-analisis, publikasi diskrining untuk kelayakan (dibantu oleh XD), diekstraksi data (dibantu oleh ZL) dan
menulis naskah. RH dan DF berkontribusi melakukan analisis statistik dan merancang grafik. RX bertanggung jawab untuk
penilaian kualitas penelitian yang termasuk. Semua penulis Ulasan naskah, menyetujui rancangan akhir dan memutuskan untuk
mengirimkannya untuk publikasi