Tuberosklerosis Kompleks

PENDAHULUAN
Tuberous sclerosis complex (TSC) adalah kelainan neurokutan yang diwariskan yang
ditandai oleh fitur pleomorfik yang melibatkan banyak sistem organ, termasuk beberapa
hamartoma jinak pada otak, mata, jantung, paru-paru, hati, ginjal, dan kulit. Ekspresi penyakit
bervariasi secara substansial. Diagnosis TSC dapat dibuat secara klinis atau melalui pengujian
genetik.1-3

GENETIKA
Tuberous sclerosis complex adalah kelainan genetik dominan autosomal dengan insidensi
sekitar 1 dalam 5.000 hingga 10.000 kelahiran hidup Ini disebabkan oleh mutasi pada gen TSC1
atau gen TSC2. Mutasi de novo mencakup sekitar 80 persen kasus TSC, dengan mutasi TSC2
sekitar empat kali lebih umum daripada mutasi TSC1 di antara kasus de novo, sedangkan
prevalensi mutasi TSC1 dan TSC2 kira-kira sama di antara kasus TSC keluarga.3-8
Ada beberapa penjelasan berbeda untuk kasus-kasus yang tampaknya tidak familier. Paling
sering, kasus-kasus seperti ini dihasilkan dari mutasi dalam sel telur atau sperma sebelum
pembuahan. Selain itu, induknya dapat berupa mosaik somatik di mana subset sel somatik dan sel
kuman membawa mutasi, atau mosaik gonad di mana mosaik hanya terbatas pada parental
germline. Dalam mermisme germline, mungkin ada lebih dari satu sel telur atau sperma yang
mengandung mutasi, yang dapat mengakibatkan lebih dari satu saudara kandung yang terkena
penyakit tersebut (yaitu, ada risiko kekambuhan yang cukup besar). Akhirnya, pada anak tanpa
orang tua atau saudara kandung yang terkena, TSC mungkin merupakan hasil dari mosaikisme
somatik di mana mutasi terjadi selama perkembangan anak dan setelah pembuahan.9 Begitu mutasi
germline "de novo" terjadi pada individu, keturunannya mungkin mewarisi TSC, yang kemudian
muncul sebagai sifat keluarga pada generasi berikutnya.5
TSC sangat bervariasi dalam ekspresinya, yaitu dalam kisaran perubahan fenotipik seperti
usia onset, tingkat keparahan penyakit, dan berbagai tanda dan gejala yang dihasilkan dari genotipe
tertentu. Dengan demikian, tingkat keparahan penyakit dalam TSC dapat bervariasi secara
substansial di antara individu yang terkena dalam keluarga yang sama, dan khususnya dari satu
keluarga ke yang lain.11-12 Keragaman ini disebabkan oleh beberapa penyebab. Ini termasuk
mosaikisme somatik (individu yang memiliki mosaikisme tingkat rendah untuk mutasi terkait TSC
mungkin sangat terpengaruh), perbedaan antara gen TSC1 dan TSC2, berbagai jenis mutasi yang
ditemukan pada masing-masing gen, dan persyaratan untuk mutasi somatik sekunder dalam
salinan gen tipe liar untuk pengembangan banyak fitur patologis TSC4,5. Fitur terakhir konsisten
dengan hipotesis dua-hit dari Knudson, di mana satu mutasi diwariskan dan yang kedua diperoleh
dalam jaringan somatik6.
Mutasi pada dua gen yang terpisah, TSC1 dan TSC2, pertama kali diidentifikasi dalam
analisis hubungan genetik keluarga dengan TSC7-8. Kedua gen kemudian dikloning dan spektrum
mutasi pada pasien TSC dijelaskan8-9. Mutasi penyebab penyakit dapat diidentifikasi dengan
analisis mutasi pada 60 hingga 89 persen pasien yang memenuhi kriteria diagnostik untuk TSC,
termasuk sekitar 50 persen dengan mutasi pada TSC2 dan 17 persen dengan mutasi pada TSC11-2
Gen TSC1 - Gen TSC1, yang memetakan kromosom 9q34, membentang 50 kb DNA
genomik dan mengandung 23 ekson. Ini mengkode protein yang disebut hamartin, yang secara
luas diekspresikan dalam jaringan normal. Hamartin membentuk kompleks dengan protein tuberin
yang dikodekan oleh gen TSC2. Fungsi protein ini dijelaskan di bawah ini. Beberapa jenis mutasi
TSC1 telah diidentifikasi, sebagian besar menghasilkan protein terpotong dengan hilangnya
fungsi. Mutasi meliputi penghapusan atau penataan ulang yang besar (<5 persen), penghapusan
dan penyisipan kecil (50 persen), mutasi titik yang menghasilkan penghentian terjemahan
prematur (yaitu, mutasi omong kosong, 35 persen), dan mutasi yang mengganggu penyambungan
pesan (5 persen. Berbeda dengan TSC2, mutasi missense (yaitu, yang menghasilkan substitusi satu
asam amino dengan yang lain) sangat jarang terjadi pada gen TSC1. Pada pasien tanpa riwayat
keluarga penyakit, mayoritas mutasi adalah pada gen TSC2.3-5
Gen TSC2 - Gen TSC2, yang memetakan kromosom 16p13.3, membentang 45 kB DNA
genomik dan mengandung 42 ekson. Gen diekspresikan di mana-mana di semua jaringan dewasa
normal, dan mengkodekan protein tuberin. Tuberin membentuk kompleks dengan protein
hamartin, produk dari gen TSC1. Fungsi TSC2 dalam perkembangan otak normal [31] dan
penarikan kardiomiosit normal dari siklus sel selama diferensiasi terminal [32]. Temuan terakhir
ini menarik mengingat tumor jantung jinak (rhabdomyoma) yang diamati di TSC.5

GAMBARAN KLINIS
Ditandai oleh perkembangan berbagai tumor jinak di banyak organ, termasuk otak,
jantung, kulit, mata, ginjal, paru-paru, dan hati. Selain itu, ada peningkatan risiko keganasan di
TSC. Hampir semua pasien dengan TSC memiliki satu atau lebih lesi kulit yang menjadi ciri
gangguan tersebut. Sebagian besar pasien dengan TSC menderita epilepsi, dan setengah atau lebih
memiliki defisit kognitif dan ketidakmampuan belajar; Manifestasi umum lainnya termasuk
autisme, masalah perilaku, dan kesulitan psikososial. Secara kolektif, ini disebut gangguan
neuropsikiatrik terkait TSC (TAND). Masalah-masalah ini biasanya terkait dengan lesi otak
termasuk hamartoma glioneuronal (juga disebut umbi), astrositoma sel raksasa periventrikular, dan
kelainan materi putih otak terdeteksi pada studi neuroimaging.. Namun, ada berbagai macam
fenotipe antara dan di dalam keluarga mengenai jumlah dan tingkat keparahan manifestasi TSC
Manifestasi TSC lain yang mungkin dilaporkan pada pasien sesekali adalah kelainan vaskular,
pertumbuhan berlebih ekstremitas (hemihipertrofi), dan limfedema segmental6-10
Gambaran dermatologis
Dalam studi berbasis populasi, 81 hingga 95 persen pasien dengan TSC memiliki salah
satu lesi kulit yang khas. Lesi yang paling umum adalah:
1. Makula hipopigmentasi, juga dikenal sebagai bintik abu, yang biasanya berbentuk elips
2. Angiofibromas (kadang-kadang disebut fibroadenoma; sebelumnya disebut adenoma
sebaceum), yang biasanya melibatkan daerah malar pada wajah
3. Shagreen patch, terlihat paling umum di punggung bawah
4. Plak berserat coklat khas pada dahi, yang mungkin merupakan fitur TSC pertama dan
paling mudah dikenal yang dihargai pada pemeriksaan fisik neonatus dan bayi yang terkena

Makula hipomelanotik dan plak dahi berserat biasanya muncul lebih awal dari angiofibroma
wajah atau fibroma ungual. Fibroma periungual dan subungual dapat berkembang selama masa
remaja atau dewasa dan terjadi lebih sering pada kuku jari kaki daripada pada kuku jari tangan
Mengingat variabel onset usia, penting bagi dokter untuk memeriksa kuku pasien dan orang tua
ketika pertama kali melakukan evaluasi untuk TSC. Alur kuku longitudinal tanpa fibroma yang
terlihat juga sering terlihat. Lesi akral yang lebih jarang termasuk komet merah subungual (garis
longitudinal merah dengan kepala distal yang lebih besar dan ekor proksimal yang menyempit),
perdarahan serpihan, dan leukonychia longitudinal (garis putih memanjang dari matriks kuku ke
ujung kuku). Fibula ungual soliter akibat trauma bukan merupakan fitur diagnostik TSC. Di sisi
lain, riwayat trauma pada pasien dengan fibroma ungual tidak boleh digunakan untuk mengurangi
kemungkinan TSC. Tidak ada risiko yang signifikan dari transformasi lesi kulit yang ganas, yang
cenderung meningkat dalam ukuran dan jumlah melalui pubertas dan kemudian cenderung stabil
dari waktu ke waktu.

Lesi sistem saraf pusat karakteristik TSC meliputi

1. Hamartoma glioneuronal, juga disebut umbi kortikal
2. Nodul subependim
3. Tumor sel raksasa subependymal (SGCT), juga dikenal sebagai astrositoma sel raksasa
subependim (SEGA)
4. Heterotopia materi putih (lesi materi putih displastik dan dysmyelinated)

Hamartoma
Hamartoma glioneuronal kortikal dan nodul subependymal dianggap sebagai hamartoma.
Hamartoma glioneuronal kortikal tersusun secara histologis dari elemen neuronal dan glial yang
tidak teratur dan tidak teratur dengan astrositosis. Sesuai dengan sifat hamartomatous mereka,
"hamartoma glioneuronal" lebih disukai daripada istilah "umbi" yang ketinggalan zaman ketika
menggambarkan temuan pada pasien. Nodul subependymal juga terdiri dari sel glial dan neuron
yang membesar atipikal. Nodul ini tidak dapat dibedakan secara histologis dari SGCT kecuali
untuk ukurannya yang kecil.7-8
Hamartoma glioneuronal kortikal dan nodul subependymal terdapat pada MRI otak pada sekitar
90 persen anak-anak dengan TSC. Tingkat deteksi lesi ini cukup rendah pada CT. Hamartoma
glioneuronal kortikal dapat dikalsifikasi pada CT scan pada sekitar setengah dari pasien, dan nodul
subependymal biasanya dikalsifikasi pada CT kecuali pada tahun-tahun awal kehidupan. Untuk
meminimalkan paparan radiasi, penggunaan pemantauan CT untuk anak-anak dengan TSC harus
dibatasi. 9
Tingkat disfungsi serebral (yaitu, status kejang dan fungsi kognitif) di TSC hanya terkait
longgar dengan beban hamartoma glioneuronal seperti yang ditunjukkan pada pencitraan kranial.
Dalam meta-analisis dari lima studi, jumlah hamartoma glioneuronal yang terdeteksi MRI pada
pasien dengan TSC dan disfungsi otak parah (yaitu, kontrol kejang yang buruk dan / atau kecacatan
intelektual sedang hingga berat [retardasi mental]) adalah enam kali lebih mungkin berada di atas
median dibandingkan dengan pasien yang terkena ringan. Karena hamartoma glioneuronal
terbentuk selama embriogenesis, gangguan perkembangan kortikal normal dan fungsi terjadi pada
awal kehamilan. Dalam penelitian selanjutnya terhadap 61 pasien dengan TSC, proporsi volume
otak yang ditempati oleh hamartoma glioneuronal berbanding terbalik baik dengan usia saat onset
kejang dan fungsi kognitif. Namun, hubungan itu tidak invarian, karena beberapa pasien dengan
volume hamartoma glioneuronal besar memiliki kecerdasan normal.10
Tumor sel raksasa subependymal - Tumor otak khas TSC adalah SGCT (gambar 3), yang
merupakan tumor jinak dan tumbuh lambat yang biasanya muncul di area periventrikular [73,80-
82]. Meskipun paling sering disebut "astrositoma sel raksasa subependymal" (SEGAs), mereka
berasal dari turunan glioneuronal campuran; dengan demikian "tumor sel raksasa subependim"
(SGCT) adalah deskripsi yang lebih akurat. Prevalensi SGCT di TSC berkisar dari 5 hingga 20
persen dalam berbagai studi [5]. Seperti dicatat, perbedaan antara nodul subependymal dan SGCT
mungkin sebagian besar bersifat semantik. Studi imunohistokimia dalam model tikus TSC
menunjukkan bahwa baik hamartoma glioneuronal dan SGCT berbagi sel asal progenitor
neuroglial yang terkait secara fungsional, dan bahwa keduanya dihasilkan dari diferensiasi
neuroglial yang menyimpang [83]. Tidak jelas mengapa transformasi neoplastik ke SGCT dapat
terjadi pada nodul subependim dan bukan pada hamartoma glioneuronal kortikal. Selain itu,
semakin banyak bukti dari studi radiologis mendukung hipotesis bahwa SGCT dapat muncul dari
pertumbuhan nodul subependymal yang sudah ada, yang terakhir terjadi pada 88 hingga 95 persen
anak-anak dengan TSC [84-86]. Namun, tidak adanya nodul subependymal pada neuroimaging
tidak menghilangkan risiko pengembangan SGCT.
SGCT simtomatik terjadi pada 6 hingga 9 persen individu dengan TSC Tumor biasanya
menjadi gejala antara usia 10 dan 30, meskipun mereka dapat terjadi pada 1,5 tahun Anak-anak
yang terkena biasanya hadir secara tanda-tanda dan gejala hidrosefalus obstruktif, seperti sakit
kepala dan muntah, atau dengan defisit neurologis fokal, termasuk kehilangan penglihatanSelain
itu, anak-anak dapat hadir dengan gejala tidak spesifik seperti kelelahan, depresi, nafsu makan
menurun, dan peningkatan frekuensi kejang 7-8

Perbedaan antara nodul subependim dan SGCT sering tidak mungkin pada kriteria radiografi saja
 Gambaran diagnostik yang terkait dengan peningkatan morbiditas cenderung memiliki
utilitas klinis yang paling untuk pengambilan keputusan mengenai lesi subependymal; ini termasuk
gejala atau papilledema baru, hidrosefalus, pertumbuhan lesi pada pencitraan serial. Dalam
kebanyakan kasus, keberadaan kriteria ini harus mendefinisikan lesi sebagai SGCT daripada
nodul, terlepas dari ukuran tumor, lokasi, karakteristik sinyal, atau peningkatan kontras Namun,
dengan tidak adanya data yang lebih baik, ukuran ≥10 mm mungkin masih menjadi kriteria yang
berguna untuk mengidentifikasi SGCT. Hidrosefalus radiologis mungkin tidak menonjol pada
studi neuroimaging pada pasien dengan TSC bahkan ketika peningkatan tekanan intrakranial
karena SGCT hadir; dalam kasus seperti itu gejala baru atau papilledema mungkin ada.9-10
Lainnya - Lesi white matter sering terjadi pada pasien dengan TSC [91]. Ini termasuk
nodul, kista, dan area gliosis dan hypomyelination. Lesi materi putih linier dapat divisualisasikan
oleh MRI pada sekitar 15 persen anak-anak dengan TSC. Lesi linier ini adalah hiperintens pada
MRI tertimbang T2 dan dapat berupa isointense atau hipointens pada gambar T1. Mereka biasanya
meluas dari ventrikel ke korteks, dengan nodul subependymal atau lesi subkortikal di setiap
ujungnya; mereka dianggap mewakili demielinasi, dismielinasi, atau hypomyelination dari
gangguan migrasi. Lesi white matter mikroskopis secara khas hadir pada pasien dengan TSC dan
white matter yang tampak normal dapat menunjukkan peningkatan difusivitas air secara patologis
(yaitu, peningkatan koefisien difusi yang terlihat) oleh difusi yang ditimbang MRI. Dalam tinjauan
retrospektif MRI otak dari 220 pasien dengan TSC, kista arachnoid asimptomatik tercatat sekitar
5 persen; ini dibandingkan dengan perkiraan prevalensi pada populasi umum 0,5 hingga 1 persen.
Dengan demikian, kista arachnoid dapat menjadi bagian dari spektrum klinis TSC.8
Epilepsi adalah salah satu penyebab morbiditas yang paling sering dan signifikan pada
TSC, mempengaruhi 79 hingga 90 persen pasien dalam studi berbasis populas. Kejang dimulai
pada tahun pertama kehidupan di lebih dari 60 persen kasus; Namun, pasien dengan TS tetap
berisiko untuk kejang onset baru ke kehidupan dewasa. Dalam sebuah penelitian sejarah alam yang
mencakup 248 pasien dengan TSC yang mengalami kejang tunggal, epilepsi kemudian
berkembang pada 246 (99 persen).9
Kejang adalah fitur penyajian TSC yang paling sering; kejang infantil adalah jenis yang
paling umum pada diagnosis awal, terjadi pada 36 hingga 69 persen pasien [98]. Sebaliknya,
hingga 25 persen anak-anak dengan kejang infantil mungkin menderita TSC [99]. Jenis kejang lain
yang terjadi di TSC termasuk kejang onset fokal dengan dan tanpa gangguan kesadaran, onset
fokal ke kejang tonik klonik bilateral (sebelumnya disebut kejang umum sekunder), dan, lebih
jarang, kejang onset umum 9.
Sekitar 75 persen pasien dengan TSC memiliki kelainan epileptiformis pada
electroencephalography rutin (EEG). Ini termasuk pelepasan fokal atau multifokal,
hypsarrhythmia, dan kelainan lonjakan gelombang umum di masing-masing 48, 19, dan 8 persen
Tidak semua hamartoma glioneuronal kortikal adalah epileptogenik dan pasien dengan TSC dan
epilepsi mungkin memiliki studi MRI otak normal, menimbulkan pertanyaan signifikan tentang
peran hamartoma glioneuronal dalam menghasilkan kejang. Lebih jauh, fokus epilepsi dapat
bergeser dari waktu ke waktu.
 Hamartoma glioneuronal kortikal dengan sinyal pusat rendah pada pemulihan inversi
cairan (FLAIR) MRI dapat memprediksi risiko epilepsi yang lebih tinggi pada TSC. Mayoritas
hamartoma glioneuronal kortikal menunjukkan sinyal tinggi homogen pada gambar FLAIR MRI.
Namun, beberapa hamartoma glioneuronal kortikal, kadang-kadang disebut "seperti kista"
meskipun mereka bukan kista sejati, menunjukkan intensitas sinyal rendah pusat pada urutan
FLAIR dan T1-weighted dan peningkatan sinyal pada urutan T2-weighted. Dalam sebuah studi
retrospektif dari 173 pasien dengan TSC, epilepsi secara signifikan lebih sering pada pasien
dengan dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki setidaknya satu hamartoma
glioneuronal kortikal dengan FLAIR rendah dan intensitas sinyal T1 (92 berbanding 76%, RR
1.22, 95% CI 1.07-1.40 ). Demikian pula, epilepsi refraktori secara signifikan lebih umum pada
pasien dengan setidaknya satu hamartoma glioneuronal kortikal dengan FLAIR rendah dan
intensitas sinyal T1 (80 berbanding 54 persen, RR 1,47, 95% CI 1,18-1,83). Meskipun frekuensi
kejang pada TSC, epilepsi bukanlah salah satu kriteria diagnostik karena banyaknya gangguan
yang berhubungan dengan kejang, termasuk kejang infantil. 9-10
Defisit kognitif - Cacat kognitif adalah fitur utama TSC, mempengaruhi 44 hingga 65
persen pasien dalam laporan berbasis populasi. Hal ini terkait dengan riwayat kejang infantil,
kejang refraktori dan pada tingkat lebih rendah, jumlah hamartoma glioneuronal. Namun, ada
hubungan yang kompleks antara hamartoma glioneuronal, epilepsi, dan fungsi kognitif pada TSC.
Dalam satu penelitian dari 61 pasien dengan TSC, proporsi volume otak total yang ditempati oleh
hamartoma glioneuronal adalah prediktor yang lebih baik dari fungsi kognitif daripada jumlah
hamartoma glioneuronal 7-9 Ada data yang bertentangan mengenai apakah kecacatan intelektual
(keterbelakangan mental) kurang sering dengan TSC1 daripada mutasi TSC2, sebuah pertanyaan
yang lebih rumit oleh hubungan potensial antara TSC2 dan peningkatan risiko untuk epilepsi,
termasuk kejang infantil.
Mirip dengan fitur TSC lainnya, kisaran kecerdasan pada pasien yang terkena sangat
bervariasi. Ini diilustrasikan dalam studi pengujian standar pada 108 pasien dengan TSC, di mana
skor IQ memiliki distribusi bimodal. Pada 55 persen pasien, IQ berada dalam kisaran normal,
sementara 14 persen memiliki gangguan ringan hingga berat, dan 30 persen memiliki cacat berat
(IQ <21). Bahkan di antara anak-anak dengan rentang IQ normal, skor rata-rata 10 poin lebih
rendah daripada saudara kandung mereka yang tidak terpengaruh. Semua anak-anak dengan
ketidakmampuan belajar memiliki riwayat kejang, biasanya kejang infantil, yang dimulai sebelum
usia satu tahun. Riwayat imunisasi untuk difteri, tetanus, dan pertusis bukan merupakan faktor
risiko untuk perkembangan kognitif yang buruk dalam ulasan 106 pasien dengan TSC. Autisme
dan masalah perilaku - Autisme dan perilaku autis, termasuk hiperaktif, kurang perhatian, dan
perilaku mencederai diri sendiri, adalah umum pada anak-anak dengan TSC dan dapat menjadi
sumber stres yang signifikan bagi orang tua dan pengasuh. Dalam seri kasus yang berbeda,
prevalensi masalah perilaku yang signifikan di antara anak-anak dengan TSC berkisar 40 hingga
90 persen. Sementara masalah perilaku dapat terjadi dalam pengaturan kecerdasan normal atau
disfungsi kognitif, setidaknya satu seri kasus menemukan bahwa fungsi intelektual yang rendah
dan frekuensi kejang yang lebih tinggi adalah faktor risiko untuk gangguan perilaku Apakah
autisme dikaitkan dengan lokasi spesifik hamartoma glioneuronal tidak pasti. Dalam satu
penelitian, perkembangan gangguan spektrum autisme dikaitkan dengan keberadaan hamartoma
glioneuronal lobus temporal, pelepasan epileptiform lobus temporal, dan onset awal kejang infantil
persisten. Namun, yang lain telah menunjukkan bahwa frekuensi hamartoma glioneuronal di
daerah subkortikal atau kortikal serupa pada pasien TSC dengan dan tanpa autisme1-3
Manifestasi kardiovaskular - Karakteristik jantung khas TSC adalah rhabdomyoma, tumor
jinak yang sering muncul sebagai lesi multipel. Rhabdomyoma jantung adalah salah satu tumor
jantung pediatrik yang paling umum. Sebagian besar bayi dan anak-anak yang memiliki
rhabdomyoma jantung memiliki TSC. Namun, rhabdomyoma bukan temuan universal pada anak-
anak dengan TSC. Dalam satu seri longitudinal dari 125 pasien dengan TSC, rhabdomyoma
ditemukan secara keseluruhan pada 58 persen, termasuk 61 persen anak-anak usia 0 hingga 4, dan
36 persen anak-anak usia 5 hingga 18. Rhabdomyoma yang terkait dengan TSC biasanya
multifokal. Kadang-kadang, rhabdomyoma jantung muncul sebagai temuan terisolasi di TSC.
Rhabdomyoma jantung secara khas berkembang di dalam rahim dan sering terdeteksi pada
USG prenatal. Dalam seri longitudinal dari 125 pasien dengan TSC, penemuan satu atau lebih
rhabdomyoma sebelum atau segera setelah kelahiran adalah tanda awal TSC pada 18 persen.
Meskipun banyak rhabdomyoma asimptomatik, pasien dengan TSC dan rhabdomyoma jantung
kemungkinan besar akan bergejala pada periode bayi baru lahir dan awal [117.118]. Setelah itu,
rhabdomyoma jantung biasanya mengalami regresi spontan. Morbiditas dan mortalitas yang
terkait dengan tumor ini mencerminkan potensi kelainan aliran jika mereka tumbuh dengan ukuran
yang cukup untuk membatasi aliran darah. Dalam satu laporan yang termasuk 15 anak-anak
dengan rhabdomyoma jantung simtomatik (12 dengan TSC), presentasi klinis adalah gagal jantung
atau murmur jantung pada masing-masing 6 pasien dan aritmia pada 3 pasien. Tidak ada bukti
bahwa rhabdomyoma jantung mengalami transformasi ganas, dan tidak ada pengobatan yang
diperlukan untuk tumor asimptomatik, terutama ketika pertama kali dicatat pada anak yang lebih
tua atau orang dewasa dengan TSC. Koarktasio aorta dan konstriksi arteri mayor (seperti stenosis
arteri renal), kadang-kadang dikaitkan dengan TSC. Aneurisma aorta juga dapat terjadi.
Manifestasi ginjal - Lesi ginjal sering terjadi pada pasien dengan rentang TSC dan
prevalensinya meningkat dengan bertambahnya usia. Angiomiolipoma adalah manifestasi ginjal
TSC yang paling sering. Lebih jarang, terjadi kista jinak, limfangioma, dan karsinoma sel ginjal.
Pembesaran angiomiolipoma dan perdarahan yang progresif ke dalam lesi dapat menyebabkan
rasa sakit dan mengganggu fungsi ginjal. Risiko perdarahan meningkat seiring dengan ukuran.
Pasien-pasien dengan tuberous sclerosis dan lesi-lesi ginjal mungkin mempunyai hipertensi yang
tergantung pada renin, dan beresiko mengembangkan penyakit ginjal kronis karena penggantian
dan kompresi parenkim ginjal. Masalah-masalah ini dibahas secara rinci secara terpisah. (Lihat
"Manifestasi ginjal kompleks sklerosis tuberous".)
Manifestasi paru - Beberapa orang dewasa dengan TSC mengembangkan penyakit paru
yang tidak dapat dibedakan dari fibrosis interstitial difus yang dikenal sebagai
lymphangioleiomyomatosis (LAM). Kondisi ini merupakan penyakit paru-paru kistik yang dapat
mengakibatkan keterbatasan fungsi paru yang signifikan. Gambaran LAM yang paling umum
adalah dispnea dan pneumotoraks. Di antara orang dewasa dengan TSC, prevalensi LAM lebih
tinggi untuk wanita daripada pria. Kondisi ini dapat memburuk selama kehamilan dan dapat
menjadi komplikasi TSC yang membatasi kehidupan.
LAM dapat terjadi sebagai temuan yang terisolasi atau dapat dikaitkan dengan
angiomyolipomas ginjal. Seperti disebutkan di atas, beberapa wanita tampaknya memiliki
kombinasi ini sebagai temuan terisolasi tanpa fitur TSC lainnya dan tidak ada mutasi germline
yang dapat diidentifikasi dalam gen TSC1 atau TSC2 kecuali dalam sel LAM atau
angiomyolipoma. Manifestasi paru-paru TSC dan LAM dibahas secara lebih rinci di tempat lain.
Manifestasi oftalmik - Temuan oftalmik pada TSC meliputi kelainan retina dan non-retina
dan berguna dalam membuat diagnosis. Lesi ini jarang mempengaruhi penglihatan, dan tidak
memerlukan perawatan khusus [117]. Prevalensi fitur mata dijelaskan dalam laporan 100 pasien
TSC (median usia 27, kisaran 2 hingga 76 tahun) [119]. Temuan-temuan berikut dicatat:
Hamartoma retina terlihat pada 44 pasien. Ini termasuk lesi datar, tembus cahaya, tipe yang paling
umum, pada 31 (70 persen), lesi mulberry multilobular (gambar 8) dalam 24 (55 persen), dan lesi
transisional dengan fitur dari dua tipe lainnya dalam empat (9). persen). Kalsifikasi lesi
multilobular menghasilkan penampilan mulberry klasik.

 Area depigmentasi chorioretinal yang keluar (yaitu, patch achromic retina) di pertengahan
retina terlihat pada 39 pasien dibandingkan dengan hanya 6 dari 100 kontrol.
 Lesi non-retina termasuk angiofibroma pada kelopak mata (pada 39 dari 100 pasien),
strabismus nonparalytic (pada 5), coloboma (pada 3), dan depigmentasi iris sektor (pada
2).
 Di antara kesalahan bias yang dicatat adalah miopia, hiperopia, dan astigmatisme> 0,75 D
dalam 27, 22, dan 27 persen mata, masing-masing; nilai-nilai ini mirip dengan yang
diharapkan untuk populasi umum.

Risiko keganasan invasif - TSC dikaitkan dengan berbagai tumor hamartomatosa jinak seperti
angiofibromas, rhabdomyoma, dan angiomyolipomas. Namun, baik anak-anak dan orang dewasa
dengan TSC beresiko untuk tumor ganas, terutama di ginjal, otak, dan jaringan lunak. Dalam
sebuah laporan yang menganalisis 16.564 kasus kanker anak, 509 kasus didiagnosis pada pasien
dengan penyakit genetik, dan dari mereka, anak-anak dengan TSC menyumbang 20 kasus (4
persen) [120]. Berdasarkan estimasi prevalensi TSC 1 dari 15.000 anak di Inggris, risiko relatif
keganasan pada anak-anak dengan TSC adalah 18 kali lipat lebih tinggi daripada mereka yang
tidak memiliki TSC. Ini hampir seluruhnya disebabkan oleh peningkatan insiden tumor otak dan
rhabdomyosarcoma. Telah disarankan bahwa risiko kanker invasif lebih tinggi pada pasien dengan
TSC2 daripada mutasi TSC1 [121].

Pengamatan spesifik tentang keganasan adalah sebagai berikut:

 Transformasi maligna spontan dari tumor sel raksasa subependymal telah dijelaskan
  Orang dewasa dengan TSC berada pada risiko yang meningkat untuk pengembangan
karsinoma sel ginjal. Beberapa angiomyolipomas dapat menjadi ganas dan ini biasanya
dari tipe epiteloid.
 Meskipun jarang, ada peningkatan risiko rhabdomyosarcoma pada anak-anak dan orang
dewasa dengan TSC. Karena mereka tidak terlokalisasi pada satu sistem organ, tidak ada
pengawasan khusus untuk tumor ini.

Pengawasan berkala yang direkomendasikan untuk semua pasien dengan TSC sebagian besar
difokuskan pada pemantauan perkembangan tumor jinak dan ganas. Korelasi genotipe-fenotipe -
Sebagian besar penelitian telah menemukan bahwa mutasi TSC1 cenderung memiliki fenotip
neurologis yang lebih ringan daripada mutasi TSC2, tetapi hubungan antara tipe mutasi dan tingkat
keparahan kejang atau gangguan kognitif tidak ketat Sebagai contoh, satu laporan menganalisis
120 mutasi (22 melibatkan TSC1 dan 98 melibatkan TSC2) pada 150 pasien dengan TSC dan
menemukan bahwa kecacatan mental secara signifikan lebih sering pada pasien dengan TSC2
dibandingkan dengan mutasi TSC1 (67 berbanding 31 persen). Perbedaan serupa dicatat dalam
laporan lain dari 252 pasien dengan mutasi pada TSC1 atau TSC2. Selain itu, laporan yang sama
menemukan bahwa makula hipomelanosis lebih umum pada pasien dengan mutasi TSC2. Namun,
beberapa penelitian telah menemukan bahwa pasien dengan TSC1 dan TSC2 tidak dapat
dibedakan berdasarkan fitur klinis mereka [21]. Lebih lanjut mengacaukan jenis analisis ini adalah
fakta bahwa mosaikisme untuk mutasi terkait TSC dapat mengakibatkan pasien dengan mutasi
"parah" menunjukkan fitur ringan.

Dalam seri selanjutnya, hamartoma glioneuronal dengan FLAIR rendah dan intensitas sinyal T1-
weighted ("like-cyst") pada otak MRI ditemukan pada semua kelompok pasien tetapi secara
signifikan lebih sering pada pasien dengan mutasi TSC2 daripada pada mereka dengan mutasi
TSC1 ( RR 2.7, 95% CI 1.28-5.62) [101]. Lebih lanjut, hamartoma glioneuronal ini berkorelasi
dengan riwayat kejang infantil, epilepsi, dan epilepsi refrakter berat3-4
Sementara mutasi TSC2 umumnya memiliki fenotipe yang lebih parah, bentuk-bentuk
ringan dari familial TSC2 telah dilaporkan. Dalam sebuah penelitian yang mengidentifikasi 19
keluarga dengan mutasi pada kodon 905 gen TSC2, individu dengan mutasi R905Q memiliki fitur
TSC yang sangat ringan, dan banyak yang tidak memenuhi kriteria diagnostik standar untuk TSC.
Sebaliknya, perubahan missense lainnya pada asam amino yang sama ini (R905W dan R905G)
dikaitkan dengan fenotip penyakit yang lebih parah. Temuan klinis ini juga berkorelasi dengan
analisis fungsional in vitro dari tiga protein mutan. Seperti disebutkan di atas, mutasi TSC1 kurang
terwakili pada pasien dengan penyakit de novo Perbedaan-perbedaan ini mungkin sebagian
disebabkan oleh bias kepastian yang diciptakan oleh kemungkinan bahwa mutasi TSC1
menghasilkan fenotip penyakit yang kurang parah (terutama cacat mental). Fenotip yang kurang
parah ini, tanpa adanya riwayat keluarga TSC, dapat menyebabkan keterlambatan identifikasi
kasus de novo 5-7
EVALUASI DAN DIAGNOSIS
Diagnosis TSC didasarkan pada kriteria klinis dan / atau pengujian genetik (lihat 'Kriteria
diagnostik' di bawah). Pengujian genetik tidak diperlukan untuk membuat diagnosis pada pasien
yang memenuhi kriteria untuk TSC tertentu, tetapi akan membantu untuk studi keluarga (misalnya,
menentukan status penyakit dan risiko reproduksi untuk kerabat) dan terutama untuk pasien
dengan kemungkinan TSC yang mungkin terjadi, karena penetrasi beberapa jenis TSC dan
kemungkinan mosaikisme somatik tergantung pada usia. Oleh karena itu, kami menyarankan
pengujian genetik molekuler untuk mutasi penyebab penyakit pada gen TSC1 dan TSC2 untuk
semua individu yang dicurigai TSC (lihat 'Pengujian genetik' di bawah).

Skenario klinis tertentu harus menimbulkan kecurigaan untuk diagnosis TSC 7:

 Deteksi prabatal rhabdomyoma jantung
 Deteksi makula kulit hipopigmentasi
 Kejang kejang, terutama kejang infantil
 Evaluasi untuk autisme dengan atau tanpa cacat kognitif

Triad diagnostik klasik kejang TSC, kecacatan intelektual (keterbelakangan mental), dan
angiofibroma wajah (triad Vogt) terjadi pada kurang dari sepertiga pasien dengan TSC [2]. Dengan
demikian, dokter harus terbiasa dengan spektrum penuh fitur diagnostik terkait TSC dan tidak
bergantung pada konsep usang ini. Selain itu, ada berbagai fenotipe antara dan di dalam keluarga
yang mencakup pasien dengan fungsi neurologis normal hingga sangat terganggu [12,61]. Secara
khusus, orang tua yang merupakan mosaik somatik untuk mutasi mungkin memiliki fitur ringan.
Namun, keturunan yang mewarisi mutasi ini tidak akan menjadi mosaik dan mungkin memiliki
gejala awal yang lebih awal dan gejala yang lebih parah daripada induknya.

Kriteria diagnostik
Kriteria diagnostik terkini dari Konferensi Konsensus Kompleks Tuberous Sclerosis
Internasional memungkinkan untuk diagnosis TSC berdasarkan hasil pengujian genetik dan / atau
temuan klinis (tabel 1) [70].

Kriteria genetik - Identifikasi mutasi patogen TSC1 atau TSC2 dalam DNA dari jaringan non-
lesional cukup untuk membuat diagnosis pasti TSC [70]. Mutasi patogen didefinisikan sebagai
mutasi yang secara jelas menonaktifkan fungsi protein TSC1 atau TSC2 (misalnya, mutasi
nonsense), mencegah sintesis protein (misalnya, penghapusan besar), atau mutasi missense yang
pengaruhnya terhadap fungsi protein telah ditetapkan oleh penilaian fungsional.

Kriteria klinis - Kriteria diagnostik klinis untuk TSC meliputi 11 fitur utama dan 6 minor [70].

Berikut ini adalah fitur klinis utama TSC

  makula hipomelanotik (≥3, setidaknya diameter 5 mm)
 Angiofibroma (≥3) atau plak sefal fibrosa
 Fibroma tidak normal (≥2)
 patch Shagreen
 Beberapa hamartoma retina
 displasia kortikal (termasuk umbi dan jalur migrasi radial materi putih otak)
 Nodul subependim
 Astrositoma sel raksasa subependymal
 Rhabdomyoma jantung
 Lymphangioleiomyomatosis (LAM) *
 Angiomyolipomas (≥2) *
 Kombinasi LAM dan angiomyolipomas tanpa gambaran lain tidak memenuhi kriteria
untuk diagnosis yang pasti

Berikut ini adalah fitur minor dari TSC

 lesi kulit "Confetti" (makula hypomelanotic 1 sampai 2 mm)
 lubang enamel gigi (≥3)
 Fibra intraoral (≥2)
 patch achromic retina
 Beberapa kista ginjal
 Hamartoma nonrenal

Kepastian diagnostik TSC tergantung pada jumlah fitur utama dan minor [70]:

TSC yang pasti membutuhkan dua fitur utama atau satu fitur utama dan dua atau lebih fitur kecil.
Kemungkinan TSC membutuhkan satu fitur utama atau dua atau lebih fitur kecil.

Pemeriksaan fisik harus fokus pada kulit dan sistem neurologis:

 Kulit harus diperiksa secara menyeluruh untuk mengetahui ciri-ciri dermatologis khas
TSC, termasuk makula hipopigmentasi, fibroadenoma, bercak shagreen, dan plak berserat
coklat khas yang sering muncul di dahi. Manifestasi kulit paling jelas terlihat pada wajah.
Penggunaan lampu Wood dapat memfasilitasi identifikasi makula hipopigmentasi. Ada
atau tidak adanya masing-masing fitur dermatologis utama harus secara khusus dicatat
dalam rekam medis. Orang tua dari anak yang diduga menderita TSC harus menjalani
pemeriksaan serupa.
 Pemeriksaan neurologis yang cermat harus dilakukan.
 Evaluasi ofthalmik dapat mengidentifikasi lesi TSC yang khas, yang meliputi hamartoma
retina, lesi koroidal hipopigmentasi, dan angiofibroma penutup.
  MRI kranial harus dilakukan untuk mendeteksi hamartoma glioneuronal kortikal, nodul
subependymal, tumor sel raksasa subependim, atau kelainan materi putih otak.
 Pencitraan dengan MRI abdomen atau ultrasonografi ginjal diindikasikan untuk
mengevaluasi keberadaan angiomiolipoma ginjal atau kista ginjal.

Studi lain tergantung pada sejarah dan temuan fisik. Elektroensefalogram harus diperoleh pada
anak-anak dengan riwayat kejang atau mantra yang mencurigakan karena kejang.

Saat diagnosis dibuat pada anak tanpa diskusi keluarga, kedua orang tua harus mengevaluasi.
Evaluasi ini harus melibatkan:
 Pengujian untuk mutasi TSC familial jika mutasi TSC1 atau TSC2 telah disetujui pada
anak
 Pemeriksaan kulit lengkap (dalam cahaya normal dan dengan lampu Wood)
 Pemeriksaan mata
 MRI kranialis (lebih diambil) atau CT scan
 Pencitraan (misalnya, MRI lambung atau USG ginjal) diindikasikan untuk pertimbangan
angiomiolipoma ginjal atau kista ginjal

KESIMPULAN

 Tuberous sclerosis complex (TSC) adalah kelainan genetik dominan autosomal dengan
insidensi sekitar 1 banding 5.000 hingga 10.000 kelahiran hidup. Ini disebabkan oleh
mutasi pada dua gen yang terpisah, TSC1 dan TSC2.

 TSC ditandai oleh perkembangan berbagai tumor jinak di banyak organ, termasuk otak,
jantung, kulit, mata, ginjal, paru-paru, dan hati. Selain itu, ada peningkatan risiko
keganasan di TSC.

 Hampir semua pasien dengan TSC memiliki satu atau lebih lesi kulit yang merupakan
karakteristik gangguan tersebut. Lesi kulit yang paling umum di TSC adalah makula
hipopigmentasi, angiofibroma, patch shagreen, dan plak fibrosa

 Karakteristik lesi otak TSC termasuk hamartoma glioneuronal, juga disebut umbi kortikal,
heterotopia materi putih, nodul subependymal (gambar 2), dan tumor sel raksasa
subependymal (SGCT), yang juga dikenal sebagai astrositoma sel raksasa subependymal (
SEGAs
  Sebagian besar pasien dengan TSC menderita epilepsi, dan setengah atau lebih memiliki
defisit kognitif dan ketidakmampuan belajar. Autisme dan perilaku autistik adalah umum
pada anak-anak dengan TSC.

 Ciri jantung khas TSC adalah rhabdomyoma. Angiomiolipoma adalah manifestasi ginjal
TSC yang paling umum. Kista dan limfangioma jinak juga dapat terjadi. Beberapa orang
dewasa dengan TSC mengembangkan penyakit paru yang tidak dapat dibedakan dari
fibrosis interstitial difus yang dikenal sebagai lymphangioleiomyomatosis. Temuan
ofthalmic di TSC termasuk kelainan retina dan non-retina, meskipun jarang mempengaruhi
penglihatan.

 Diagnosis TSC didasarkan pada pengujian genetik dan kriteria klinis (tabel 1). Identifikasi
mutasi patogen TSC1 atau TSC2 cukup untuk membuat diagnosis TSC yang pasti.
Pengujian genetik tidak diperlukan untuk pasien yang memenuhi kriteria klinis untuk TSC
tertentu, tetapi berguna untuk mengkonfirmasi diagnosis pada individu dengan
kemungkinan TSC, untuk perencanaan reproduksi, dan untuk mengidentifikasi anggota
keluarga yang berisiko.

 Untuk semua individu dengan dugaan TSC, kami menyarankan pengujian genetik
molekuler untuk mutasi penyebab penyakit pada gen TSC1 dan TSC2. Namun, tes mutasi
negatif tidak mengecualikan diagnosis TSC pada anak yang tampaknya terpengaruh,
terutama karena kemungkinan mosaikisme. Meskipun ada beberapa hubungan jenis mutasi
dan gen yang terlibat, hasil mutasi tidak sepenuhnya memprediksi baik keparahan atau sifat
komplikasi penyakit.

 Ketika diagnosis dibuat pada anak tanpa riwayat keluarga gangguan, kedua orang tua harus
dievaluasi dengan cermat untuk fitur TSC.

REFERENSI

1. Crino PB, Nathanson KL, Henske EP. The tuberous sclerosis complex. N Engl J Med 2006;
355:1345.
2. Schwartz RA, Fernández G, Kotulska K, Jóźwiak S. Tuberous sclerosis complex: advances
in diagnosis, genetics, and management. J Am Acad Dermatol 2007; 57:189.
3. Curatolo P, Bombardieri R, Jozwiak S. Tuberous sclerosis. Lancet 2008; 372:657.
4. Osborne JP, Fryer A, Webb D. Epidemiology of tuberous sclerosis. Ann N Y Acad Sci
1991; 615:125.
5. Hallett L, Foster T, Liu Z, et al. Burden of disease and unmet needs in tuberous sclerosis
complex with neurological manifestations: systematic review. Curr Med Res Opin 2011;
27:1571.
6. O'Callaghan FJ. Tuberous sclerosis. BMJ 1999; 318:1019.
7. Hong CH, Tu HP, Lin JR, Lee CH. An estimation of the incidence of tuberous sclerosis
complex in a nationwide retrospective cohort study (1997-2010). Br J Dermatol 2016;
174:1282.
8. Au KS, Williams AT, Roach ES, et al. Genotype/phenotype correlation in 325 individuals
referred for a diagnosis of tuberous sclerosis complex in the United States. Genet Med
2007; 9:88.
9. Rose VM, Au KS, Pollom G, et al. Germ-line mosaicism in tuberous sclerosis: how
common? Am J Hum Genet 1999; 64:986.
10. Kwiatkowska J, Wigowska-Sowinska J, Napierala D, et al. Mosaicism in tuberous sclerosis
as a potential cause of the failure of molecular diagnosis. N Engl J Med 1999; 340:703.
11. Verhoef S, Bakker L, Tempelaars AM, et al. High rate of mosaicism in tuberous sclerosis
complex. Am J Hum Genet 1999; 64:1632.
12. Northrup H, Wheless JW, Bertin TK, Lewis RA. Variability of expression in tuberous
sclerosis. J Med Genet 1993; 30:41.