JOURNAL READING

Efek Calcium Channel Blocker (CCB/Penyekat Saluran

Kalsium) Topikal Terhadap Tekanan Intraokular pada
Glaukoma Terinduksi Steroid

Disusun Oleh:
Putu Dewinta Darmada
406152075

Pembimbing:
dr. Hayati, Sp.M.

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT MATA

RUMAH SAKIT BHAYANGKARA SEMARANG
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS TARUMANAGARA
PERIODE 24 APRIL – 2 JUNI 2017
Efek Calcium Channel Blocker (CCB/Penyekat Saluran
Kalsium) Topikal Terhadap Tekanan Intraokular pada
Glaukoma Terinduksi Steroid
1
Sunil Gakenal, 2Syril Dorairaj, 3Vishal Jhanji, 4Khrisnaprasad Kudlu

ABSTRAK Golongan obat ini mungkin memiliki potensi

Tujuan: Untuk mengevaluasi efek 0,125% menjadi obat yang berpengaruh pada

verapamil, dan 0,5% diltiazem eye drops tatalaksana glaukoma.

terhadap tekanan intraokular (TIO) pada Kata kunci: Calsium channel blocker, tekanan
glaukoma terinduksi steroid pada mata kelinci. intraokuler, glaukoma terinduksi steroid.

Metode: Sebanyak 18 kelinci dengan glaukoma Cara mengutip artikel ini: Gakenal S, Dorairaj S,
terinduksi steroid dibagi menjadi tiga kelompok, Jhanji V, Kudlu K. J Current Glau Prac 2014;
(A, B, dan C; masing-masing 6). Mata kanan pada 8(1):15-19.
kelompok A, B, dan C diberikan diltiazem 0,5%,
Sumber dukungan: Nil
verapamil 0,25%, timolol 0,5% dua kali sehari
selama 12 hari, dimana mata kiri diberikan air Konflik kepentingan: Tidak ada
suling. Tekanan intraokuler diukur dengan
menggunakan Tono-pen XL pada keadaan dasar,
hari ke 4, hari ke 8, dan hari ke 12 terapi.

Hasil: Baik tetes mata diltiazem 0,5% dan

verapamil 0,25%, secara signifikan dapat
menurunkan tekanan intraokuler dibandingkan
dengan mata kontrol. Tidak ada toksisitas
permukaan atau efek samping sistemik yang
ditemukan selama penelitian berlangsung.
PENGANTAR
Kesimpulan: Calsium channel blocker
Glaukoma merupakan penyebab kebutaan
(CCB/Penyekat saluran kalsium), yaitu verapamil
nomor 2 terbanyak di dunia.1 Karateristiknya
dan diltiazem secara signifikan menurunkan
berupa degenerasi progresif dari sel ganglion
tekanan intraokuler pada mata kelinci.
retina dan serat saraf optic, menyebabkan

2
penuruan visus yang bertahap. Bila tidak di meningkatkan fasilitas aliran keluar aqueous
tangani, maka dapat menyebabkan kebutaan humor. Penelitian perfusi pada pembedahan
permanen2. Pada sebagian besar kasus, mata manusia menunjukkan peningkatan
glaukoma dikaitkan dengan tingginya yang berhubungan dengan dosis dari fasilitas
tekanan intraokuler. Obat profilaktik penurun aliran keluar setelah pemberian
TIO menurunkan risiko progresivitas verapamil.11,12
glaukoma dari ~10 ke 5%.3 Terdapat
Pada penelitian ini, kami
pencarian yang konstan terhadap obat yang
menginvestigasi potensi hipotensi dari CCB
lebih baru yang dapat menurunkan TIO dan
pada mata kelinci.
dapat menghambat progresivitas kerusakan
saraf optic glaukomatosa. METODE

Kalsium merupakan agen intraseluler Protokol penanganan dan eksperimen

yang penting, dan influx Ca2+ dapat memiliki dilaksanakan sesuai dengan Asosiasi

beberapa pengaruh pada dinamika aqueous penelitian dalam Vision and Opthalmology

humor, termasuk komponen hidrostatik, statement research untuk penggunaan hewan

perfusi siliaris, dan komponen osmotic. percobaan dalam penelitian oftalmologi dan

Calcium channel blockers (CCB) yang penglihatan. Protokol penelitian telah

biasanya digunakan dalam tatalaksana disetujui oleh komite etik JJM Medical

hipertensi dan penyakit pembuluh darah College, Karnataka. Pada penelitian ini

coroner, mengurangi tonus pembuluh darah digunakan 18 kelinci albino (usia 3-4 bulan),

dengan mencegah influx Ca2+, menyebabkan jantan maupun betina, yang memiliki berat

vasodilatasi dan meningkatkan aliran darah 1.5 sampai 2.5 kg. Kelinci-kelinci ini

pada beberapa organ, termasuk nervus dibesarkan di rumah hewan sentral dibawah

optikus5-10. kondisi tempat tinggal, temperature,

ventilasi, dan nutrisi yang sesuai. Semua
Calcium channel blockers juga
pengukuran TIO didapatkan dengan
menghambat sintesis matriks ekstraseluler
menggunakan Tono-pen XL (Reichert
protein kolagen, menunjukkan efek yang
Technologies) setelah memberikan anestesi
bermanfaat pada glaukoma.13 CCB
pada kelinci dengan midazolam intravena
menyebabkan relaksasi trabecular meshwork
5mg/ml diberikan dalam dosis 0.5-1 mg/kg
cell dengan inhibisi jalur tipe-L yang
melalui vena telinga marginal. Sebagai

3
tambahan, anesthesia topikal dalam bentuk
lignocaine hydroclorate digunakan sebelum
tiap pengukuran TIO. Digunakan rata-rata
dari 3 kali pengukuran TIO. Hipertensi
okuler diinduksi dengan instilasi bilateral
tetes mata prednisolone acetate dua kali
sehari selama 40 hari.
Pengukuran TIO dilakukan sebelum
dan sesudah pemberian tetes mata
kortikosteroid topikal. Kemudian, kelinci-
kelinci tersebut dibagi menjadi tiga
kelompok, dan seluruh mata kanan dari
masing-masing kelompok diberikan tetes
mata diltiazem 0,5% (kelompok A; n = 6)
atau tetes mata verapamil 0,125% (kelompok
B; n = 6), atau tetes mata timolol maleat 0,5%
(kelompok C; n = 6) dua kali sehari selama
12 hari. Air suling steril diberikan dua kali
sehari di tiap mata kiri. Tetes mata diltiazem
0,5% disiapkan dengan melarutkan diltiazem
injeksi 25 mg/ml dengan air suling hinga
konsentrasi 5 mg/ml. Verapamil 0,125%
disiapkan dengan melarutkan verapamil
injeksi 2,5 mg/ml dengan air suling hingga
konsentrasi 1,25 mg/ml.
TIO diukur pada kedua mata sebelum
obat-obatan tersebut diberikan, dan tiap 4
hari sampai hari ke 12 periode perlakuan.
Analisa Statistik
Hasil dilaporkan dalam bentuk rata-rata
(mean) ± standar deviasi (SD) dan perubahan
persentase bila dibutuhkan. Perbandingan
antar kelompok dilakukan menggunakan t-
test. Analisa satu arah terhadap variasi
digunakan untuk perbandingan multiple
kelompok diikuti Tukey’s test post hoc untuk
perbandingan dalam kelompok. P-value ≤
0,05 dianggap bermakna secara statistik.
HASIL
Rata-rata TIO basal meningkat pada seluruh
kelompok setelah pemberian tetes mata
prednisolone acetate 1% dua kali sehari
(tabel 1 sampai 3). Seluruh kelompok dapat
dibandingkan dalam paparan pre-dan post
kortikosteroid (p>0.05). Grup A (diltiazem
05%) tidak menunjukkan penurunan TIO
bermakna pada mata kirinya (kontrol) sampai
hari ke 12. Namun, penurunan TIO terjadi
pada mata kanan (terpapar) dimulai dari hari
ke 4, seperti yang dapat dilihat pada gambar
1. Terdapat perbedaan yang bermakna secara
statistic pada TIO rata-rata mata kiri dan
kanan Grup A (p = 0,0153). Mata kiri
(kontrol) dari grup B tidak menunjukkan
penurunan yang signifikan selama masa
penelitian.
4
5
Mata yang menerima paparan (kanan) beraksi terutama pada kornea dan nervus
menunjukkan penurunan signifikan reta-rata optikus.16 Diketahui bahwa influx kalsium
TIO pada hari ke 4, 8 , dan 12 (p = 0,0171) merupakan langkah akhir kematian akson
(Gambar 2). Hasil yang serupa juga pada jalur glutamate. Kemampuan untuk
didapatkan pada mata kontrol dan mata yang memblokir influx kalsium dapat, atau
terpapar pada grup C (p = 0,0192) (Gambar mungkin menimbulkan keuntungan
3). Lebih jauh, tiddak terdapat perbedaan neuroprotektif.17 CCB dapat meningkatkan
signifikan secara statistik untuk efek aliran darah okuler, melalui inhibisi
penurunan TIO pada ketiga obat (Tukey’s test endothelin-1.18-21 Walaupun demikian, efek
post hoc) (Gambar 4). Selama periode CCB pada TIO tetap kontroversial.22-27
penelitian, tidak ada toksisitas permukaan
Influks kalsium dapat memberikan
bola mata maupun efek samping yang
beberapa efek pada dinamika aqueous
ditemukan pada seluruh kelinci.
humor, termasuk komponen hidrostatik
DISKUSI disebabkam oleh efek pada tekanan darah
arterial dan perfusi korpus siliar, dan
Sebagian besar penelitian sebelumnya sudah
komponen osmotic disebabkan oleh efek dari
mengunakan model hewan dengan glaukoma
sekresi aktif dari sodium, kalsium, dan ion
tekanan normal/rendah untuk menunjukkan
lain oleh epitelium siliaris.28 Laporan terbaru
efek CCB topikal pada TIO. Pada penelitian
ditujukan pada efek CCB pada aliran darah
ini, kami mendemonstrasikan penurunan
okuler. Menggunakan laser Doppler
hipertensi okuler terinduksi kortikosteroid
velocimetry dan flowmetri pada kucing,
dengan obat-obat Calcium Chanel Blocker
Harino et al menunjukkan peningkatan aliran
topikal. Efek hipotensif dibandingkan dengan
darah pada saraf setelah pemberian
tetes mata timolol.13
nikardipin intravena.29 Netland et al
Penyekat saluran kalsium (CCB) menggunakan analisa color Doppler
mengubah konsentrasi kalsium intraseluler ultrasound dan menemukan bahwa
dengan memodifikasi fluks kalsium yang verapamil topikal mungkin dapat
melalui membrane sel dan mempengaruhi menurunkan resistensi vaskuler pada
14,15
bermacam proses sinyal intraseluler. pembuluh darah okuler. 26
CCB yang larut lemak bekerja pada level
sistem saraf sentral, dimana CCB larut air

6
 Efek yang diharapkan dari CCB maupun yang tak terpigmentasi, mengubah
terhadap defek lapangan visual, juga pada permeabilitas seluler dari epitelium siliaris
sensitivitas kontras juga dilaporkan.29-31 dan menginhibisi pembentukan aqueous
Verapamil cenderung memblokir saluran humor normal.34-36 Verapamil juga dapat
kalsium tipe L, baik yang aktif maupun merubah adenosine monofosfat siklik pada
inaktif. Telah dibuktikan juga dapat sel epithelial siliaris, kemudian
meningkatkan suplai darah pada mata kelinci mempengaruhi TIO melalui penurunan
dengan glaukoma eksperimental yang pembentukan aqueous humor atau
beraksi sebagai vasodilator dan memperbaiki peningkatan fasilitas aliran keluar.37
fasilitas aliran keluar.32 Diltiazem, secara
Menurunkan TIO dengan verapamil
kontras menunjukkan relaksasi dari kontraksi
dan diltiazem mungkin dapat disebabkan
yang terinduksi serotonin pada arteri oftalmik
inhibisi ambilan kalsium intraseluler dengan
ternak (sapi), secara primer dengan
inaktivasi kanal kalsium dependen fosforilasi
2+ 33
menginhibisi ifluks Ca . Menunjukkan
dari membrane seluler.10 Diketahui bahwa
efek jangka lama dan terkait dosis pada TIO.
trabecular meshwork cell memiliki sifat
Untuk itu, CCB mungkin memainkan peran
kontraktil, yang dipengaruhi oleh influx
potensial dalam merelaksasi arteri retina,
Ca2+ melalui saluran Ca2+ tipe L dependen
arteri posterior siliaris longus, dan arteri
tegangan. Agen ini menyebabkan relaksasi
oftalmosiliaris untuk meningkatkan sirkulasi
trabecular meshwork cell dan meningkatkan
okuler pada penyakit vaskuler, dimana
fasilitasi aliran keluar. Penelitian perfusi
terdapat tonus vaskuler yang mencolok.35
pada pembedahan mata manusia
Santafe et al melaporkan CCB mengurangi
menunjukkan peningkatan fasilitasi aliran
sekresi aqueous humor sebagai tambahan
keluar bergantung dosis setelah pemberian
untuk menyebabkan reduksi yang kecil,
verapamil.38
namun signifikan pada fasilitas aliran keluar
tomografis.34 Selain itu, aliran keluar Calsium channel blocker

aqueous humor dipengaruhi oleh tekanan menyebabkan vasodilatasi dan mengurangi

vena episkleral, dapat secara langsung resistensi vaskuler, meningkatkan kecepatan

dipengaruhi oleh inhibisi kalsium. Verapamil darah kapiler pada nervus optikus,

mungkin mempengaruhi gap-junction antara menyebabkan golongan obat ini mungkin

sel epithelial siliaris yang terpigmentasi dapat berguna pada tatalaksana glaukoma

7
tekanan rendah.10 Hasil dari penelitian kami
cocok dengan laporan sebelumnya yang
menunjukkan aplikasi verapamil dan
diltiazem topikal secara efektif menurunkan
TIO bergantung dosis.24,34

Verapamil topikal juga dibuktikan

menurunkan TIO pada manusia.7,26,39
Aplikasi verapamil 0.125% secara topikal
sebanyak satu kali dapat menurunkan TIO
sebesar 3-4 mmHg pada 12 pasien hipertensi
okuler ynag dapat bertahan hingga 10 jam,7
dimana penurunan yang kecil (≈1.5 mmHg)
ditemukan pada orang normal (sukarela).26
Setelah pemberian verapamil 0.125% topikal
selama 2 minggu, penurunan TIO sebesar 7.0
± 2.9 mmHg diukur pada subyek dengan
hipertensi okuler.8

Penelitian kami menggarisbawahi

peran potensial dari CCB dalam tatalaksana
glaukoma terinduksi steroid pada mata
kelinci. CCB dibandingkan dengan obat-
obatan beta blocker yang biasa digunakan.
Namun, penelitian lebih lanjut dibutuhkan
untuk menilai efek okuler CCB pada manusia
dan menentukan potensi kegunaan klinisnya
pada pasien Glaukoma.

REFERENSI

8
9