• Critical Process Parameters

• Determine the Design Space

• Risk Analysis

• Identify Control Strategy

Alur dan deskripsi proses,
 Siapkan design alur proses
 Identifikasi alat
 Identifikasi pengaruh alat terhadap hasil
 Tentukan parameter kritis setiap tahapan proses
 Design Batasan/limit untuk setiap parameter kritis  Design Space
 Data yang digunakan untuk menetapkan limit
 Tetapkan metoda pengujian
 Lakukan kajian risiko
 Pengawasan dan kontrol yang berkesinambungan
 Process for manufacture of solid product

Dispe Blend Granul Calib Lubri Compre

Drying
nsing ing ation rating cation ssing

• Process must be fully defined and understood

• Critical Process Parameters must be defined
• Design Space for certain steps?
Kajian Critical Process Parameter
Preblending Drying Blending

load - temp - speed -

- speed - size - load
Tablet w/
time - time - time - certain
spec./para
- time
speed - speed - - rate meter
- load force -
rate - - screen - speed
- amount
Granulating Calibrating Compressing
 Identifikasi tingkatan proses
dan inputnya
 Identifikasi prioritas variable
yang digunakan
 Pemilihan nilai/batas optimal Optimisasi Proses
pengontrolan
 Apa fungsi masing-masing langkah
 Efek dari variabel yang dari suatu rangkaian proses ?
digunakan
 Apa “Input”nya ?
 Hubungan antara setiap
 Apa “output” yang diinginkan ?
variabel pengontrol dan kualitas
 Apa saja variabel yang ada?
produk yang dihasilkan
 Apa yang memberikan sedikit
pengaruh pada proses ?
 Apa yang dapat diatur untuk
diperbaiki ?
 Apa variabel utamanya ?
 Apakah efek pengontrolan terhadap
hasil akhir ?
Ingat Tujuan Pengkajian ialah untuk mengevaluasi pengaruh
variabel proses dan penilaian untuk mempelajari kekritisan proses
itu sendiri.
 Pengaruh nyata pada variasi kondisi granulasi akan terlihat pada
karakteristik pencetakan dan kualitas fisik tablet
 Untuk mengetahui akibat yang ditimbulkan dari pengaruh variabel tersebut
pada saat pencetakkan.
 Pengaruh perubahan jumlah variabel mungkin tidak terlihat langsung pada
langkah berikutnya bahkan pengaruh tersebut mungkin tidak terlihat jelas
pada beberapa langkah/proses selanjutnya.
 Input Fungsi & Proses Output
 Bahan berupa Mencampur serbuk Granul
powder dengan cairan dan
 Cairan dengan peralatan
yang sesuai dibentuk
menjadi granul,
diayak dan kemudian
dikeringkan

Tujuan Optimal :
 Untuk mengetahui hubungan antara parameter / setting alat dengan
kualitas granul seperti diukur dengan karakteristik pencetakkan dan
kualitas tablet.
  Evaluasi kualitas output / hasil
 Apakah pengaruh Langkah sebelumnya terhadap hasil
akhir ?

Pencampuran  Homogenitas

 Pemindahan granul ke alat pengering

Pengeringan
 Aliran granul

 Karakteristik pencetakan
Pencetakan  Keadaan fisik tablet
 Kualitas tablet secara keseluruhan
Variabel apa saja yang terdapat pada proses
 Ukuran bets  Waktu pengadukan

 Urutan penambahan / pencampuran bahan Banyaknya cairan penggranulasi

 Kecepatan pengadukan  Temperatur cairan penggranulasi yang

ditambahkan

 Tipe penghalus / Chopper  Rata-rata penambahan cairan

penggranulasi (bila diperlukan)

 Kecepatan chopper  Suhu pendinginan

 Keadaan temperatur bets  Rata-rata kecepatan pendinginan

“Pilih dan tetapkan yang paling optimal”

1. Pengadukan
a. Apa yang menjadi karakteristik dari suatu adukan awal bahan baku, granul basah dan/atau
granul kering dan dari adukan akhir ?
- Densitas curah (bulk density) densitas ketuk (tap density)
- Distribusi ukuran partikel
- Sifat aliran serbuk, misalnya sudut kontak.
- Kadar kelembaban,
- Kelarutan zat berkhasiat (disolusi) pada pH berbeda dalam sistem air atau hidro-alkohol.

b. Proses pengadukan, penentuan waktu optimal untuk pengadukan berdasarkan :

 Apakah pengadukan yang berlebihan menyebabkan pemisahan komponen bahan yang sudah
tercampur sebelumnya ? Hal ini penting terutama apabila ukuran partikel dan/atau densitas serbuk
atau granul sangat bervariasi

 Apakah granul diaduk secukupnya untuk mendapatkan pemerataan distribusi zat berkhasiat sesuai
yang diinginkan dalam keseluruhan adukan (misalnya dalam formulasi pencetakan tablet langsung)
atau

 Diaduk singkat hanya untuk penambahan bahan pelincir ke tahap akhir dari proses pengadukan?

 Jenis pengaduk, waktu pengadukan dan intensitas adukan dalam proses pengadukan akan berbeda
tergantung dari sasaran yang hendak dicapai.
 c. Keseragaman warna
 Warna adukan serbuk atau tablet cetak dapat bervariasi menurut
besar gaya tekanan pada pencetakan.
 Hal ini disebabkan karena gaya tekanan dapat mengubah bentuk
dan/atau memecah-belah bahan obat atau zat warna sehingga
berdampak pada warna yang terjadi, intensitas dan keseragaman
warna.

2. Granulasi
Penilaian suatu bahan pengikat tergantung pada :
a. Konsentrasi bahan pengikat
- membutuhkan pengikat yang tepat untuk mengaglomerasikan partikel
dan menghasilkan granul yang mudah mengalir dan dicetak.
- Konsentrasi dan volume bahan pengikat saling berkaitan dangan
berbagai karakteristik dari formulasi dan proses yang digunakan dalam
pembuatan produk.
b. Banyaknya Larutan granulasi untuk proses granulasi
yang optimal
a. Dianjurkan untuk menggunakan instrumen seperti ammeter atau
wattmeter, untuk melihat titik akhir granulasi
b. Distribusi ukuran partikel dari granul kering
c. Proses penghalusan granul kering
- Distribusi ukuran partikel
- Disolusi
- Disintegrasi granul
d. Penyerapan kelembaban dari udara sekitar dibanding dengan persen
kelembaban nisbi
e. Kompressibilitas masa tablet (tanpa bahan pelincir atau bahan pengisi
lain yang direkomendasikan)
2. Pencetakan tablet inti
a. Pemerian
b. Mutu warna
c. Stabilitas
d. Penyerapan kelembaban dari udara sekitar ?
e. Aliran granul dari hopper
f. Apakah yang terjadi di piring pemasukan granul (feed frame)?
Apakah terjadi pemisahan patikel granul ataukah keseragaman granul
dapat dipertahankan
g. Daya sentrifugal piring putar (turntable) akan menimbulkan agitasi
granul di dalam piring pemasukan granul (feed frame) yang dapat
menyebabkan pemisahan partikel besar dan kecil dari granul
h. Kecepatan optimal mesin cetak tablet
 karakteristik aliran granul yang berkaitan dengan pengisian granul ke dalam
lesung tablet pada kecepatan rotasi mesin yang bervariasi akan berdampak pada
variasi bobot tablet;
 apabila karakteristik aliran granul tidak baik, maka pengisian ke lesung tablet
tidak akan seragam karena lesung tablet bergerak terlalu cepat melewati bagian
bawah penampung

i. Bandingkan operasi mesin cetak tablet berkecepatan tinggi

dengan yang berkecepatan rendah
 Kecepatan putaran dan/atau waktu cetak mesin cetak tablet tunggal atau mesin
yang digunakan untuk penelitian dan pengembangan produk sangat berbeda
apabila dibandingkan dengan mesin yang digunakan dalam proses produksi.
 Semua karakteristik fisika dari produk yang dihasilkan bagian produksi
hendaklah dipantau untuk memastikan kesaman mutu produk dalam rangka
peningkatan ukuran bets produksi (scale up)
 Process for manufacture of solid product

Dispe Blend Granul Calib Lubri Compre

Drying
nsing ing ation rating cation ssing

• Process must be fully defined and understood

• Critical Process Parameters must be defined
• Design Space for certain steps?
 QTPP Process Quality
& CQAs Variables Risk Management

Design of Design Control Batch

Experiments Space Strategy Release

Illustrative Examples of Unit Operations:

API Real Time
Blending Compression Release testing
Crystallization
(Assay, CU, Dissolution)

© ICH, November 2010

ICH Q8 definition:
 “The multidimensional combination and interaction of
input variables (e.g. material attributes) and process
parameters that have been demonstrated to provide
assurance of quality”
Design Space
Knowledge
Previous Space Literature
Experience

Technology
First Principles Transfer
Design
Space
Material Scale-up
Attributes

Operational Risk
Process Space Assessment
Parameters

Facility, Systems
Experimental
& Equipment
Design
Understanding
CQAs & CPPs
 Consider QTPP in establishing the Design Space Initial
determination of CQAs
 Assess prior knowledge to understand variables and their impact
◦ Scientific principles & historical experience
 Perform initial risk assessment of manufacturing process relative
to CQAs to identify the high risk manufacturing steps (->CPPs)
 Conduct Design of Experiments (DoE)
 Evaluate experimental data
 Conduct additional experiments/analyses as needed

© ICH, November 2010

 The use of statistical experimental design such as Design of
Experiment (DoE) is very useful to
◦ determine relationships, including multivariate interactions, between the
variable inputs and the resulting outputs.

 Risk analysis tools can be used to screen potential variables for

DoE studies to minimize the total number of experiments
conducted while maximizing knowledge gained.

 The results of DOE studies can provide justification for

establishing ranges of
◦ incoming component quality,
◦ equipment parameters, Control
◦ in-process material quality attributes, and Strategy
◦ also to establish design space.
 The Design Space applies throughout the product life-cycle

Product Technology Commercial

Development Transfer Manufacturing
 Is Key for claiming Process Understanding
 Process understanding is Key for Quality Risk
Management
 QRM is the base for any Control Strategy
 Continual improvement facilitated
 The review of variations regulation will take into account
QbD submissions to enable easier updates of the dossier

CPP-DS-RS-CS
 Traditional method
 Carry out the granulation in
a rotor granulator using the
following approved ranges
-Rotor speed: 1000-1100 rpm
-Amount of water: 1750 ml ±5%
-Spray pressure: 2.5-3 bar
Design Space
 Carry out the granulation in
a rotor granulator to create
particles at size <criterion>
varying the rotor speed,
amount of water and spray
pressure according to the
relationship:
◦ Size = f(rotor speed) +
f(amount of water) + f(spray
pressure)
Example of a Design Space
 Figure 2
Iterative Approach
Quality Target Product Profile
Drug substance properties; prior knowledge

Proposed formulation and manufacturing process

Re-evaluation and confirmation

Re-evaluation and confirmation

Determination of
Formulation understanding

Cause – Effect relationships

Process understanding
(Risk Identification with subsequent Risk Analysis)

Risk-based classification
(Risk Evaluation)

Parameters to investigate (e.g. by DOE)

(Risk Reduction 1: proposal 2: verified)

Derived
FORMULATION PROCESS
DESIGN SPACE CONTROL
DESIGN SPACE
STRATEGY BY UNIT OPERATION
 Ishikawa (fishbone) diagram is a very effective tool to
capture a brainstormed list of potential process inputs
impacting variation.
 Mapping the manufacturing process using a process
flow diagram (PFD) is helpful to define the scope of
the risk assessment and to identify possible process
inputs
 FMEA (failure modes and effects analysis) or use of a
prioritization matrix (cause and effect matrix)
Risk Identification Risk Analysis Risk Evaluation Risk Control

Process Function Potential Impact Potential Control S P D R Mitigation/Recomme Remark

failure cause procedure P nded Action Plan
N

BRFM : Team work

FC,PM,ID based on Quantitation
CS etc Scientific of Risk
knowledge
 High Risk Medium Risk Low Risk

Initial QRA Design Control

PHA
Beginning FMEA Space FMEA strategy FMEA
API
API PSD API PSD API PSD model
Crystallization

Blend Blending time

Blending Blending time
homogeneity Feedback control

Lubricant Lubricant
Mg stearate SSA
amount
Lubrication
Lubrication time Lubrication time Lubrication time

Hardness Pressure Pressure

Compression
Content Automated
Tablet weight
uniformity Weight control

© ICH, November 2010

Initial Risk Assessment of the
Manufacturing Process
High risks identified during development Scientific knowledge
& understanding gained Appropriate controls developed to
reduce risk to an acceptable level documented
Final
Pre-RC Roller Milling Blending Compression
DP CQAs Blending & Compaction &
Lubrication Lubrication
Assay
? ? ? ? ?
Content Uniformity
? ? ? ? ?
Dissolution
? ? ? ? ?
Degradation Products
? ? ? ? ?

*The level of risk was not reduced from the initial risk assessment
 Quality Risk Assessment
Impact on Assay and Content Uniformity CQAs
• QRA shows API particle size, moisture control, blending and
lubrication steps have potential to affect Assay and Content
Uniformity CQAs
- Moisture is controlled during manufacturing by facility HVAC control of humidity (GMP control)
Drug Moisture
substance content in Blending Lubrication Compression Coating Packaging
particle size manufacture
in vivo performance
Dissolution
Assay
Degradation
Content uniformity
Appearance
Friability
Stability-chemical
Stability-physical

- Low risk Key message: Initial QRA identifies where to focus Development
- Medium risk
efforts to understand and control Assay and Content Uniformity CQAs
- High risk

© ICH, November 2010

Overall Process Risk Assessment

Compression
Granulation

Lubrication
Dispensing

Blending

Packing
Drying

Milling
CQA

Identity
Appearance
Assay
Content Uniformity
Purity
Hardness
Friability
Dissolution

High impact to Potential impact to No impact to CQA

CQA CQA
Justification for the Initial RA of DS
Attributes
Process Step
DP CQAs Justification to reduce risks
Assay The development studies demonstrated that feed frame paddle speed and
press speed did not significantly impact the tablet weight variability, assay
Content or CU. The risk is reduced from high to low for CU and from medium to
low for assay.
Uniformity
Compression
Dissolution Within a ribbon relative density range of 0.68-0.81, the desired tablet
hardness (8.0-10.0 kP) can be achieved by adjusting the compression
force. No over-lubrication of the blend was observed when the feed frame
paddle speed was operated within the range studied (8-20 rpm). The risk
is reduced from high to low.

• Scientific knowledge & understanding and appropriate controls developed

help to develop the control strategy.
• The control strategy will be used as the basis for process validation.
Control Strategy

“The controls can include parameters and attributes related

to drug substance and drug product materials and
components, facility and equipment operating conditions, in-
process controls, finished product specifications, and the
associated methods and frequency of monitoring and control”
(ICH Q10)
Create a
Control
Strategy
Control Strategy
Create a
• Built up based on previous knowledge and the Control
Strategy
outcome of extensive product & process studies
• Investigation of material attributes and process
parameters that were deemed high risk to the CQAs
of the DP during initial risk assessment
• Critical Material Attributes (CMAs) and Critical
Process Parameters (CPPs) were determined
• Acceptable Operating Ranges were identified
• All variables that were deemed high risk are included
in the control strategy
• Can be further refined as process knowledge
increases over time
Control Strategy
Control Strategies and their rationale might include
Control Strategy Elements
Raw Materials
Test Specifications
In-Process Controls
Performance Parameters
Set Points & Ranges
Process Monitoring
Processing & Hold Times
Process Analytical Technology (PAT)
Rationale
Control of input variability
Related to product safety/efficacy
Monitor the process
Cannot be controlled but are indicators
Known acceptable variability
Data collection for all Stages
Time limits impact product quality
Real-time monitoring/release
 VARIABEL

TAHAPAN
INPUT OUTPUT
PROSES

PENGAWASAN
 VARIABEL

VARIABEL
INPUT PROSES
OUTPUT
LANGKAH 1

INPUT PROSES OUTPUT VARIABEL

PENGAWASAN LANGKAH 2

PROSES
PENGAWASAN INPUT
LANGKAH 3

PENGAWASAN
 VARIABEL
-Ukuran bets
-Kecepatan pengadukan
-Waktu pengadukan

Output
Input Granul siap cetak
-Granul Tahapan Proses
Dengan aliran yang
-Bahan pengisi Lubrikasi,
Baik, memenuhi
-Lubrikan (Talcum, Pencampuran akhir
persyaratan
Mg Stearate) Keseragaman kadar dan
Pelepasan bahan aktifnya
Pengawasan
-Ukuran granul
-Tap density Pengkajian RISK
-Bulk density ANALYSIS
-Keseragaman kadar
 Tahapan
Material Peralatan Parameter Kritis Pengujian
proses
I. Penimbangan - Paracetamol Timbangan - Kebersihan - Cemaran mikroba
- Mycrocrystalline
PH 102
- Lactose
- Pregelatinized
Starch
- dsb.
II. Pencampuran
Pencampuran - Paracetamol Pengaduk Granulasi - Keseragamgan kadar
- Mycrocrystalline berkecepatan - Waktu campuran
PH 102 tinggi… - Kecepatan pengaduk/
- Lactose penyetelan
- Pregelatinized - Kecepatan pengaduk/
Starch potong/penyetelan
- dsb. - Volume masa granul
III. Granulasi Basah - Campuran serbuk Wadah Larutan granul :
dari langkah I - Suhu - Pemerian
- Air murni - Waktu/Metode aplikasi - Perolehan hasil
Kualitas (Mis. Viskositas) pengolahan
- Kuantitas
Pengaduk Granulasi
berkecepatan - Waktu
tinggi… - Kecepatan pengaduk/
- penyetelan
Kecepatan pengaduk/
potong/penyetelan
Oscilatting Penyaring/Penghalus
Granulator Mesh… - Ukuran penyaring
 Tahapan
Material Peralatan Parameter Kritis Pengujian
proses
IV. Pengeringan Granul basah Alat pengering - Waktu pengeringan - Bilangan kuman
dari langkah II Pusar Beliung - Suhu aliran udara - Perolehan hasil pengolahan
- masuk/keluar - Kadar air / RH / susut
pengeringan
V. Pengayakan Granul kering Oscilatting - Ukuran ayakan - Susut pengeringan
Granul dari langkah III Granulator - Penyetelan - Kelembaban nisbi
Mesh … - Kecepatan - Produk degradasi
- Ukuran partikel
- Densitas curah / bulk
- Densitas ketuk / tap
- Perolehan hasil pengolahan
VI. Lubrikasi, - Granul dari Pengaduk … - Waktu - Kesergaman kadar
Pencampuran langkah V - Kecepatan pengaduk dalam granul
akhir - Mg. Stearate - Volume masa granul - Ukuran partikel
- Talcum - Densitas curah
- Densitas ketuk
- Perolehan hasil
pengolahan
VII. Pencetakan Granul Tablet Mesin pencetak - Kecepatan pencetakan - Pemerian
dari langkah VI tablet … tablet - Dimensi Tablet
- Gaya tekanan - Keseragaman bobot tablet
pencetakan - Keseragaman kadar
- Kekerasan
- Keregasan
- Kecepatan disolusi
- Produk degradasi
- Perolehan hasil
pencetakan
 Tahapan
Material Peralatan Parameter Kritis Pengujian
proses
VIII. Penyalutan - Tablet inti dari Pesin penyalut - Suhu aliran udara masuk/ - Suhu masa tablet
Tablet langkah VII udara keluar - Bobot tablet
- Methylcellulose - Suhu masa tablet - salut
Type 630 - Aliran udara - Susut pengeringan
- Diethylphtalate - Kecepatan semprotan - Kelembaban nisbi
- Titan Dioxxide - Frekuensi penyemprotan - Keseragaman bobot tablet
- FD&C Red No. 3 / pengeringan - Kecepatan disolusi
Aluminium Lake - Lubang pipa semprot - Waktu hancur
Larutan Penyalut - Produksi degradasi
- Kualitas - Dimensi tablet
- Kuantitas - Pemeriaan
IX. Pemolesan Polishing Wax Panci pemoles Pemolesan dan pengeringan - Bilangan mikroba
Type 103 - Suhu pengeringan - Perolehan hasil
- Waktu pengeringan penyalutan
X. Penyortiran Tablet Salut Mesin Sortir - Kecepatan - Bilangan mikroba
- Ketelitian - Perolehan hasil penyalutan
XI. Pengisian Botol / penutup Mesin pencuci - Botol bersih - Pemilihan / pemeriksaan
Syrup Mesin pengisi - Segel botol, Kebersihan, pengisian
- Tamper evidence - penutupan, (keutuhan &
- Banyaknya pengisian keamanan),
- Putaran penutup - Pelabelan, pencetakan
- Label - pemeriksaan berat / volume
Krim Tube / penutup Mesin pengisi - Kebersihan tube - Pemeriksaan tube,
- Segel pengisian, crimping,
- Banyaknya pengisian - pelabelan dan pencetakan
- Label atau embossing .
- Pemeriksaan berat.
 Tahapan
Material Peralatan Parameter Kritis Pengujian
proses
Suppositoria Rotoplast Mesin pengisi - Kebersihan rongga - Suhu dan pengadukan, pemben
- Seal tukan, pengisian, penyegelan
- Banyaknya isi - Pendinginan pemeriksaan berat
- Label - Pelabelan, pencetakan /
embossing
Tablet / Kapsul Blister Blistering machine - Suhu / tekanan saat pem - Pemeriksaan material,
Tablet salut bentukan & penyegelan - Pembentukan,
- Keutuhan blister - Pengisian, Penyegelan,
- Tablet / kapsul yang hilang - Pencetakkan, IPC
- Keterangan bets (kualitas - Pra pemotongan,
bahan cetakan) - Pemotongan, penandaan
Serbuk Botol Mesin Pengisi - Kebersihan - Pemilihan botol, Kebersihan,
- Penyegelan pengisian (jumlah pada kece-
- Banyaknya pengisian patan pengisian), kualitas
- putaran penutup segel, pemutaran tutup
- Label - Penempelen label, tamper
evident seal ,
- Pemeriksaan berat
Sachets, kantong Mesin Pengisi - Segel - Pemeriksaan material, pemben
dan flowraps - Banyaknya isi tukkan, pengisian, penyegelan,
- Label - Pelabelan/pencetakan
- Pemeriksaan berat
XII. Pengemasan Leaflet Mesin pelipat - Leaflets atau yang lainnya - Sensor untuk pendeteksi
- Leflets identity - Penempatan yang benar dan
- kebenaran leaflets konsisten
- Posisi leaflet - Pemeriksaan lipatan
- Lipatan. - Lode Leaflet
 Tahapan
Material Peralatan Parameter Kritis Pengujian
proses
Pengemasan Karton Cartoning machine - Bentuk karton - Perlakuan dan pembentukan
(Lanjutan) Manual - Keterangan bets (cetakan) - Kejelasan, kerekatan tinta dan
- Sistim pengenalan - Pengeleman / pelipatan
- Pemeriksaan kode
Label - Kebenaran proses - Periksa kebenaran
- Keberadaan label - Uji detektor dengan label yang
- Kebenaran label salah
- Posisi label - Lokasi
- Kualitas barang cetakan - Uji detektor dengan label yang
salah
- Lipatan, kerusakan, Pelekatan
- Kejelasan cetakan
- kekuatan tinta, posisi.
 CPP-RS-DS and Control Strategy Examples
Attributes/ Range Actual data Proposed
Purpose of
ParameterFac Studied for the range for
Process Control
tors (RoE/ exhibit commercial
Strategy
(CPP) RS) batch scale (DS)

Pre-Roller Compaction Blending and Lubrication In-Process Controls

Mixer/FBD End point 5 – 20 17 minutes 15 – 20 HPLC method is
Blend/ minutes minutes used for end
content RSD < 5% point
uniformity of determination to
dosage units ensure CU is met
consistently
Tablet Compression Process Parameters
Rotary Feeder frame 8 – 20 rpm 15 rpm 8 – 20 rpm To ensure all
press Paddle speed 5 – 10 KN 8 KN > 5 KN tablet CQAs are
met consistently
CMA-CPP-RS-DS and Control Strategy Examples
Range Actual data Proposed
Factor Attributes or Studied Purpose of
for the range for
(CMA) Parameters Control
(CPP) (RoE/ exhibit commercial
Strategy
RS) batch scale (DS)
Acetaminop d90 10 – 45 mm 20 mm 10 – 30 mm To ensure in
hen particle vitro dissolution,
d50 6 – 39 mm 12 mm 6 – 24 mm
size in vivo
distribution d10 3 – 31 mm 7.5 mm 3 – 14 mm performance and
batch-to- batch
consistency

Talc grade Particle size > 75 mm : > 75 mm : > 75 mm : To ensure batch-

D04 distribution NMT 0.2% NMT 0.1% NMT 0.1% to- batch
consistency
Control Strategy for blending

Factor Control
Processing Strategy
(CMA) Step Parameters Specification
(CS)
Uniformity
of dosage Blending Time 15 – 20 minutes
5 – 20 minutes
units
Uniformity
15 – 20 rpm
of dosage Blending Speed(rpm) 12 – 14 rpm
units
Uniformity
of dosage Blending 900 – 1200 kg
Load (kg) 1000 – 1100 kg
units
Implications of Design space
Definition Concept (2 parameters)
“Multidimensional combination and
interaction of input variables (e.g.
material attributes) and process
parameters that have been
demonstrated to provide assurance
of quality.
Working within the design space
Parameter A
is not considered as a change”.
Range studied
Movement outside of the Design Design Space Limits
space is considered to be a change Normal Operating Range
and would normally initiate a
regulatory post approval change
ICH Q8(R2)