JOURNAL READING

HIPERTERMIA PADA PASIEN DENGAN STROKE ISKEMIK DAN

STROKE HEMORAGIK

Pembimbing:

dr. Fatma Adhayani, M. Keb (Neu), Sp. S

Disusun :
Intan Rizka N (18360092)
Putri Indah W (18360124)
Rendy Kurniawan (18360129)
Risa Nur H (18360137)
Rizki Magdalena (18360140)

Kepaniteraan Klinik Senior SMF Ilmu Saraf

RSUD Deli Serdang Lubuk Pakam

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MALAHAYATI BANDAR LAMPUNG

TAHUN 2019

i
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis ucapkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa yang telah

melimpahkan rahmat dan karunia-Nya, akhirnya penulis dapat menyelesaikan telaah jurnal

ini guna memenuhi persyaratan Kepaniteraan Klinik Senior di bagian SMF Ilmu Saraf

RSUD Deli Serdang Lubuk Pakam dengan judul “HIPERTERMIA PADA PASIEN

DENGAN STROKE ISKEMIK DAN STROKE HEMORAGIK”.

Telaah jurnal ini bertujuan agar penulis dapat memahami lebih dalam teori-teori

yang diberikan selama menjalani Kepaniteraan Klinik SMF Saraf RSUD Deli Serdang

Lubuk Pakam dan mengaplikasikannya untuk kepentingan klinis kepada pasien. Penulis

mengucapkan terima kasih kepada dr. Fatma Adhayani, M. Keb (Neu), Sp. Syang telah

membimbing penulis dalam telaah jurnal ini.

Penulis menyadari sepenuhnya bahwa telaah jurnal ini masih memiliki

kekurangan, oleh karena itu penulis mengharapkan saran yang membangun dari semua

pihak yang membaca telaah jurnal ini. Harapan penulis semoga telaah jurnal ini dapat

memberikan manfaat bagi semua pihak yang membacanya.

Lubuk Pakam, 6 Maret 2019

Penulis

ii
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1. Metode Pencarian Literatur

Pencarian literatur dalam telaah jurnal ini dilakukan melalui National Center of

Biotechnology Information (NCBI) yaitu pada address :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3817202/) Kata kunci yang digunakan

untuk penelusuran jurnal yang akan ditelaah ini adalah “Hyperthermia”.

1.2. Abstrak

Hipertermia adalah prediktor hasil buruk pada stroke iskemik (IS) dan

hemoragik intraserebral atau intracerebral hemorrhagic (ICH). Tujuan kami adalah

untuk mempelajari mekanisme logis yang berkaitan dengan hasil yang buruk terkait

dengan hipertermia pada stroke. Kami melakukan studi case control studi termasuk

pasien dengan IS (n = 100) dan ICH (n = 100) dalam 12 jam pertama sejak onset

gejala. Secara khusus, pasien IS dan ICH secara berturut-turut dimasukkan ke

dalam 2 subkelompok, sesuai dengan suhu tubuh tertinggi dalam 24 jam pertama:

Tmax, < 37.5°C dan Tmax ≥ 37.5uC, hingga mencapai 50 pasien per subkelompok

suhu untuk keduanya, pasien IS dan ICH. Suhu tubuh ditentukan saat masuk dan

setiap 4 jam selama 48 jam pertama. Variabel utama hasil yaitu hasil fungsional

yang buruk (skor skala Rankin yang dimodifikasi .2) dalam 3 bulan. Kadar glutamat

dalam serum dan MMP-9 aktif diukur saat masuk. Hasil kami menunjukkan bahwa

Tmax < 37.5°C dalam 24 jam pertama adalah terkait secara independen dengan

hasil yang buruk pada IS (OR, 12.43; 95% CI, 3.73-41.48; p, 0.0001) dan ICH (OR,

4.29; 95% CI, 1.32–13.91; p = 0,015) setelah menyesuaikan variabel dengan

1
relevansi biologis terbukti untuk hasil. Namun kapan tingkat penanda molekuler

dimasukkan dalam model regresi logistik, kami mengamati bahwa glutamat (OR,

1,01; 95% CI, 1,00–1,02; p = 0,001) dan volume infark (OR, 1,06; 95% CI, 1,01

1,10; p = 0,015) adalah satu-satunya variabel independen terkait dengan hasil yang

buruk dalam IS, dan MMP-9 aktif (OR, 1,04; 95% CI, 1,00-1,08; p = 0,002) dan

National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) saat masuk (OR, 1,29; 95% CI,

1,13-1,49; p, 0,0001) di ICH. Kesimpulannya, hasil ini menunjukkan bahwa

meskipun hasil yang terkait dengan hipertermia serupa pada IS manusia dan ICH,

mekanisme yang mendasari kemungkinan berbeda.

2
 BAB II
DESKRIPSI JURNAL

2.1. Deskripsi Umum

Judul : “Hyperthermia in Human Ischemic and Hemorrhagic Stroke:

Similar Outcome, Different Mechanisms”.

Penulis : Francisco Campos., Tomas Sobrino., Alba Vieites-Prado, Marıa

Perez-Mato, Manuel Rodrıguez-Yanez, Miguel Blanco, Jose´

Castillo

Publikasi : Journal PLoS One, Brain Extracellular Matrix in Health and

Disease, 2013, 4, 8-11

Penelaah : Intan Rizka N, Putri Indah W, Rendy Kurniawan, Risa Nur H, Rizki

Magdalena.

Tanggal telaah : 6 Maret, 2019

2.2. Deskripsi Konten

2.2.1. Pendahuluan

Perubahan demografis dan peningkatan kualitas kesehatan sistem perawatan di

negara maju mengkondisikan peningkatan kejadian dan prevalensi pada stroke

iskemik (IS) dan hemoragik intraserebral atau intracerebral hemorrhagic (ICH).

Oleh karena itu perlunya memahami mekanisme molekuler yang terlibat dalam

keduanya secara patologi neurologis untuk menemukan perawatan baru yang sangat

menuntut lebih efisien.

Farmakologis (intra vena atau intra arteri) atau mekanik terapi reperfusi

merupakan satu-satunya pengobatan yang disepakati selama fase akut IS; Namun

3
perawatan ini sulit diterapkan lebih dari 10% pasien karena jendela terapi yang

pendek dan komplikasi sekunder [1]. Dalam kasus ICH, perawatan farmakologis

yang kurang memuaskan telah dikembangkan terhadap ini gangguan dengan angka

kematian yang tinggi dan tingkat prognosis yang buruk [2]. Manajemen standar

untuk ICH pada dasarnya mendukung, termasuk proteksi jalan pernapasan,

pemeliharaan stabilitas hemodinamik dan kontrol tekanan intrakranial. Selain itu,

dijelaskan dengan baik bahwa ekstravasasi mediator molekul darah ke otak

parenkim setelah ICH memediasi pertumbuhan hematoma, edema dan kematian sel.

Oleh karena itu, pemberian agen hemostatik awal, kontrol tekanan darah yang teliti,

evakuasi pembedahan dini serta aspirasi hematoma kateter juga telah dicoba kurang

berhasil untuk membatasi ekspansi hematoma [3].

2.2.2. Tujuan

Dikarenakan efek buruk dari hasil kasus pada hipertermia pada IS dan ICH maka

tujuan jurnal reading ini adalah untuk mempelajari apakah pelepasan glutamat

bertindak sebagai mekanisme molekuler utama yang terlibat dalam hasil yang

buruk terkait untuk hipertermia IS dan ICH pada manusia.

2.2.3. Patofisiologi
Pada IS dan ICH, hipertermia adalah komplikasi umum yang terjadi sebanyak

30-40% pasien, dan itu terjadi secara independen terkait dengan hasil yang buruk

dan peningkatan mortalitas [4-9]. Namun, meskipun mekanisme molekuler yang

mendasari itu efek buruk dari hipertermia pada IS sedikit dijelaskan dalam ICH

sebagian besar tidak diketahui. Penelitian sebelumnya oleh kami kelompok,

dilakukan pada animal model iskemia serebral, menunjukkan bahwa efek buruk

4
dari hipertermia adalah dimediasi terutama melalui peningkatan eksitotoksisitas

glutamat, sedangkan efek perlindungan yang terkait dengan perawatan hipotermia

adalah terkait erat dengan pengurangan pelepasan glutamat [10], karena data ini

juga sesuai dengan data klinis kami sebelumnya [11].

Di sisi lain, pelepasan glutamat tampaknya bertindak sebagai hal yang penting

mekanisme sekunder dari cedera setelah pertumbuhan hematoma di ICH [2]. Dalam

hal ini, hal itu ditunjukkan pada animal model ICH bahwa peningkatan sementara

konsentrasi ekstraseluler glutamat di daerah perihematomal muncul setelah

terbentuk hematoma. Demikian juga dengan pengobatan memantine, blocker

afinitas rendah subtipe N-metil-D-aspartat dari reseptor glutamat saluran terkait,

mengurangi volume perdarahan, sel apoptosis kematian, infiltrasi neutrofil, dan

jumlah mikroglia atau makrofag di tepihematoma [12,13]. Namun demikian

sebagian besar masih belum diketahui apakah eksitotoksisitas glutamat memainkan

peran penting dalam efek hipertermia selama ICH.

2.2.4. Studi Populasi (Metode)

Studi kasus-kontrol ini termasuk pasien dengan IS (n = 100) dan ICH (n = 100)

dalam 12 jam pertama sejak onset gejala. Secara khusus, pasien IS dan ICH

dimasukkan secara berurutan 2 subkelompok, sesuai dengan suhu tubuh tertinggi

di dalam 24 jam pertama: Tmax < 37.5°C dan Tmax ≥ 37.5°C, hingga mencapai 50

pasien per subkelompok suhu untuk IS dan ICH pasien. Periode direkrut dimulai

pada April 2009 hingga Juli 2012. Ukuran sampel untuk penelitian ini dihitung

menggunakan perangkat lunak EPIDAT statistik (y, berdasarkan prevalensi orang

miskin hasil, 35% pada pasien stroke dengan hipertermia menurut penelitian

5
sebelumnya [9,15]. Ukuran sampel minimum yang dihitung mendeteksi efek ini

dibuat menerima tingkat alfa 5% dan kekuatan 80%.

2.2.5. Diagnosa
a. Variabel Klinis dan Neuroimaging
Penelitian dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki dari World Medical

Association (2008) dan disetujui oleh Ethics Committee of Clinical Research of

Galicia (CEIC). Informasi tertulis yang telah disetujui diperoleh dari setiap pasien

atau mereka kerabat setelah penjelasan lengkap tentang prosedur. Menurut

klasifikasi yang digunakan dalam penelitian sebelumnya [14,15], masuk suhu aksila

≥ 37.5°C didiganosa sebagai hipertermia (terlepas dari demam), sedangkan suhu

aksila < 37.5°C didiagnosa sebagai normotermia. Tingkat keparahan stroke dinilai

oleh bersertifikat internasional ahli saraf menggunakan National Institute of Health

Stroke Scale (NIHSS) saat masuk, 24, 48 dan 72 jam. Early neurological

deterioration (END) didefinisikan sebagai kenaikan ≥ 4 poin di NIHSS dalam

waktu 72 jam pertama sehubungan dengan NIHSS skor dasar. Hasil fungsional

dievaluasi pada 3 bulan dan buruk hasil fungsional, variabel hasil utama penelitian,

adalah didefinisikan sebagai modified Rankin Scale (mRS) yang dimodifikasi >2.

Penggunaan terapi reperfusi, dimasukkan dalam uji klinis dan adanya infeksi

selama 72 jam pertama juga dipertimbangkan untuk analisis.

b. Tes Laboratorium

Sampel darah, diperoleh dari semua pasien saat masuk adalah dikumpulkan

dalam tabung reaksi kimia, disentrifugasi pada 3000 g selama 15 menit, dan segera

dibekukan dan disimpan pada 280uC. Serum kadar Glu ditentukan pada high

performance liquid chromatography (HPLC) berikut dijelaskan sebelumnya

6
metode [18], sementara active matrix metalloprotease- 9 (MMP-9) level (GE

Healthcare-Amersham, Little Chalfont Buckinghamshire, UK) diukur

menggunakan ELISA kit. Koefisien intra pengujian dan uji antar variasi adalah

1,7% dan 2,3% untuk Glu, dan 3,6% dan 6,6% untuk MMP-9 aktif, masing-masing.

Penentuannya adalah dilakukan di laboratorium independen yang tidak mengetahui

data klinis.

2.2.5. Pengobatan

Pengobatan secara farmakologis (intra vena atau intra arteri) atau mekanik terapi

reperfusi merupakan satu-satunya pengobatan yang disepakati selama fase akut IS;

Namun perawatan ini sulit diterapkan lebih dari 10% pasien karena jendela terapi

yang pendek dan komplikasi sekunder [1]. Dalam kasus ICH, perawatan

farmakologis yang kurang memuaskan telah dikembangkan terhadap ini gangguan

dengan angka kematian yang tinggi dan tingkat prognosis yang buruk [2].

Manajemen standar untuk ICH pada dasarnya mendukung, termasuk proteksi jalan

pernapasan, pemeliharaan stabilitas hemodinamik dan kontrol tekanan intrakranial.

Mengikuti protokol klinis unit stroke di rumah sakit tersebut, pasien dengan suhu

aksila ≥ 37.5°C dirawat metamizol (2 g intravena) atau parasetamol (500 mg per

oral) setiap 6 jam (meskipun pengobatan dengan metamizol dan parasetamol

digunakan untuk mengendalikan hipertermia, kondisi hipotermia tidak diinduksi

pada pasien yang direkrut).

7
2.2.6. Hasil dan Diskusi

8
 Penelitian ini menunjukkan bahwa suhu tubuh dalam yang pertama 24 jam ≥

37.5°C memprediksi hasil yang buruk pada kedua pasien pada IS dan ICH. Hasil

ini sejalan dengan yang terlihat pada efek buruk dari hipertermia pada patologi

neuronal ini [6,7]. Namun, sementara pasien IS dengan Tmax ≥ 37.5°C

menunjukkan tingkat glutamat yang lebih tinggi, pasien ICH dengan Tmax ≥

37.5°C menunjukkan level MMP-9 aktif yang lebih tinggi. Data klinis ini sepertinya

untuk menunjukkan bahwa pada IS efek buruk dari hipertermia pada hasil

9
fungsional dapat dimediasi oleh glutamat dan infark volume, di ICH dimediasi

terutama oleh MMP-9 aktif dan defisit neurologis saat masuk. Karena itu, meski

hasilnya yang rendah yang terkait dengan hipertermia serupa pada pasien dengan

IS dan ICH, mekanisme yang mendasari mungkin sepenuhnya berbeda. Hasil

penelitian ini menunjukkan peran penting glutamat dalam efek buruk dari

hipertermia selama fase akut IS. Temuan ini mendukung data eksperimen kami

sebelumnya, dimana kami memiliki menunjukkan bahwa efek suhu sangat terkait

dengan eksototoksisitas glutamat. Bahkan, analisis inflamasi respons dan laju

metabolisme menunjukkan bahwa efek hipertermia pada kerusakan iskemik juga

kurang kritis dibandingkan glutamat excitotoxity [10]. Sejalan dengan penelitian

kami sebelumnya [10], temuan kami memperkuat hipotesis bahwa efek yang

menguntungkan dari perawatan berfokus pada pengurangan hipertermia setelah

iskemia, seperti hipotermia atau obat antipiretik, dapat ditingkatkan dalam

kombinasi dengan obat yang mampu mengurangi eksitotoksisitas glutamat.

Di sisi lain, telah banyak dijelaskan hubungan antara hipertermia dan hasil

fungsional yang buruk setelah ICH [9,14,20]. Namun, mekanisme molekuler terkait

dengan efek buruk dari hipertermia pada ICH belum sepenuhnya diklarifikasi.

Telah disarankan bahwa proses molekuler seperti peradangan, eksitotoksisitas

glutamat, infeksi, dan prosesnya berkaitan dengan pertumbuhan hematoma, yang

menginduksi dini perubahan patofisiologis di jaringan otak sekitarnya seperti

kerusakan sawar otak-darah atau brain-blood barrier (BBB) dan pengembangan

edema vasogenik, dianggap prediktor yang relevan dengan hasil yang buruk di ICH,

dapat terlibat dalam konsekuensi buruk dari hyperthermia [6,20]. Dalam penelitian

kami, kami menemukan bahwa asosiasi antara hipertermia dan hasil yang buruk

10
pada ICH utamanya dimediasi oleh MMP-9 aktif (biomarker BBB kerusakan) dan

defisit neurologis dasar, tetapi tidak oleh peningkatan kadar glutamat seperti yang

terjadi pada IS. Pertumbuhan hematoma adalah salah satu komplikasi fisiologis

utama yang terkait dengan hasil yang rendah dalam ICH [14,20]. Meski

mekanismenya tepat terlibat dalam efek buruk dari pertumbuhan hematoma awal

selama fase akut juga kurang dipahami, MMPs berlebih dan kerusakan BBB

diusulkan sebagai dua yang paling banyak proses penting yang terkait dengan

pertumbuhan hematoma [3]. Seperti Juga, MMP-9 tampaknya juga terlibat dalam

cedera otak sekunder dan hasil setelah ICH primer pada manusia [21-23]. Oleh

karena itu, hasil penelitian ini menunjukkan untuk pertama kalinya bahwa,

mekanisme lebih dari yang lain, peningkatan MMP-9 aktif merupakan salah satu

mekanisme yang paling kritis melibatkan efek buruk dari hipotermia pada ICH.

Oleh karena itu, alasan bahwa manajemen hipertermia pada pasien ICH harus

mencakup perawatan yang mampu mengurangi aktivitas hematoma atau MMP-9.

Di dalam menanggapinya, perawatan penggunaan dengan antipiretik atau cooling

blankets dalam kombinasi dengan obat-obatan terhadap hematoma ekstensi dapat

membantu mengurangi efek buruk dari hipertermia.

Menariknya, hasil kami menunjukkan bahwa eksototoksisitas glutamat

tampaknya tidak bertindak sebagai mekanisme kritis yang terlibat dalam efek buruk

dari hipertermia pada ICH seperti yang terjadi pada iskemia. Meskipun studi

eksperimental telah menunjukkan hal itu menunjukkan glutamat terakumulasi

sementara di daerah perihematoma selama fase awal ICH, peran spesifik glutamat

dalam cedera otak yang diamati setelah ICH perlu dieksplorasi lebih lanjut. Dalam

hal ini pada model hewan saat ini (darah autologous atau injeksi kolagenase) dari

11
ICH sulit untuk mengetahui apakah glutamat peningkatan diproduksi sebagai hasil

dari efek buatan dari gangguan jaringan setelah injeksi darah atau kolagenase, atau

itu karena efek massa edema perihematomal, yang dapat menyebabkan regional

hipoperfusi oleh kompresi mekanis pembuluh darah [24]. Selain itu, studi klinis

bahkan belum menunjukkan relevansi glutamat di ICH. Karenanya lebih lanjut

eksperimental dan studi klinis diperlukan untuk menjelaskan peran glutamat di

ICH.

Karena hipertermia sangat berbeda dengan demam pada beberapa orang pada

aspek fundamental, termasuk perubahan set point hipotalamus dalam demam tetapi

tidak pada hipertermia sehingga menganggap itu satu keterbatasan dari penelitian

ini adalah bahwa pasien dengan hipertermia tidak diklasifikasikan terhadap demam

dan tanpa demam. Namun demikian, karena suhu tubuh adalah variabel utama

tetapi bukan mekanisme fisiologis yang terlibat dalam peningkatan suhu sehingga

dipertimbangkan bahwanya batasan ini tidak memengaruhi kesimpulan hasilnya.

12
 BAB III

TELAAH JURNAL

3.1. Identifikasi PICO

Berikut merupakan identifikasi PICO untuk jurnal ini maka sebagai berikut:

3.1.1. Patiens

Pasien stroke iskemik (IS) dan hemoragik intraserebral atau intracerebral

hemorrhagic (ICH).

3.1.2. Intervenstion

Fokus utama pada kasus pada hipertermia pada IS dan ICH yang membahas

korelasi pelepasan glutamat bertindak sebagai mekanisme molekuler utama yang

terlibat dalam hasil yang buruk terkait untuk hipertermia IS dan ICH pada

manusia serta strategi perlindungan, pencegahan dan pengobatan dalam

meminimalisir faktor risiko manajemen efek buruk hipertermia pada IS dan ICH

3.1.3. Comparison

Tidak ada pembanding pada penelitian

3.1.4. Outcome

Pada IS dan ICH, hipertermia adalah komplikasi umum yang terjadi sebanyak

30-40% pasien, dan itu terjadi secara independen terkait dengan hasil yang buruk

dan peningkatan mortalitas [4-9]. Namun, meskipun mekanisme molekuler yang

mendasari itu efek buruk dari hipertermia pada IS sedikit dijelaskan dalam ICH

sebagian besar tidak diketahui. Hipertermia adalah prediktor hasil buruk pada

stroke iskemik (IS) dan hemoragik intraserebral atau intracerebral hemorrhagic

(ICH). Pengobatan secara farmakologis (intra vena atau intra arteri) atau mekanik

13
terapi reperfusi merupakan satu-satunya pengobatan yang disepakati selama fase

akut IS; Namun perawatan ini sulit diterapkan lebih dari 10% pasien karena jendela

terapi yang pendek dan komplikasi sekunder.

14
 BAB IV
KESIMPULAN

Hipertermia adalah prediktor hasil buruk pada stroke iskemik (IS) dan

hemoragik intraserebral atau intracerebral hemorrhagic (ICH). Kesimpulannya,

penelitian ini menunjukkan tubuh bahwasanya suhu dalam 24 jam pertama ≥

37.5°C diprediksi akan berisiko hasil buruk pada pasien IS dan ICH, tetapi yang

mekanisme yang mendasari berbeda, eksitotoksisitas glutamat dan infark volume

dalam IS dan MMP-9 aktif dan defisit neurologis dalam kasus ICH. Oleh karena

itu, strategi perlindungan masa depan difokuskan pada manajemen efek hipertermia

pada IS dan ICH yang dirancang dengan mempertimbangkan mekanisme yang

terlibat faktor risiko pasien IS dan ICH.

15
 DAFTAR PUSTAKA

1. Tomsick TA, Khatri P, Jovin T, Demaerschalk B, Malisch T, et al. (2010)

Equipoise among recanalization strategies. Neurology 74:1069–1076.

2. Katsuki H (2010) Exploring neuroprotective drug therapies for intracerebral

hemorrhage. J Pharmacol Sci 114:366–378.

3. Belur PK, Chang JJ, He S, Emanuel BA, Mack WJ (2013) Emerging

experimental therapies for intracerebral hemorrhage: targeting mechanisms

of secondary brain injury. Neurosurg Focus 34:E9.

4. Castillo J, Martinez F, Leira R, Prieto JMM, Lema M, et al. (1994) Mortality

and Morbidity of Acute Cerebral Infarction Related to Temperature and

Basal Analytic Parameters. Cerebrovasc Dis 4: 66–71.

5. den Hertog HM, van der Worp HB, van Gemert HM, Algra A, Kappelle LJ,

et al. (2011) An early rise in body temperature is related to unfavorable

outcome after stroke: data from the PAIS study. J Neurol 258: 302–307.

6. Balami JS, Buchan AM (2012) Complications of intracerebral

haemorrhage. Lancet Neurol 11:101–118.

7. Blanco M, Campos F, Rodrı´guez-Ya´n˜ez M, Arias S, Ferna´ndez-Ferro J,

et al. (2012) Neuroprotection or increased brain damage mediated by

temperature in stroke is time dependent. PLoS One 7: e30700.

8. Campos F, Blanco M, Barral D, Agulla J, Ramos-Cabrer P, et al. (2012)

Influence of temperature on ischemic brain: basic and clinical principles.

Neurochem Int 60: 495–505. Rincon F, Lyden P, Mayer SA (2013)

16
 Relationship between temperature, hematoma growth, and functional

outcome after intracerebral hemorrhage. Neurocrit Care 18: 45–53.

9. Campos F, Pe´rez-Mato M, Agulla J, Blanco M, Barral D, et al. (2012)

Glutamate excitoxicity is the key molecular mechanism which is influenced

by body temperature during the acute phase of brain stroke. PLoS One 7:

e44191.

10. Castillo J, Da´valos A, Noya M (1997) Progression of ischaemic stroke and

excitotoxic aminoacids. Lancet 349:79–83.

11. Qureshi AI, Ali Z, Suri MF, Shuaib A, Baker G, et al. (2003) Extracellular

glutamate and other amino acids in experimental intracerebral hemorrhage:

an in vivo microdialysis study. Crit Care Med 31:1482–1489.

12. Lee ST, Chu K, Jung KH, Kim J, Kim EH, et al. (2006) Memantine reduces

hematoma expansion in experimental intracerebral hemorrhage, resulting in

functional improvement. J Cereb Blood Flow Metab 26:536–544.

13. Reith J, Jørgensen HS, Pedersen PM, Nakayama H, Raaschou HO, et al.

(1996) Body temperature in acute stroke: relation to stroke severity, infarct

size, mortality, and outcome. Lancet 347: 422–425.

14. Leira R, Rodrı´guez-Ya´n˜ez M, Castellanos M, Blanco M, Nombela F, et

al. (2006) Hyperthermia is a surrogate marker of inflammation-mediated

cause of brain damage in acute ischaemic stroke. J Intern Med 260: 343–

349.

15. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, et al. (1993)

Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a

17
 multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke

Treatment. Stroke 24: 35–41.

16. Sims JR, Gharai LR, Schaefer PW, Vangel M, Rosenthal ES, et al. (2009)

ABC/ 2 for rapid clinical estimate of infarct, perfusion, and mismatch

volumes. Neurology 72: 2104–2110.

17. Rodrı´guez-Ya´n˜ez M, Sobrino T, Arias S, Va´zquez-Herrero F, Brea D, et

al. (2011) Early biomarkers of clinical-diffusion mismatch in acute ischemic

stroke. Stroke 42: 2813–2818.

18. Campos F, Sobrino T, Ramos-Cabrer P, Castillo J (2012) Oxaloacetate: a

novel neuroprotective for acute ischemic stroke. Int J Biochem Cell Biol.

44:262–265.

19. Balami JS, Buchan AM (2012) Complications of intracerebral

haemorrhage. Lancet Neurol 11:101–118.

20. Abilleira S, Montaner J, Molina CA, Monasterio J, Castillo J, et al. (2003)

Matrix metalloproteinase-9 concentration after spontaneous intracerebral

hemorrhage. J Neurosurg 99: 65–70.

21. Silva Y, Leira R, Tejada J, Lainez JM, Castillo J, et al. (2005) Molecular

signatures of vascular injury are associated with early growth of

intracerebral hemorrhage. Stroke 36: 86–91.

22. Li N, Liu YF, Ma L, Worthmann H, Wang YL, et al. (2013) Association of

molecular markers with perihematomal edema and clinical outcome in

intracerebral hemorrhage. Stroke 44: 658–663.

18
23. Belur PK, Chang JJ, He S, Emanuel BA, Mack WJ (2013) Emerging

experimental therapies for intracerebral hemorrhage: targeting mechanisms

of secondary brain injury. Neurosurg Focus 34:E9.

19