Uji Coba Klinis Acak Efek Nitrofurantoin 5-Hari vs Fosfomisin Dosis Tunggal pada

Resolusi Klinis Infeksi Saluran Kemih Bawah Tanpa Komplikasi pada Wanita

PENTING Penggunaan nitrofurantoin dan fosfomisin telah meningkat sejak pedoman dimulai
merekomendasikan mereka sebagai terapi lini pertama untuk infeksi saluran kemih bawah
(ISK).
TUJUAN Untuk membandingkan khasiat klinis dan mikrobiologis dari nitrofurantoin dan
fosfomisin pada wanita dengan sistitis tanpa komplikasi.
DESAIN, PENGATURAN, DAN PESERTA Multinasional, label terbuka, analis-buta, acak
uji klinis termasuk 513 wanita tidak hamil berusia 18 tahun dan lebih tua dengan gejala ISK
rendah (disuria, urgensi, frekuensi, atau nyeri suprapubik), hasil dipstick urin positif (dengan
deteksi nitrit atau esterase leukosit), dan tidak ada kolonisasi atau infeksi sebelumnya yang
diketahui. dengan uropathogens resisten terhadap antibiotik studi. Rekrutmen berlangsung dari
Oktober 2013 hingga April 2017 di unit rumah sakit dan klinik rawat jalan di Jenewa, Swiss;
Lodz, Polandia; dan Petah-Tiqva, Israel.
INTERVENSI Peserta diacak dalam rasio 1: 1 untuk nitrofurantoin oral, 100mg 3 kali sehari
selama 5 hari (n = 255), atau satu dosis tunggal 3-g fosfomisin oral (n = 258). Mereka kembali
14 dan 28 hari setelah terapi selesai untuk evaluasi klinis dan pengumpulan kultur urin.
HASIL UTAMA DAN TINDAKAN Hasil utama adalah respon klinis dalam 28 hari setelah
terapi selesai, didefinisikan sebagai resolusi klinis (resolusi lengkap gejala dan tanda-tanda ISK
tanpa kegagalan sebelumnya), kegagalan (perlu tambahan atau perubahan dalam pengobatan
antibiotik karena ISK atau penghentian karena kurangnya efikasi), atau tidak pasti (kegigihan
gejala tanpa bukti objektif infeksi). Hasil sekunder termasuk tanggapan bakteriologis dan
kejadian efek samping.
HASIL Di antara 513 pasien yang diacak (usia rata-rata, 44 tahun [kisaran interkuartil, 31-
64]), 475 (93%) menyelesaikan percobaan dan 377 (73%) memiliki budaya baseline positif
yang dikonfirmasi. Resolusi klinis melalui hari ke 28 dicapai pada 171 dari 244 pasien (70%)
menerima nitrofurantoin vs 139 dari 241 pasien (58%) menerima fosfomisin (perbedaan, 12%
[95% CI, 4% -21%]; P = 0,004 ). Resolusi mikrobiologis terjadi di 129 dari 175 (74%) vs 103
dari 163 (63%), masing-masing (perbedaan, 11% [95% CI, 1% -20%]; P = .04). Efek samping
sedikit dan terutama gastrointestinal; yang paling umum adalah mual dan diare (7/248 [3%]
dan 3/248 [1%] dalam kelompok nitrofurantoin vs 5/247 [2%] dan 5/247 [1%] di fosfomisin
kelompok, masing-masing).
KESIMPULAN DAN RELEVANSI Di antara wanita dengan UTI tanpa komplikasi,
nitrofurantoin 5 hari, dibandingkan dengan fosfomisin dosis tunggal, menghasilkan
kemungkinan klinis yang jauh lebih besar dan resolusi mikrobiologis pada 28 hari setelah terapi
selesai.
Pendahuluan
Mengingat meningkatnya resistensi antimikroba, pedoman untuk pengobatan infeksi saluran
kemih bawah yang tanpa komplikasi (UTI) dimodifikasi pada tahun 2010 untuk
merekomendasikan nitrofurantoin dan fosfomisin sebagai agen lini pertama; penggunaannya
sejak itu meningkat secara eksponensial. Antibiotik ini dikomersialkan pada tahun 1953 dan
1971, masing-masing, di era standar metodologi yang kurang ketat untuk pengujian obat dan
pelaporan hasil, yang tidak memerlukan pengacakan atau analisis intention-to-treat (ITT).
Dengan demikian, ketidakpastian mengenai kemanjuran klinis bertahan, terutama untuk
fosfomisin dosis tunggal. Sementara meta-analisis dari uji klinis acak mengevaluasi
nitrofurantoin untuk UTI yang lebih rendah menunjukkan kemanjuran yang sebanding dengan
agen baru, seperti fluoroquinolon, yang sama belum pernah diamati untuk fosfomisin. Dalam
uji coba klinis secara acak yang dilakukan pada 1990-an itu, sepengetahuan kami, belum
diterbitkan (Database PubMed dicari pada 25 Februari 2018), tingkat efektivitas untuk
fosfomisin adalah 70% dibandingkan dengan tingkat 96% dan 94% untuk ciprofloxacin dan
trimethoprim / sulfamethoxazole, masing-masing.
Mungkin ada dasar mikrobiologis dan farmakologik untuk kemanjuran yang menurun.
Mekanisme resistensi terhadap fosfomisin, beberapa di antaranya adalah plasmid yang
dikodekan, dideskripsikan segera setelah persetujuan obat di Eropa. Sementara tingkat
resistensi Escherichia coli dilaporkan telah rendah, data yang paling dikumpulkan sebelum
pergeseran untuk digunakan secara luas pada tahun 2011. Di komunitas yang menggunakan
fosfomisin secara teratur, peningkatan resistensi yang signifikan telah diamati, seperti yang
ditunjukkan di Spanyol pada tahun 2008.8 Rejimen dosis tunggal mungkin tidak cukup 1, 5
untuk aktivitas bakterisida yang efektif yang diberikan obat paling tidak sebagian tergantung
pada waktu, 9,9 dan variabilitas antarindividu yang tinggi. diamati dalam konsentrasi urin.11
Sejauh ini, nitrofurantoin dan fosfomisin telah dibandingkan dalam beberapa uji klinis acak.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai efektivitas komparatif dari nitrofurantoin 5 hari
dan fosfomisin dosis tunggal untuk resolusi klinis dari UTI tanpa komplikasi.

Metode
Desain dan Populasi Studi
Percobaan klinis acak open-label / analis-buta, multicenter, acak ini dilakukan dari Oktober
2013 hingga Mei 2017 di 3 situs (Jenewa, Swiss; Lodz, Polandia; dan Petah-Tiqva, Israel) dan
termasuk wanita dewasa yang berusia 18 tahun dan lebih tua menyajikan dengan setidaknya 1
gejala ISK akut yang lebih rendah (disuria, urgensi, frekuensi, atau nyeri suprapubik) dan hasil
tes dipstick urine positif baik nitrit atau leukosit esterase.14 rencana analisis statistik dan
protokol sidang penuh yang tersedia di Tambahan 1 dan Tambahan 2 masing-masing. Kriteria
eksklusi utama adalah kehamilan dan menyusui; diduga ISK atas (adanya demam, menggigil,
atau nyeri panggul); penggunaan antibiotik atau gejala apa pun yang konsisten dengan ISK
dalam 4 minggu sebelumnya; berdiamnya kateter urin atau UTI yang rumit; imunosupresi
(infeksi yang tidak diobati dengan HIV, kemoterapi atau terapi radiasi yang sedang
berlangsung, penggunaan kortikosteroid dosis tinggi atau obat imunosupresif lainnya); dan
insufisiensi ginjal (bersihan kreatinin <30 mL / mnt). Kriteria eksklusi tambahan dan definisi
tersedia di eAppendix dalam Tambahan 3. Kedua dirawat di rumah sakit dan pasien rawat jalan
direkrut, dengan mantan dirawat di rumah sakit karena alasan medis lainnya dan merekrut pada
pengembangan gejala kencing, dan yang terakhir menghadiri walk-in klinik atau perawatan
primer mereka kantor dokter karena gejala mereka. Studi ini ditinjau dan disetujui oleh komite
etika independen dari masing-masing situs dan oleh Swiss Agency for Therapeutic Products
(2013DR4095). Semua peserta memberikan informed consent tertulis sebelum inklusi mereka.

Randomisasi
Urutan pengacakan adalah komputer yang dihasilkan dan digunakan secara acak blok
permutasi dari 4 hingga 12 alokasi dalam situs. Tugas disembunyikan dari peneliti penelitian
melalui amplop tertutup buram sampai pendaftaran pasien, dan pengobatan dialokasikan baik
nitrofurantoin atau fosfomisin dalam rasio 1: 1. Intervensi dan Prosedur Peserta secara acak
ditugaskan untuk nitrofurantoin macrocrystalline oral, 100 mg 3 kali sehari selama 5 hari
(rejimen yang paling sering direkomendasikan di Eropa; eAppendix dalam Suplemen 3) atau
dosis tunggal 3-g trombemin fosfomisin oral dan diinstruksikan untuk hubungi peneliti
penelitian tanpa adanya perbaikan klinis. Mereka menghadiri 2 kunjungan tindak lanjut pada
14 (± 2) dan 28 (± 7) hari setelah selesainya terapi antibiotik; kultur urin dikumpulkan pada
semua kunjungan terjadwal dan tidak terjadwal. Karena fosfomisin yang diakui paruh panjang,
15 terapi antibiotik dianggap selesai pada kedua kelompok pada hari ke 5 setelah randomisasi

Hasil dan Definisi

Hasil utama adalah respon klinis dalam 28 (± 7) hari setelah selesainya terapi, yang
didefinisikan sebagai resolusi klinis (resolusi lengkap gejala dan tanda ISK tanpa kegagalan
sebelumnya), kegagalan (perlu tambahan atau perubahan dalam pengobatan antibiotik karena
ISK atau penghentian karena kurangnya kemanjuran), atau tidak pasti (baik persistensi gejala
tanpa bukti objektif infeksi atau keadaan khusus yang menghalangi klasifikasi resolusi klinis
atau kegagalan). Resolusi klinis dengan demikian adalah kurangnya kegagalan sebelumnya
dengan resolusi lengkap dari gejala pada tanggal pemeriksaan, respon yang tidak tentu adalah
kurangnya kegagalan sebelumnya namun dengan adanya gejala tanpa bukti objektif infeksi,
dan kegagalan klinis pada setiap titik waktu dilakukan melalui sampai akhir penelitian. Hasil
sekunder adalah respon bakteriologis pada 14 (± 2) dan 28 (± 7) hari setelah terapi selesai,
didefinisikan sebagai resolusi (pemberantasan strain yang menginfeksi tanpa kekambuhan
bakteriuria [<103 unit pembentuk koloni {cfu} / mL] selama masa tindak lanjut) atau
kegagalan (bacteriuria ≥103 cfu / mL dengan strain yang menginfeksi). Hasil sekunder lainnya
termasuk respon klinis pada 14 (± 2) hari setelah terapi selesai, durasi gejala setelah memulai
pengobatan, kejadian perkembangan ke pielonefritis atau urosepsis, kehilangan hari kerja
karena masuk rumah sakit, kejadian efek samping (dianggap mungkin, mungkin, atau tentu
terkait untuk antibiotik studi) selama masa studi, kejadian ISK yang dikonfirmasi pada awal,
insidensi resistansi baseline terhadap antibiotik yang diteliti dan antibiotik ISK yang
ditargetkan lainnya, dan munculnya resistensi bakteri fenotipik selama masa penelitian. UTI
yang dikonfirmasi membutuhkan kehadiran setidaknya 1 dari 4 gejala kemih yang diperlukan
untuk dimasukkan dan urin positif biakan (≥103 cfu / mL) .14 Kultur positif dapat dicampur
(mengandung> 1 uropathogen); pelaporan laboratorium pertumbuhan budaya lebih rinci dalam
suplemen online, seperti definisi lainnya (e-Lampiran di Tambahan 3). Perempuan yang
dianggap berisiko tinggi untuk pengangkutan bakteri resisten memiliki setidaknya 1 dari
berikut: paparan antibiotik sistemik (≥1 dosis) atau rawat inap di pusat perawatan akut atau
jangka panjang dalam 12 bulan sebelumnya, ISK memenuhi kriteria untuk infeksi terkait
perawatan kesehatan , 16 baru-baru ini (dalam 12 bulan sebelumnya) pengangkutan organisme
resisten, atau tinggal setidaknya 1 bulan di negara berisiko tinggi (negara mana pun di
cekungan Mediterania kecuali Prancis, Asia Selatan atau Tenggara, Timur Tengah, Afrika, dan
Amerika Tengah atau Selatan).
Metode Laboratorium
Spesimen urin midstream urin dikumpulkan dalam wadah steril dan diangkut dalam 24 jam ke
laboratorium pusat masing-masing, di mana spesimen dikultur sesuai dengan rekomendasi
yang diterbitkan.17 Kultur dilaporkan positif ketika 103 cfu / mL atau lebih dari setidaknya 1
bakteri terdeteksi ( lihat eAppendix di Tambahan 3untuk lebih jelasnya). Perlawanan
ditentukan di Polandia dan Israel melalui Clinical and Laboratory Standards Institute18 dan di
Swiss melalui Komite Eropa tentang Pengujian Kerentanan Antimikroba 19 poin break.

Metode Statistik
Ukuran sampel
Perhitungan ukuran sampel didorong oleh hipotesis keunggulan berdasarkan tingkat respons
klinis yang dilaporkan sebelumnya dengan nitrofurantoin dan fosfomisin 90% dan 80%,
masing-masing. 12,20,21 Dengan asumsi tingkat ini dan atrisi sekitar 12%, 300 peserta per
kelompok adalah diperlukan untuk menunjukkan keunggulan klinis oleh 10% atau lebih
nitrofurantoin dengan kekuatan 90% dan 5% 2-sisi signifikansi dalam pengobatan infeksi
umum ini. Keterlambatan dalam peluncuran studi dan terbatasnya anggaran membatasi periode
rekrutmen yang direncanakan, yang kemudian ditutup ketika 513 pasien didaftarkan,
memastikan kekuatan 80%. Perbedaan klinis penting minimal 10% dipilih sesuai dengan
pedoman yang diberikan oleh Infectious Disease Society of America22 dan memberikan
temuan penelitian sebelumnya yang menunjukkan setidaknya perbedaan 10% dalam resolusi
klinis antara kelompok perlakuan

Populasi Studi
Populasi ITT terdiri dari semua pasien secara acak baik studi antibiotik dan populasi per-
protokol dari mereka yang mengambil antibiotik studi dengan setidaknya 80% kepatuhan dan
tidak ada penyimpangan protokol utama yang didokumentasikan. Tidak ada perbedaan
signifikan antara ITT dan populasi per-protokol dalam hasil (e-Lampiran di Tambahan 3);
kecuali ditentukan lain, hasil ITT dilaporkan.

Analisis
Analisis dilakukan dengan menyilaukan ke alokasi pengobatan.
Karakteristik dasar dijelaskan oleh frekuensi, median, dan rentang interkuartil (IQRs). Insiden
resolusi klinis dan bakteriologis dibandingkan antara kelompok perlakuan menggunakan tes
χ2; kejadian efek samping dan ukuran hasil lainnya dengan kejadian berjumlah kurang dari 10
dibandingkan dengan menggunakan tes Fisher. Pasien yang telah mendokumentasikan
kegagalan klinis dan kemudian hilang untuk ditindaklanjuti dimasukkan dalam analisis hasil
utama dari setiap kegagalan pada hari ke 28, sementara mereka yang status responnya tidak
diketahui sebelum putus dianggap hilang; nilai-nilai yang hilang dikeluarkan dari analisis
primer.
Post-hoc analisis dilakukan untuk mengukur potensi data yang hilang untuk hasil primer saja:
beberapa imputasi hilang secara acak digunakan, 23 dengan M = 20 imputations dan
penyesuaian dari model imputasi untuk situs, usia, sejumlah gejala kencing dan tanda-tanda ,
penggunaan antibiotik sebelumnya, dan setiap UTI sebelumnya. Sensitivitas analisis dilakukan
dengan terburuk-dan kasus terbaik skenario, tanggapan klinis tak tentu diperlakukan alternatif
sebagai kegagalan, atau, di antara mereka dengan perbaikan, keberhasilan, dan menggunakan
perintah rctmiss di Stata untuk hilang-tidak-di-acak asumsi. Analisis pasca-hoc juga dilakukan
untuk mengevaluasi respon klinis dan mikrobiologis antara pasien dengan infeksi E coli yang
dikonfirmasi. Model regresi bivariabel dibangun untuk menilai hubungan antara kegagalan
klinis dan karakteristik demografi, klinis, dan mikrobiologis awal.
Efek campuran model regresi logistik pasca-hoc dibangun untuk memperhitungkan potensi
variabilitas situs pada intercept dari model dalam percobaan multicenter ini. Sebuah istilah
interaksi antara efek pengobatan dan positivitas baseline E coli diperkenalkan untuk menilai
perbedaan dalam efek pengobatan pada pasien dengan dan tanpa infeksi E coli. Uji statistik 2-
sisi dengan tingkat signifikansi 0,05. Karena tidak ada penyesuaian untuk beberapa
perbandingan, analisis titik akhir sekunder harus ditafsirkan sebagai eksplorasi. Semua analisis
dilakukan menggunakan Stata (StataCorp).

Hasil
Populasi Studi
Dari 996 pasien yang diskrining, 513 didaftarkan dan diacak, 255 untuk nitrofurantoin dan 258
untuk fosfomisin (populasi ITT; Gambar). Dalam populasi ITT, penerimaan intervensi studi
dikonfirmasi di antara 494 wanita (96%), dengan setelah itu 20 pasien hilang. untuk
menindaklanjuti, sehingga pada akhirnya 474 (92%) menyusun populasi per-protokol.
Demografi Baseline Usia rata-rata adalah 44 tahun (IQR, 31-64; Tabel 1). Karakteristik dasar
adalah serupa oleh kelompok perlakuan. Perempuan di Lodz cenderung lebih tua dan lebih
sering menggunakan antibiotik pada tahun sebelum inklusi dibandingkan dengan mereka di
Jenewa dan Petah-Tiqva. Hampir 90% dari semua wanita beresiko terhadap organisme yang
resisten, lebih dari setengahnya karena setidaknya sebagian karena konsumsi antibiotik pada
tahun sebelumnya.
Kultur Urin Baseline
Dari 487 kultur urin baseline yang diperoleh, 377 (77%) positif (Tabel 2; eTable 1 dalam
Suplemen 3). Di antaranya, E coli (230/377 [61%]), Klebsiella spp (27/377 [7%]),
Enterococcus spp (27/377 [7%]), dan Proteus spp (17/377 [5%] ) didominasi. Tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam epidemiologi pada 2 kelompok perlakuan; Resistensi
antibiotik awal antara E coli isolat di Petah-Tiqva meningkat tetapi perbedaannya tidak
signifikan secara statistik. Pasien yang diacak memiliki tingkat E coli yang lebih tinggi yang
memproduksi beta-laktamase spektrum luas (3/25 [12%] vs 4/112 [4%] dan 2/93 [2%] di
Jenewa dan Lodz, berturut-turut) dan / atau resistensi fluoroquinolone (5/25 [20%] vs 13/112
[12%] dan 9/93 [10%]). Namun hanya di Lodz, Polandia (di mana turunan nitrofuran dijual di
atas konter24), adalah resistansi awal antara isolat E coli terhadap nitrofurantoin yang
terdeteksi (6/93 [7%]; P = 0,004). Situs Lodz juga memiliki satu-satunya strain E coli yang
resisten terhadap fosfomisin pada awal (1/93 [1%]). Sebaliknya, hanya di Jenewa ada resistensi
awal untuk mempelajari obat yang terdeteksi di antara Klebsiella spp, dengan 3 dari 10 (30%)
dan 2 dari 10 (20%) strain yang resisten terhadap nitrofurantoin dan fosfomisin, masing-
masing.

Hasil Klinis
Respon Klinis
Pada 28 hari setelah terapi selesai, 171 dari 244 pasien (70%) menerima nitrofurantoin telah
mempertahankan resolusi klinis vs 139 dari 241 (58%) menerima fosfomycin (perbedaan, 12%
[95% CI, 4% -21%]; P = , 004; Tabel 3). Data yang hilang untuk 28 pasien secara acak (6%),
dan 15 pasien (3%) menyelesaikan tindak lanjut memiliki respon klinis "tak tentu". Berbagai
analisis imputasi dan sensitivitas pasca-hoc untuk kedua data yang hilang (skenario terburuk
dan terbaik, hilang tidak secara acak) dan tanggapan tidak tentu (diperlakukan sebagai
kegagalan atau, di antara mereka dengan beberapa perbaikan klinis, keberhasilan)
mengkonfirmasi kekokohan ini hasil dalam semua skenario (untul 2-5 dan eFigure di
Tambahan 3). Model efek campuran dengan situs sebagai efek acak memberikan rasio odds
untuk kegagalan pada hari ke 28 setelah terapi fosfomycin dari 1,76 (95% CI, 1,19-2,60; P =
0,004). Respon klinis pada titik sebelumnya 14 hari setelah terapi selesai juga berbeda secara
signifikan antar kelompok, dengan 184 dari 247 pasien (75%) menerima nitrofurantoin
mengalami resolusi klinis vs 162 dari 247 (66%) menerima fosfomisin (perbedaan, 9% [95%
CI, 1% -17%]; P = .03; Tabel 3). Pasien dalam kelompok pengobatan dengan kegagalan klinis
awal (karena kegigihan gejala daripada kekambuhan setelah perbaikan awal) kembali untuk
terapi antibiotik tambahan pada titik yang sama setelah inklusi (rata-rata [SD] 6,3 [3,8] dan 6,5
[3,6] hari di kelompok nitrofurantoin dan fosfomisin, masing-masing).
Dalam analisis post-hoc dari subkelompok pasien dengan infeksi Ecoli, perbedaan dalam
respon klinis antara kelompok perlakuan lebih jelas: melalui hari 28, 80 dari 103 (78%) vs 55
dari 111 (50%) pasien di nitrofurantoin dan kelompok fosfomisin, masing-masing, memiliki
keberhasilan klinis (perbedaan, 28% [95% CI, 15% -40%]; P <0,001); ada 4 dan 2 hasil yang
tidak pasti, masing-masing (eTables 6 dan 7 dalam Suplemen 3) .Terlihat dari interaksi yang
signifikan (P <0,001) ketika membandingkan ukuran efek pengobatan pada pasien dengan
infeksi E coli vs yang tidak (rasio odds untuk kegagalan setelah terapi fosfomisin: 4,48 [95%
CI, 1,99-10,10] dan 0,92 [95% CI 0,55-1,54], masing-masing).
Durasi Gejala
Durasi rata-rata gejala awal adalah 1 hari lebih lama pada wanita yang menerima nitrofurantoin
(4 hari [IQR, 2-14] vs 3 hari [IQR, 2-14]; P = .30). Pielonefritis dan Morbiditas Lain
Perkembangan pielonefritis jarang terjadi. Ini terjadi pada 1 dari 246 (0,4%) dan 5 dari 247
(2%) wanita dalam kelompok nitrofurantoin dan fosfomisin, masing-masing (perbedaan, 1,6%
[95% CI, −0,5% hingga 4,2%]; P = 0,22) . Tidak ada kejadian urosepsis, dan tidak ada hari
kerja yang hilang karena masuk rumah sakit (5/7 pasien dengan pielonefritis sudah pensiun;
sisanya 2 pasien dirawat sebagai pasien rawat jalan).
Kejadian yang merugikan
Efek samping dilaporkan relatif jarang dan terjadi dengan proporsi yang sama pada kedua
kelompok perlakuan (eTabel 8 di Suplemen 3). Di antara pasien dengan tindak lanjut
setidaknya 1 minggu setelah pengacakan, 21 dari 248 (8%) dan 16 dari 247 (6%) dalam
kelompok nitrofurantoin dan fosfomisin, masing-masing, melaporkan setidaknya 1 kejadian.
Semua kejadian yang terjadi dengan frekuensi 1% atau lebih bersifat gastrointestinal dan
intensitasnya ringan atau sedang (eTable Supplement 3). Enam efek samping yang serius
(Lampiran di Tambahan 3) terjadi dalam periode penelitian; tidak ada yang dianggap terkait
dengan antibiotik studi atau ISK pada inklusi.
Hasil Bakteriologi
Keberhasilan Bakteriologi
Seperti respon klinis, pasien yang menerima nitrofurantoin memiliki keberhasilan bakteriologis
yang jauh lebih besar: di antara mereka yang memiliki budaya baseline positif, 146 dari 177
(82%) dan 121 dari 165 (73%) tidak melihat kekambuhan pada hari ke-14 di kelompok
nitrofurantoin dan fosfomisin, masing-masing (P = .04; Tabel 3). Perbedaan tetap pada hari ke
28, ketika kedua kelompok melihat penurunan keseluruhan dalam keberhasilan, dengan 129
dari 175 (74%) dan 103 dari 163 (63%), masing-masing (perbedaan, 11% [95% CI, 1% -20%
]; P = .04). Sekali lagi dalam analisis pasca-hoc terbatas pada pasien dengan infeksi Ecoli,
perbedaannya lebih luas, dengan kelompok nitrofurantoin mencapai 72% keberhasilan
bakteriologis (71/98) vs tingkat 58% pada kelompok fosfomisin (63/109) (perbedaan, 14%
[95% CI, 2% -27%]; P = .03) pada hari ke 28 (eTable 7 di Tambahan 3).

Munculnya Resistensi Diantara Pasien Dengan Kekambuhan Bakteriologis

Dalam 14 hari setelah terapi nitrofurantoin, 1 dari 109 pasien (1%) dengan E. coli yang pada
awalnya rentan terhadap nitrofurantoin telah kambuh dengan strain baru yang resistan terhadap
nitrofurantoin dan pada hari ke 28, kekambuhan lain dari strain E coli dengan resistensi
intermediet baru. Baik kegagalan klinis yang dialami, dan yang pertama diobati dengan
fosfomisin. Regangan rekurennya juga resisten terhadap fosfomisin, tetapi kerentanan strain
awal terhadap antibiotik ini tidak diuji. Tidak munculnya resistensi terhadap fosfomisin dapat
didokumentasikan.
Diskusi
Di antara wanita dengan UTI tanpa komplikasi, 5 hari nitrofurantoin dibandingkan dengan
fosfomisin dosis tunggal menghasilkan kemungkinan lebih besar secara signifikan untuk
resolusi klinis dan mikrobiologis pada 28 hari setelah terapi selesai. Respons klinis murni
dipilih sebagai hasil utama karena merupakan yang paling bermakna bagi pasien dan, dengan
ekstensi, menentukan jalur medis lebih lanjut (misalnya, pertemuan medis tambahan dengan
atau tanpa pemeriksaan laboratorium lebih lanjut atau konsumsi antibiotik tambahan).
Penggunaan hasil primer gabungan yang menggabungkan respon klinis dan mikrobiologi akan
menyingkirkan semua pasien tanpa budaya positif yang tersedia pada awal (hingga 30% pasien
dalam penelitian sebelumnya, 25 dan 27% pasien secara acak dalam satu ini). Dalam studi
nondynamic sebelumnya (yang tidak menilai potensi pertumbuhan kembali bakteri dari waktu
ke waktu), fosfomisin dilaporkan memiliki tingkat aktivitas in vitro yang tinggi terhadap E coli
dan uropathogens lainnya, namun dalam analisis pasca-hoc percobaan wanita ini dengan
infeksi E coli, hanya 50% dari mereka yang menerima fosfomisin mengalami dan
mempertahankan resolusi klinis. Kesenjangan antara pengamatan laboratorium dan efikasi in
vivo fosfomisin menunjukkan bahwa farmakokinetik farmakokinetik, atau keduanya
memainkan peran utama dalam kemampuannya untuk mencapai keberhasilan mikrobiologis
klinis dan in vivo. Ada keraguan bahwa dosis tunggal 3 g dapat mencapai konsentrasi yang
cukup, atau cukup tahan lama dalam urin. Bukti baru dari studi laboratorium yang lebih
kontemporer muncul untuk mengkonfirmasi peran farmakodinamik: dalam model infeksi
kandung kemih in vitro dinamis, tingkat signifikan pertumbuhan cepat E coli, Klebsiella spp,
dan uropathogens lainnya diamati setelah pemberian fosfomisin dosis tunggal, dengan jelas
amplifikasi subpopulasi yang resisten Persepsi bahwa hanya ada sedikit resistansi terhadap
fosfomisin mungkin tidak akurat: daerah dengan konsumsi yang meningkat secara proporsional
meningkatkan resistensi. Sebuah penelitian longitudinal yang dilakukan di Spanyol
mendokumentasikan peningkatan resistensi fosfomisin dari 4% menjadi 11% antara 1997 dan
2009, sesuai dengan peningkatan 340% dalam konsumsi obat selama waktu itu. Fosfomisin
adalah antibiotik dengan spektrum aktivitas yang luas, terutama terhadap organisme
multidrugresistant, dan profil keamanan yang menguntungkan, tetapi pemberian oral yang
terus menerus pada dosis yang tidak mencukupi dapat secara cepat mengurangi kegunaannya,
terutama untuk infeksi invasif yang memerlukan pemberian obat intravena ini. Meskipun
pasien yang memakai nitrofurantoin mengalami hasil klinis dan mikrobiologis yang superior,
tingkat respons keseluruhan obat dalam percobaan ini lebih rendah daripada yang diantisipasi
yang diberikan sebelumnya melaporkan tingkat keberhasilan hingga 90%. Beberapa faktor
dapat menjelaskan perbedaan tersebut, di antaranya adalah insiden infeksi non-E coli yang
relatif tinggi pada populasi ini. Hampir 80% infeksi E coli berhasil diobati dengan
nitrofurantoin; Proteus spp memiliki resistensi intrinsik dan resistensi Klebsiella spp hingga
50%, tergantung pada wilayahnya. Dan dalam uji coba sebelumnya membandingkan
nitrofurantoin dengan agen ISK lainnya, definisi keberhasilan "klinis" sering memungkinkan
untuk perbaikan gejala tanpa resolusi penuh 30 atau keberhasilan mikrobiologis yang
digunakan dengan jumlah bakteri yang tinggi sebagai cutoff. Dua percobaan lain yang
membandingkan obat-obatan ini pada 1990-an menemukan tingkat penyembuhan klinis dan
mikrobiologis dari 82% hingga 95% dan 87% hingga 96%, masing-masing. Kedua percobaan
mendefinisikan penyembuhan klinis sebagai perbaikan simptomatik dan melaporkan hasil per-
protokol saja; pasien yang menarik karena kegagalan klinis dikeluarkan dari analisis. Dalam
kedua percobaan, pengurangan kultur urin terhitung dari 105 hingga 104 cfu / mL yang
memenuhi syarat sebagai keberhasilan mikrobiologis. Tingkat resistensi baseline
tonitrofurantoin juga meningkat; peserta dengan infeksi E coli di Polandia, di mana turunan
nitrofuran telah dijual di atas meja selama 5 tahun terakhir, memiliki resistansi awal yang lebih
tinggi terhadap nitrofurantoin dibandingkan dengan di tempat lain di mana obat ini diperoleh
hanya dengan resep (6% vs 0%) . Meskipun demikian, saat ini tingkat ini rendah terkait dengan
antibiotik lain, dan peran nitrofurantoin dalam pedoman dan praktik klinis sebagai agen hemat
fluoroquinolone tetap penting. Kedua obat menyebabkan beberapa kejadian yang tidak
diinginkan, tanpa ada efek samping serius yang terjadi dalam kaitannya dengan keduanya. Efek
merugikan yang lebih serius dari nitrofurantoin, paru dan hepatotoksisitas, tidak diharapkan
dalam uji coba terapi jangka pendek atau diamati.
Keterbatasan
Studi ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, dilakukan label terbuka. Desain terbuka
menjadi tak terelakkan mengingat biaya paket fosfomisin sachet dikemas, yang akan mencapai
lebih dari seperempat dari anggaran sidang. Desain terbuka mungkin telah memperkenalkan
beberapa tingkat bias pengukuran yang diberikan titik akhir primer subjektif. Namun, ada
konsistensi antara hasil klinis dan mikrobiologis. Kedua, analisis laboratorium tidak terpusat,
berpotensi memperkenalkan heterogenitas dalam metode mikrobiologi. Ketiga, rekrutmen dan
tindak lanjut di Israel tidak mencapai target awal karena peristiwa politik yang terjadi segera
setelah peluncuran situs. Keempat, 3 situs memiliki beberapa perbedaan di antara pasien (usia
dan prevalensi ketahanan lokal dengan di Polandia, penjualan over-counter nitrofuran derivatif
bertepatan dengan peluncuran uji coba).
Kesimpulan
Di antara wanita dengan UTI tanpa komplikasi, nitrofurantoin 5 hari, dibandingkan dengan
fosfomisin dosis tunggal, menghasilkan kemungkinan resolusi klinis dan mikrobiologis yang
lebih besar secara signifikan pada 28 hari setelah terapi selesai.