BIOAVAILABILITAS DAN

BIOEKIVALENSI BIOAVAILABILITAS
• Istilah farmakokinetik yang menunjukkan
suatu pengukuran laju dan jumlah obat yang
aktif terapetik yang mencapai sirkulasi umum
dan tersedia di tempat aksinya.
• Studi bioavailability :
- melibatkan penetapan kadar obat dalam
darah atau urin
- memperhatikan kecepatan dan jumlah obat
yang muncul di dalam darah setelah
pemberian dosis tertentu.
 Parameter Farmakokinetika Parameter Farmakokinetika

• AUC (Area Under Curve)

- Area di bawah kurva konsentrasi obat dalam plasma
(atau serum, atau whole blood) versus waktu
- Simbol AUC dapat dikualifikasi berdasarkan waktu
(misal 8 jam disimbolkan AUC8), waktu dari pengambilan
sampel yang terakhir (AUCT), atau waktu tak terhingga /
infinity (AUCI).

• Cmax (Maximum Observed Concentration)

- Konsentrasi puncak atau maksimum dari obat dalam
plasma (atau serum, atau whole blood).
 Penghitungan AUC Assessing Bioavailability

• Bioavailability testing
• C0, C1, …, Ck : konsentrasi obat waktu ke- t0, t1,…, tk
• Bermaksud untuk memprediksi efikasi klinis dari obat;
• Menggunakan aturan trapezoidal estimasi dari bioavailabilitas obat yang diberikan dalam
sebuah sediaan obat adalah bukti langsung dari efisiensi
kemampuan sediaan dalam memberikan fungsi terapeutik.
• Demonstrasi efek klinis secara signifikan sangat sulit.
• AUC(0-∞) bisa diestimasikan
• Asumsi
• Ada hubungan langsung antara konsentrasi obat dalam darah
atau plasma dan efek dari obat di tempat aksinya.
• λ adalah slope dari kurva log-regression dikalikan dengan -2,303
 Anatomical Considerations
Gut Lumen 5 5

Portal Vein
4 4

Liver Solution
Capsule
Gut Wall

Conc. [mg/L]
3

Conc. [mg/L]
3
Systemic
Circulation 2
2
Metabolism Metabolism
1
1

Release + Dissolution
0
0
0 4 8 12 16 20 24
Permeation Elimination Time [hours]
0 4 8 12 16 20 24
Time [hours]
Absorption
Bioavailability
20 mg administered as 80 mg given as a solution
an i.v. bolus (Diovan) and a capsule (Diovan)
 100 F=0.6
Solution
Capsule
AVAILABILITAS RELATIF
% of f remaining to be absorbed

80
F=0.4* • Avalabilitas relatif adalah ketersediaan dalam sistemik suatu produk
16
14
obat dibandingkan terhadap suatu standar yang diketahui.
60 F=0.2*
12 • Availabilitas suatu formula obat dibandingkan terhadap availabilitas
10 formula standar, yang biasanya berupa suatu larutan obat murni.
40
AUC

8
6
20 • Avalabilitas relatif =
4
[AUC] A
2 [AUC] B
0
0 B adalah standar pembanding
0 2 4 6 8 10
I.v. (20 mg) P.O. (80 mg) P.O. (80 mg)
Time [hours]
Capsule Solution

*dose - adjusted
 Availabilitas Absolut
• Jika dosis yang diberikan berbeda, suatu koreksi untuk dosis harus dilakukan :

[AUC]A /dosis A • Availabilitas absolut obat dapat diukur dengan

Avalabilitas relatif = membandingkan AUC produk yang bersangkutan setelah
[AUC]B /dosis B
pemberian oral dan IV.
[AUC]po / dosispo
• Data ekskresi obat lewat urin juga dapat digunakan untuk mengukur Availabilitas absolut =
availabilitas relatif apabila jumlah total obat utuh yang diekskresi dalam urin [AUC]IV / dosisIV
dikumpulkan.
[D u ]A • Availabilitas absolut yang menggunakan data ekskresi obat
100 lewat urin:
Prosen availabilitas relatif =
[D u ]B [D u ]po / dosispo
[ D u ] adalah jumlah total obat yang diekskresi dalam urin. Availabilitas absolut =
[D u ]IV / dosisIV
 Dasar persyaratan bioavailabilitas
1. Adanya fakta dari percobaan klinik yang menyatakan berbagai produk obat tidak
6. Sifat farmakokinetik sebagai berikut :
memberikan efek terapetik yang sebanding.
2. Adanya fakta yang menyatakan bahwa produk-produk tersebut bukan merupakan produk a. Zat aktif, bagian terapetik, atau prekusornya diabsorbsi dalam jumlah
yang bioekivalen. besar pada bagian tertentu dari saluran cerna atau diabsorbsi
3. Indeks terapi sempit. pada tempat terbatas.
4. Kekurangan bioekivalensi akan menyebabkan efek yang tidak dikehendaki yang b. Derajat absorbsi < 50 % dibandingkan pemberian intra vena.
membahayakan dalam pengobatan.
c. Terjadi metabolisme cepat di usus atau hati selama proses
5. Sifat fisiko-kimia sbb :
absorbsi sehingga laju absorbsi tidak berpengaruh terhadap efek
a. Zat aktif memiliki kelarutan rendah. terapetik.
b. Laju pelarutan rendah, mis < 50% dalam 30 menit. d. Metabolisme dan ekskresi sangat cepat sehingga perlu pelarutan dan
c. Ukuran partikel dan/atau luas permukaan mempengaruhi bioavailabilitas absorpsi yang cepat.
d. Bentuk struktur tertentu (polimorf, solvat, kompleks, modifikasi kristal) punya e. Zat aktif tidak stabil pada bagian tertentu saluran cerna
kelarutan rendah.
e. Bahan tambahan lebih dari 5:1 terhadap zat aktif. f. Kinetika obat tergantung pada besarnya dosis.
f. Bahan inaktif mungkin diperlukan untuk absorbsi
 Produk obat yang tidak perlu uji bioavailabilitas : Metode Penilaian
1. Produk obat untuk (a) larutan intra vena, (b) konsentrasi yang sama
Biovailabilitas
• Data Plasma
dicampur dengan pelarut yang sama dengan larutan intra vena.
a. Waktu konsentrasi plasma (darah) mencapai puncak (t maks)
2. Preparat topikal dan ditujukan untuk pengobatan lokal. b. Konsentrasi plasma puncak (Cp maks)
3. Sediaan oral yang tidak ditujukan untuk diabsorbsi. c. Area di bawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu (AUC)
4. Produk obat dengan kondisi : • Data Urin
a. Diberikan secara inhalasi sebagai gas atau uap a. Jumlah kumulatif obat yang diekskresi dalam urin (D u)
b. Mengandung bahan aktif dalam bentuk sediaan yang sama b. Laju ekskresi obat dalam urin (dDu/dt)
dengan produk obat yang telah disetujui c. Waktu untuk terjadi ekskresi obat maksimum dalam urin (t ∞)
5. Produk obat dengan kriteria : • Efek farmakologik akut
a. Larutan oral, eliksir, sirup, tingtur, atau bentuk terlarut lainnya • Pengamatan klinik
b. Mengandung zat aktif dengan konsentrasi sama seperti produk obat
yang telah disetujui.
c. Tidak mengandung bahan inaktif yang mempengaruhi absorbsi.
 Data Plasma

• tmaks → absorbsi obat terbesar, laju absorbsi

sama dengan laju eliminasi. Absorbsi masih • AUC mencerminkan jumlah total obat aktif
berjalan setelah tmaks tercapai tetapi dengan yang mencapai sirkulasi sistemik.
laju yang lebih lambat. 
[ AUC ]0 =  C p dt
tmaks dapat menjadi petunjuk untuk 0

memperkirakan laju absorbsi. Laju absorbsi FD0 FD0

[AUC]0 = =
cepat →tmaks lebih kecil. klirens KVd
• Cpmaks memberikan petunjuk bahwa obat
dapat diabsorbsi secara sistemik untuk
memberikan respon terapetik.
 Data Urin

• Untuk beberapa obat AUC berbanding langsung dengan dosis. Du

Du adalah jumlah kumulatif obat yang

diekskresi dalam urin secara langsung
berhubungan dengan jumlah total obat
terabsorpsi.
Obat dieliminasi sempurna (titik C)
konsentrasi obat dalam plasma mendekati
nol dan diperoleh jumlah maksimum obat
yang diekskresi dalam urin

• dDu/dt, Sebagian obat dieliminasi dengan
proses laju orde satu maka laju ekskresi
obat bergantung pada tetapan laju
eliminasi orde satu (K) dan kadar obat
dalam plasma (Cp).
• t∞, titik C dikaitkan dengan waktu total
yang diperlukan untuk absorpsi dan
ekskresi obat secara sempurna (t=∞)
setelah pemberian obat. Dengan demikian
t∞ merupakan suatu parameter yang
berguna dalam studi bioekivalensi.
Kesetaraan obat:
• Farmakokinetik: 2 obat molekul kimia berbeda, tetapi punya aktivitas sama
dan melekat pada substrat molekul aktif yang sama. mis: bentuk ester dan
garam dari suatu zat aktif.
• Farmasetik: 2 produk obat memiliki fase farmasetik yang sama jika
mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah sama, bentuk sediaan sama
dan memenuhi standar kompendial yang sama (mis: waktu hancur,
keseragaman kandungan, dan kecepatan disolusi) walaupun mekanisme
pelepasan, eksipien, kemasan, dll berbeda.
• Biologik: 2 produk obat disebut ekivalen apabila mempunyai ekivalensi
farmasetik yang sama dan pada pemberian molar yang sama akan
menghasilkan bioavaibilitas yang sebanding sehingga kemanjuran dan
keamanannya akan sama baiknya.
• Klinik/terapetik: 2 obat yang diberikan pada subjek yang sama dengan
posologi yang sama akan menghasilkan efek terapetik/toksisitas yang sama.
• Sebelum melakukan uji bioavaibilitas, dilakukan uji Kriteria obat
disolusi terbanding. pembanding:
• Pada uji ini, yang dibandingkan adalah profil disolusi • Produk obat inovator
dari sediaan uji dengan sediaan pembanding (produk
• Primary market di negara lain atau
inovator) pada 3 pH, yaitu 1,2; 4,5; 6,8 pada waktu
• Market leader di Indonesia
pengambilan sampel, yaitu 10,20,30,40,50, dan 60 menit.
Dari hasil uji kemudian dihitung faktor similaritasnya (f2). • Produk pembanding yang digunakan harus mendapatkan
persetujuan dari BPOM (Badan Pengawas Obat dan Makanan)

f2=50 log [100/√1+(Σ (Rt - Tt)2)/n]

• Jika suatu produk memiliki uji disolusi yang cepat (≥85%)
larut dalam waktu ≤15 menit dalam ke-3 media dengan
metode uji yang dianjurkan, maka uji disolusi terbanding
tidak perlu dilakukan.
 Facts Brand Drugs vs Generic
Drugs

• Generic drugs are safe and effective alternatives to brand name Brand Name Drug Generic Drug
Patent Patent
prescriptions
• Generally 10 years • After Patent
• Generic drugs can help both consumers and the government reduce Name Name
the cost of prescription drugs • Marketing Purpose • Chemical Element
• Tylenol • Acetaminophen
• Advil • Ibuprofen
• Mylanta • Antacids
Price Price
• Expensive • 30-84% Cheap
 Generic Drug: Definition

• Same active ingredient (s)

• Same route of administration
• Same dosage form
• Same strength
• Same indications
Compared to the brand name drug

Note: Generic drug applications are termed "abbreviated" because they are generally
not required to include preclinical (animal) and clinical (human) data to establish safety and effectiveness.
Instead, generic applicants must scientifically demonstrate that their product is bioequivalent
(i.e., performs in the same manner as the original drug).
 Bioequivalence (BE): Definition
Bioequivalence
90
“the absence of a significant difference in the rate 80

Concentration (ng/mL )
70
60
and extent to which the active ingredient or active 50
Tes t/Generic
Reference/B rand
40
moiety in pharmaceutical equivalents or 30
20
10
pharmaceutical alternatives becomes available at 0
0 5 10 15 20 25 30

the site of drug action when administered at the Time (hours)

same molar dose under similar conditions in

an appropriately designed study.”
CDER U.S. Food & Drug Administration
 Goals of BE
Ultimate: Bioequivalence studies impact of changes to the dosage
form process after pivotal studies commence to ensure
product on the market is comparable to that upon which
the efficacy is based
When do we do BE studies ?
◼ Clinical Service Form to Final Market Form
◼ Change of formulations (capsules to tablet)

◼ Generic Formulations
• Establish that a new formulation has therapeutic equivalence in the rate
and extent of absorption to the reference drug product.
• Important for linking the commercial drug product to clinical trial material ◼ Change of Process or manufacturing site
at time of NDA (some times)
• Important for post-approval changes in the marketed drug formulation
BCS (Biopharmaceutic Classification System) Metode uji bioekivalensi:

• Uji bioavaibilitas komparatif

• BCS 1: tidak perlu uji BE, disolusi terbanding saja.
• Uji farmakodinamik komparatif
• BCS 2: Tidak perlu uji BE, disolusi terbanding saja.
• Uji disolusi in vitro komparatif
• BCS 3: Perlu uji BE dan disolusi terbanding.
• BCS 4: Perlu uji BE dan disolusi terbanding.
 KRITERIA UNTUK UJI
KRITERIA UNTUK UJI EKIVALENSI → YG PERLU UJI IN
EKIVALENSI → YG PERLU UJI IN VIVO VIVO

• Uji ekivalensi in vivo dapat berupa studi

• Produk obat oral lepas cepat yang
bioekivalensi farmakokinetik, studi
bekerja sistemik, jika memenuhi satu
farmakodinamik komparatif, atau uji
atau lebih kriteria berikut ini:
klinik komparatif.
a. Obat-obat untuk kondisi serius yang
• Dokumentasi ekivalensi in vivo
butuh memerlukan respons terapi yang
diperlukan jika ada risiko bahwa
pasti (critical use drugs)
perbedaan bioavailabilitas dapat
menyebabkan inekivalensi terapi. b. Batas keamanan/indeks terapi
sempit.

c. Terbukti ada masalah bioavailabilitas
atau bioinekivalensi dengan obat yang
bersangkutan
d. Eksipien dan proses pembuatannya
diketahui mempengaruhi bioekivalensi
KRITERIA UNTUK UJI
EKIVALENSI → YG PERLU UJI IN
VIVO • Produk obat non-oral dan non-
parenteral yang didesain untuk
bekerja sistemik, misal: sediaan
transdermal, supositoria, permen
karet nikotin, dsb.
• Produk obat lepas lambat atau
termodifikasi yang bekerja
sistemik.
• Produk kombinasi tetap untuk
bekerja sistemik, yang paling
sedikit salah satu zat aktifnya
memerlukan studi in vivo.
KRITERIA UNTUK UJI
EKIVALENSI → YG PERLU UJI IN
VIVO • Produk obat bukan larutan untuk
penggunaan nonsistemik (oral,
nasal, okular, dermal, rektal,
vaginal, dsb.) dan dimaksudkan
untuk bekerja lokal (tidak untuk
diabsorpsi sistemik).
Pada kasus-kasus tertentu,
pengukuran kadar obat dalam
darah masih diperlukan dengan
alasan keamanan untuk melihat
adanya absorpsi yang tidak
diinginkan.
KRITERIA UNTUK UJI
EKIVALENSI → CUKUP UJI IN
VITRO • Produk obat “copy” yang hanya
berbeda kekuatan– uji disolusi
terbanding dapat diterima untuk
kekuatan yang lebih rendah
berdasarkan perbandingan profil
disolusi
a. Tablet lepas cepat
Produk obat “copy” dengan
kekuatan berbeda yang dibuat
oleh pabrik obat yang sama di
tempat produksi yang
sama
KRITERIA UNTUK UJI
EKIVALENSI → CUKUP UJI IN Rancangan dan Pelaksanaan Uji Bioekivalensi:
VITRO b. Kapsul berisi butiran-butiran lepas
lambat • Harus mengikuti Pedoman Cara Uji
Jika kekuatannya berbeda hanya Klinis yang Baik (CUKB).
dalam jumlah butir yang
• Protokol harus lolos kajian ilmiah dan
mengandung zat aktif.
kajian etik sebelum penelitian dimulai.
c. Tablet lepas lambat
• Protokol harus mendapat persetujuan
Jika produk uji dalam bentuk
dari BPOM sebelum penelitian dimulai.
sediaan yang sama tetapi berbeda
kekuatan, dan mempunyai proporsi
zat aktif dan inaktif yang persis
sama atau untuk zat aktif yang
sangat poten (sampai 10 mg per
satuan dosis) zat inaktifnya
sama banyak, dan mempunyai
mekanisme pelepasan obat yang
sama.
Rancangan penelitian: Study Design (crossover)

• Desain penelitian menyilang 2

arah.
• Pemberian produk diberikan
secara acak.
• Kedua perlakuan dipisahkan oleh
periode wash out.
• Untuk obat yang memiliki waktu
paruh panjang dapat
dipertimbangkan desain 2
kelompok paralel.
• Pemberian dosis tunggal.
 Study • Duration of washout period for cross-
over design
Designs - should be approximately > 5 times the
plasma apparent terminal half-life
- However, should be adjusted
accordingly for drugs with complex
kinetic model
 Demonstrate BE

Test (T) is not significantly less than reference

Reference (R) is not significantly less than test Fail to Demonstrate BIE

Significant difference is 20% (α = 0.05 significance level) Fail to Demonstrate BE

T/R = 80/100 = 80%, or 100/80 =125%

Demonstrate BIE Demonstrate BIE

80% T/R (%) 125%

Terima Kasih.