BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM JURNAL

FAKULTAS KEDOKTERAN NOVEMBER 2017

UNIVERSITAS PATTIMURA

Atrial Fibrillation and Thromboembolism

in Patients With Chronic Kidney Disease

Disusun oleh :

Malyanti Masrin

(2017-84-026)

Pembimbing

Dr. Denny Jolanda, Sp.PD-FINASIM

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS PATTIMURA

AMBON

2017

1
 Atrial Fibrilasi dan Thromboembolism pada Pasien dengan Penyakit Ginjal Kronik

ABSTRAK

Hubungan dua arah ada antara atrial fibrillation (AF) dan penyakit ginjal kronis. Pasien

dengan AF memiliki kejadian lebih tinggi untuk mengalami dan berakhir menjadi disfungsi

ginjal. Koeksistensi kedua kondisi tersebut dapat menyebabkan risiko yang lebih tinggi

terjadinya tromboemboli tetapi risiko perdarahan meningkat secara paradoks. Antikoagulan oral

(antagonis vitamin K [VKA] dan antikoagulan oral non-VKA [NOACs]) telah terbukti efektif.

pada disfungsi ginjal ringan sampai sedang. Pasien dengan gangguan ginjal berat dikeluarkan

dari percobaan antikoagulan oral non-VKA, sebab data yang tersedia terbatas. Pada tahap akhir

gagal ginjal, keuntungan klinis VKA secara dialisis tidak tergantung pada pasien, meskipun

beberapa bukti menunjukkan bahwa pasien tersebut dapat menunjukkan kualitas kontrol yang

baik dengan antikoagulan. Stratifikasi risiko dan tindak lanjut yang cermat dari pasien tersebut

diperlukan untuk memastikan manfaat klinis dari tromboprofilaksis.

Penyakit ginjal kronis (CKD) didefinisikan oleh penyakit ginjal ditandai dengan

pengurangan fungsi ginjal dengan penurunan laju filtrasi glomerulus (GFR) <60 ml / menit / 1,73

m2 selama 3 bulan atau lebih atau dengan adanya albuminuria (1,2). Skema CKD tahap 1 sampai

5 diklasifikasikan secara konvensional berdasarkan GFR, mulai dari stadium CKD 1, fungsi

ginjal masih awet (GFR> 90 ml / menit) ke CKD tahap 5, yang memiliki fungsi ginjal terburuk

(GFR <15 ml / menit). CKD memiliki potensi untuk berkembang menjadi End-Stage Renal

Disease (ESRD) yang mana membutuhkan dialisis untuk mengoreksi cairan dan

ketidakseimbangan elektrolit.

2
 Meningkatnya kejadian dan prevalensi CKD adalah juga berkaitan dengan kenaikan

kejadian atrial fibrilasi (AF) (3-6). Alasan utama epidemiologis ini adalah akibat umur panjang

yang meningkat di negara-negara barat, berakibat cepat meningkat populasi lanjut usia, serta

peningkatan kontemporer dalam faktor risiko kolektif yang dimiliki oleh kedua kondisi tersebut,

seperti diabetes melitus dan hipertensi.

Tidak mengherankan, kondisi CKD dan AF tidak independen, seperti beberapa penelitian

dan pendaftar nasional telah menyoroti peningkatan kejadian AF di antara mereka yang memiliki

fungsi ginjal yang memburuk (7-14). Kejadian perkembangan AF bisa tinggi antara 12.1 / 1.000

pasien-tahun di ESRD dibandingkan dengan 5,0 / 1.000 pasien per tahun(15). Juga, Diagnosis

baru AF tidak hanya untuk menilai perkembangan CKD tapi juga progresivitas

perkembangannya dari ESRD (16-18). AF juga mengarah pada perkembangan CKD, bahkan di

antara mereka yang relatif "normal" fungsi ginjal, tanpa proteinuria yang terdeteksi pada awal uji

dipstik (19). Jadi, bidirectional Ada hubungan antara 2 kondisi ini.

AF dapat menyebabkan peningkatan risiko stroke iskemik dan tromboemboli sistemik

dan peningkatan risiko kematian akibat penyakit kardiovaskular. Namun, kehadiran bersamaan

dari AF dan CKD selanjutnya memperburuk risiko stroke dan mortalitas, dengan peningkatan

risiko kematian sebesar 66% (20-23). Makanya, kehadiran kedua kondisi tersebut berakibat

dalam peningkatan kecenderungan untuk kejadian perburukan yang berkaitan dengan

tromboemboli (termasuk stroke, tromboemboli sistemik, infark miokard, dan kematian) namun

terjadi peningkatan risiko stroke hemoragik/ tromboembolisme dan risiko pendarahan. Risiko

stroke hemoragik/tromboembolisme dan risiko pendarahan bisa terjadi dinilai menggunakan skor

risiko klinis, seperti CHA2DS2-VASc (gagal jantung kongestif, hipertensi, usia $ 75 tahun,

diabetes melitus, stroke sebelumnya, Transien Ischemic Attack [TIA], atau tromboemboli,

3
penyakit pembuluh darah [infark miokard sebelumnya, perifer penyakit arterial atau plak aorta],

usia 65-74 tahun, kategori seks [perempuan]) dan HAS-BLED (hipertensi, Fungsi ginjal / hati

abnormal, stroke sebelumnya, riwayat perdarahan atau predisposisi, lansia, obat-obatan terlarang

/ alkohol), skor untuk menilai tingkat risiko pasien yang membutuhkan tromboprofilaksis

(24,25). Antikoagulan oral (antagonis vitamin K [VKA] dan non- VNA antikoagulan oral

[NOACs]) efektif sebagai tromboprofilaksis pada pasien dengan disfungsi ginjal ringan sampai

sedang (klirens kreatinin [CrCl] 30 sampai 79 ml / menit), baik dalam uji klinis maupun studi

observasional (26, 27). Pasien dengan kerusakan ginjal berat (CrCl <25 sampai 30 ml / menit)

dikeluarkan dari percobaan acak fase NOACs fase 3, akibat terbatas data percobaan.

Awalnya, ulasan ini membahas tentang patofisiologis dan basis klinis yang mendasari

peningkatan risiko tromboemboli dan perdarahan pada pasien AF dengan CKD atau keduanya,

kami meninjau data untuk penggunaan antikoagulan oral untuk pencegahan stroke di AF di

seluruh spektrum disfungsi ginjal.

STRATEGI SEARCH

Pencarian komprehensif dari penelitian yang dipublikasikan dengan menggunakan

database bibliografi elektronik (yaitu, PubMed, Medline, EMBASE, DARE, Cochrane database),

memindai daftar referensi dari makalah, dan abstrak pencarian manual dari nasional dan

pertemuan kardiovaskular internasional. Pencarian istilah yang disertakan: fibrilasi atrium; ginjal

kronis penyakit; gagal ginjal; pengobatan antitrombotik; antagonis vitamin K; dabigatran;

rivaroxaban; apixaban; dan edoxaban. Akhirnya, suplemen utama Jurnal dicari secara manual

untuk diidentifikasi abstrak relevan yang belum dipublikasikan sebagai makalah peer-review.

4
EPIDEMIOLOGI OF THROMBOEMBOLISME DI CKD: TINJAUAN SINGKAT

WAWASAN PATOFISIOLOGI.

AF menyebabkan keadaan protrombotik atau hiperkoagulasi melalui berbagai jalur

patofisiologis, memenuhi tiga serangkai Virchow untuk trombogenesis, seperti yang ditunjukkan

oleh kelainan pada aliran darah di dinding pembuluh darah, dan dalam konstituen darah (28).

Kecenderungan pembentukan trombus lebih lanjut diperkuat oleh hubungan antara CKD dan

perubahan tambahan (29) aliran darah di atrium kiri, kerusakan / disfungsi endothelial, atau up-

regulasi trombosit dan faktor koagulasi (Tabel 1).

Sehubungan dengan perubahan aliran darah, memburuknya GFR pada AF dikaitkan

dengan kecepatan pengosong atrium kiri yang berkurang dan pembentukan ekokardiografi

spontan kontras, yang menunjukkan stasis darah dan peningkatan risiko trombogenik yang

signifikan (30,31). Kedua, kerusakan/Disfungsi endotel terkait CKD ke kapal wallmay

bermanifestasi secara langsung sebagai abnormalitas fungsi endothelial atau peningkatan

kecepatan gelombang-pulsasi (32-36), atau tidak langsung, sebagai tingkat tinggi faktor

endothelin dan faktor von Willebrand (33,37). Kerusakan/disfungsi Endothelial juga dapat

tercermin dalam penebalan media intima (38), yang merupakan suatu prediktor peningkatan

kardiovaskularitas pada pasien dengan ESRD (rasio odds: 10.20; interval kepercayaan 95% [CI]:

3,67 sampai 28,3; p <0,0001) (39,40).

Ketiga, peningkatan trombogenesis pada CKD juga berkaitan dengan peningkatan

kelainan platelet dan koagulasi ("konstituen darah abnormal") melalui beberapa jalur, misalnya,

meningkat kompleks prokoagulan dan inflamasi (41-45), up-regulasi jalur faktor jaringan dan

interaksi dengan platelet (46,47), pengurangan inhibitor antitrombin III dan plasminogen-

5
activator (PAI) -1 (47,48), mengurangi faktor von Willebrand degradasi (49), dan peningkatan

agregat platelet (50).

6
7
 CKD juga berhubungan dengan berbagai faktor lainnya yang berkontribusi terhadap

risiko peningkatan tromboemboli, misalnya, aktivasi sistem renin-angiotensinaldosterone (51),

peradangan kronis (43), kalsifikasi aorta atau vaskular, dan disfungsi metabolisme mineral

kalsium-fosfat, yang berkaitan dengan disfungsi ginjal (52-54).

WAWASAN EPIDEMIOLOGI

Peningkatan risiko stroke dengan CKD berat di antara pasien AF terbukti dari beberapa

penelitian observasional besar (Tabel 2). Faktor ATRIA (Anticoagulation and Risk In Atrial

fibrilasi) (55) menemukan bahwa kehadiran proteinuria meningkatkan risiko tromboembolisme

pada AF sebesar 54%. GFR yang progresif juga terjadi berkaitan dengan peningkatan risiko

stroke, dimana suatu GFR <45 ml / menit / 1,73 m2 memberikan peningkatan risiko sebesar 39%

dibandingkan dengan GFR> 60 ml / min / 1,73 m2. Dalam analisis studi kohort terpisah dari

Denmark di seluruh negeri, Olesen et al. (56) dan Bonde dkk. (57) melaporkan bahwa pasien

dengan AF disertai CKD mengalami risiko peningkatan stroke, tromboemboli, perdarahan, dan

kematian yang jauh lebih tinggi dari pada mereka yang tidak menderita penyakit ginjal.

Mereka yang memiliki ESRD membutuhkan terapi pengganti ginjal yang paling buruk:

pasien tersebut dua kali lebih mungkin mengalami stroke dan tromboembolisme (57)

dibandingkan dengan yang tidak disfungsi ginjal (15). Hubungan serupa, seperti kejadian AF

yang meningkat dengan gagal ginjal progresif dan peningkatan resultan pada efek samping, telah

ditunjukkan dalam studi kohort nasional swedia, serta dalam berbagai penelitian dari negara-

negara asia (15,58-60). Di antara mereka yang menderita CKD (GFR <60 ml / min / 1,73 m2)

kerusakan sekuensial fungsi ginjal sebagai pengurangan absolut yang diperkirakan GFR (eGFR)

25 ml / min / 1.73m2 atau pengurangan eGFR 25% secara efektif lebih dari dua kali lipat

8
berisiko stroke iskemik dibandingkan dengan penderita fungsi ginjal "stabil" selama periode 6

bulan (18). Bahkan di antara pasien AF yang diobati Antikoagulan efektif, setiap 30 ml / menit /

1,73 m2 pengurangan eGFR memberi amarkedly peningkatan risiko kejadian trombotik atau

vaskular (rasio hazard [HR]: 1,42; 95% confidence interval [CI]: 1,11 sampai 1,83; p ¼ 0,006)

(61). Pembesaran ginjal yang membesar tidak hanya bersifat independen prediktor angka

kematian stroke namun terkait dengan hasil buruk setelah stroke (62,63).

TENDENSI HEMORRHAGIK DI CKD

Meski secara signifikan meningkatkan risiko tromboembolisme dan stroke iskemik di

AF, CKD juga secara paradoks meningkatkan risiko hemoragik. Bukti dari kedua studi

percobaan Rotterdam dan CIRCS Jepang menunjukkan bahwa berkurangnya fungsi ginjal (GFR

9
<60 ml / min / 1,73 m2) menyebabkan 4 kali lipat peningkatan risiko stroke hemoragik pada pria

dan peningkatan risiko 7 kali lipat pada wanita (64,65). Pasien CKD yang menjalani cuci darah

memiliki risiko relatif perdarahan intraserebral yang dapat terjadi > 10 kali lipat. Memburuknya

fungsi ginjal dan disfungsi vaskular berkaitan dengan peningkatan kecenderungan terjadinya

pendarahan intraserebral (67).

Risiko perdarahan gastrointestinal juga meningkat, apakah akibat ulkus peptik yang

terkait, ulkus perdarahan nonpeptik, atau nonvariceal gastrointestinal; catatan, kekambuhan,

frekuensi, dan tingkat keparahan . Episode tersebut semuanya terkait erat dengan penurunan nilai

fungsi ginjal (68-70). Mirip dengan perdarahan intrakranial, kedua bentuk terapi pengganti ginjal

(dialisis peritoneal dan hemodialisis) dikaitkan dengan peningkatan risiko perdarahan

gastrointestinal, memberikan rasio bahaya masing-masing 3,71 (95% CI: 2,00 sampai 6,87; p

<0,001) dan 11,96 (95% CI: 7,04 sampai 20,31; p <0,001), (71).

Penyebab patofisiologis dari peningkatan risiko kejadian hemoragik jelas akibat

multifaktorial. Biasanya menjadi akibat langsung dari trombosit terkait disfungsi uremia atau

gangguan adhesi dan agregasi platelet; gangguan aktivasi reseptor platelet glikoprotein IIb atau

IIIa dan selanjutnya mengikat glikoprotein; mengubah faktor von Willebrand; dan metabolisme

nitrat oksidan (72-74). Secara ekstrinsik, kecenderungan perdarahan bisa terjadi akibat

penggunaan bersamaan agen antiplatelet atau antiinflamasi nonsteroid.

STRATIFIKASI RISIKO STROKE DAN PERDARAHAN PADA AF DENGAN CKD

Pada populasi umum AF, risiko stroke meningkat 5 kali lipat secara keseluruhan, sesuai

dengan kehadiran atau ada tidaknya berbagai faktor risiko stroke. Faktor risiko yang umum telah

digunakan untuk merumuskan skema stratifikasi risiko stroke untuk membantu membuat

10
keputusan tentang apakah antikoagulan oral (OAC) sebaiknya dianjurkan atau tidak untuk

pencegahan stroke. Namun, semua risiko yang dinilai berdasarkan faktor klinis memiliki nilai

prediktif sederhana untuk mengidentifikasi pasien "berisiko tinggi" yang mendukung kejadian.

Pedoman AF saat ini telah mengadopsi penggunaan skor CHA2DS2-VASc, mengingat bahwa

hal itu dapat dipercaya untuk mengidentifikasi pasien yang memiliki risiko rendah" (yaitu,

CHA2DS2-VASc skor 0 pada pria, 1 pada wanita) yang tidak membutuhkan terapi antitrombotik

(75,76).

Setelah langkah ini, pencegahan stroke yang efektif dapat ditawarkan pada pasien AF

dengan faktor risiko 1 takar. Efektivitas Pencegahan stroke berarti OAC, apakah juga digunakan

pengendalian terapi VKA atau salah satu dari NOAC. Meskipun menjadi kontributor

tromboembolik yang meningkatkan risiko, kerusakan ginjal sedang-berat adalah tidak termasuk

dalam skor CHA2DS2-VASc, sebagai usaha untuk memasukkan kerusakan ginjal ke dalam

skema stratifikasi risiko stroke belum menunjukkan independensi nilai prediktif aditif untuk

gangguan ginjal atas komponen skor CHA2DS2-VASc, mungkin karena CKD sangat berkaitan

dengan berbagai komponen faktor risiko tunggal dari CHA2DS2- Skor VASc (yaitu, gagal

jantung, hipertensi, dan diabetes) mellitus, antara lain). Satu studi menganjurkan penambahan

penurunan ginjal pada stratifikasi risiko stroke yang diusulkan Skor R2CHADS2 (R tambahan

untuk gangguan fungsi ginjal dan diberikan 2 poin).

Pada studi awal dari populasi percobaan klinis yang menggunakan antikoagulan dengan

pengecualian orang dengan CKD yang parah, skor R2CHADS2 sedikit membaik (ukuran

statistik dari skor nilai prediktif untuk pasien berisiko tinggi yang menopang kejadian) dari nilai

CHADS2 dan CHA2DS2-VASc (77). Namun, secara statistik signifikan dengan peningkatan

nilai prediktif R2CHADS2 untuk tromboembolisme belum direplikasi dalam ukuran kecil

11
Kohort ESRD (78) dan studi serupa lainnya (79,80) atau dalam studi kohort AF yang menjalani

kateter invasif ablasi AF (81). Dalam "dunia nyata" dalam studi studi kohort AF non-

antikoagulan, disfungsi ginjal (apakah dengan 1 atau 2 poin, seperti R2CHADS2) yang

dilakukan tidak mandiri memperbaiki prediktif nilai skor CHADS2 dan CHA2DS2-VASc

(82,83).

Untuk stratifikasi risiko hemoragik di AF, pada pedoman saat ini merekomendasikan

penggunaan HAS-BLED skor untuk menilai risiko pendarahan. Tingginya skor HAS-BLED

tidak boleh diberikan terapi antikoagulan oral. Di antara mereka yang menderita CKD harus

diberikan tanda pada pasien yang berpotensi mengalami pendarahan untuk diperiksa lebih teliti

atau ditindak lanjuti dan koreksi faktor risiko yang dapat dimodifikasi, seperti hipertensi yang

tidak terkontrol (H dari HAS-BLED), rasio normalisasi labil internasional, kelebihan minum

alkohol, atau penggunaan nonsteroid secara simultan seperti obat anti-inflamasi dan aspirin. Bagi

pasien dengan perdarahan gastrointestinal sebelumnya, dimulainya kembali pengobatan

antikoagulan oral yang secara signifikan mengurangi mortalitas dan kejadian tromboemboli

(84,85). Temuan serupa juga telah terlihat di Kohort ESRD pasien dengan peningkatan risiko

kambuhnya perdarahan gastrointestinal saat dimulainya pemberian warfarin (86).

MANAJEMEN KLINIS AF DAN CKD

Pendekatan pengelolaan klinis pada pasien dengan CKD baru-baru ini telah diamati

secara komprehensif oleh European Heart Rhythm Association, yang didukung oleh Heart

Rhythm Society and the Asia Pacific Heart Rhythm Society (87). Secara umum, pengelolaan AF

berpusat pada pasien dan gejala yang berkaitan (88,89); namun, data yang tersedia terbatas pada

perbedaan untuk pengelolaan AF pada penderita CKD. Farmakokinetik agen antiaritmia dan

12
beberapa antikoagulan dapat dipengaruhi oleh CKD, dan dosis mungkin perlu penyesuaian

karena waktu paruh yang berkepanjangan dari berbagai obat-obatan dan pembersihan obat yang

berkurang (87). Beberapa Obat bahkan bisa diangkat dengan dialisis.

Sebuah studi di negara-negara Eropa baru-baru ini melaporkan bahwa pasien dengan

CKD ringan sampai sedang lebih memungkinkan diobati dengan pendekatan kontrol secara

ritmik, sedangkan pasien dengan CKD berat lebih mungkin diobati dengan pendekatan kontrol

yang tinggi(90). Juga, Prosedur ablasi pada AF jarang dilakukan pada pasien dengan CKD

stadium lanjut (90). Pendekatan ini tampaknya dibenarkan, mengingat kurangnya bukti

keberhasilan jangka panjang prosedur ablasi pada pasien dengan CKD. Sebenarnya, penelitian

meta analisis observasional dalam klinis ditemukan CKD memiliki hubungan dengan risiko

kekambuhan AF yang lebih tinggi (91). Data serupa telah dilaporkan untuk pasien AF yang

menjalani dialisis kronis (92). Memang memburuknya fungsi ginjal setelah ablasi kateter selama

follow-up nampaknya berkaitan dengan risiko kekambuhan AF tertinggi (93). Pada pasien

dengan onset baru AF setelah infark miokard, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat

kematian jangka pendek dan jangka panjang antara tingkat dan strategi pengendalian pada pasien

dengan CKD (94).

ANTIKOAGULASI ORAL PADA CKD: MENGGUNAKAN VITAMIN K ANTAGONISTS

Meski antikoagulan oral merupakan pengobatan andalan untuk pencegahan stroke

iskemik dan tromboemboli pada pasien dengan AF, dan kurangnya bukti antikoagulan oral bagi

penderita dengan kerusakan ginjal yang signifikan, mengingat bahwa pasien tersebut dikeluarkan

dari uji coba secara acak. Oleh sebab itu, penggunaan antikoagulan (pada dasarnya VKAs, mis.,

warfarin) pada penderita dengan kerusakan ginjal yang signifikan bervariasi dari yang terendah

yaitu 2% di Jerman dan yang tertinggi 37% di Kanada (58). Heterogenitas praktik klinis

13
mencerminkan ketidakpastian tentang risiko dan manfaat antikoagulan yang digunakan dalam

kelompok pasien ini.

Untuk pasien AF dengan kebutuhan ESRD bersamaan dengan terapi penggantian ginjal,

temuan yang saling bertentangan ada dari penelitian observasional yang berkaitan dengan khasiat

dan keamanan yang terkait dengan penggunaan VKA (Tabel 3). Dari 17 studi yang ditinjau,

hanya penelitian oleh Abbott dkk. (95) yang menunjukkan manfaat kematian yang jelas, dan

Olesen dkk. (96), Bonde dkk. (57), Genovesi dkk.(97), Chan et al. (98), dan Findlay dkk. (99)

yang menemukan penurunan tingkat kejadian stroke atau tromboembolisme. Penelitian lain yang

melibatkan penggunaan ESRD dan VKA telah menunjukkan hasil yang samar-samar (100-102)

atau bahkan potensi bahaya dari penggunaan VKA (100.103-110).

14
15
 Beberapa penelitian besar (104.105.108) telah menunjukkan bahwa pasien AF yang

menerima hemodialisis dan menggunakan warfarin mengalami lebih dari 2 kali lipat peningkatan

risiko stroke iskemik dibandingkan dengan pengguna non-VKA. Pasien lansia (> 75 tahun)

tampaknya sangat berisiko dibandingkan dengan yang berusia di bawah 65 tahun (105). Di saat

bersamaan, mereka yang memakai VKA saat menerima hemodialisis mungkin memiliki risiko

stroke hemoragik lebih tinggi dibanding kejadian tromboemboli (107). Penjelasan untuk

kurangnya kemanjuran VKA dalam perlindungan terhadap stroke dan tromboemboli dan potensi

peningkatan risiko stroke bisa jadi akibat kurangnya kualitas pencegahan antikoagulan, seperti

yang tercermin dengan waktu yang rendah dalam kisaran terapeutik (TTR) untuk pasien yang

menerima terapi penggantian ginjal. Memang, Studi kohort AF Swedia menunjukkan bahwa

perbaikan TTR dikaitkan dengan risiko tromboemboli dan perdarahan yang lebih rendah (58).

Penjelasan lain mungkin tergantung pada modalitas yang digunakan untuk terapi

penggantian ginjal. Sebuah penelitian kohort Hong Kong AF baru-baru ini menyarankan bahwa

pasien ESRD yang menerima dialisis peritoneal memiliki risiko trombotik yang serupa dengan

risiko dialisis nonperitoneal. Penting, penggunaan warfarin pada kelompok pasien tertentu tidak

hanya memberikan perlindungan terhadap stroke iskemik (HR: 0,16; 95% CI: 0,04 sampai 0,66;

p <0,01 dibandingkan dengan aspirin; dan HR: 0,19; 95% CI: 0,06 sampai 0,65; p <0,01

dibandingkan dengan terapi antitrombotik) namun tidak ada peningkatan risiko perdarahan

intrakranial (dengan hanya 2 kejadian yang terjadi, 1 di kelompok aspirin dan 1 dalam terapi

antitrombotik kelompok) (98).

Di antara pasien CKD yang tidak dialisis tergantung dengan AF, ada data yang lebih

kuat yang mendukung penggunaan VKA dengan dosis yang disesuaikan pada AF (Tabel 4).

Dalam semua 5 studi dan 1 Analisis meta ditinjau, dosis warfarin disesuaikan dengan yang

16
terhadap stroke iskemik dan emboli sistemik daripada tidak digunakan (56,57,109,111-113).

Khasiat warfarin dalam mengurangi tromboembolisme harus diimbangi dengan peningkatan

kecenderungan pendarahan kecil yang signifikan (19% sampai 36%), dengan kecepatan yang

lebih tinggi lagi jika digunakan secara bersamaan dengan antiplatelet (56.109). Karena itu, VKA

bisa jadi bermanfaat pada pasien CKD dengan AF yang tidak dialisis, namun kecenderungan

kerugian akibat VKA belum sepenuhnya diketahui, terutama pada pasien yang menjalani terapi

hemodialisis. Beberapa bukti menunjukkan bahwa pasien ESRD semacam itu dapat dikontrol

dengan baik menggunakan antikoagulan berkualitas tinggi. Satu analisis baru tambahan dari

percobaan klinis ditemukan kontrol antikoagulan berkualitas yang baik (TTR> 70%) merupakan

prediktor independen terhadap risiko stroke ringan, kematian, dan perdarahan mayor (114).

Stratifikasi risiko dan tindak lanjut hati pasien tersebut adalah diperlukan untuk memastikan

manfaat klinis bersih positif dari tromboprofilaksis.

APA MEKANISME PATOFISIOLOGI YANG MUNGKIN?

Terlepas dari kelainan trias Virchow yang dibahas sebelumnya, penelitian telah

menunjukkan bahwa kontribusi VKA pada kalsifikasi vaskular melalui inaktivasi matriks protein

(115.116). Peningkatan kalsifikasi pembuluh darah, baik sebagai akibat langsung dari

pembentukan kalsifikasi dari ESRD atau karena penggunaan VKA secara bersamaan berpotensi

meningkatkan kemungkinan perkembangan stroke noncardioembolik, yang tidak akan diatasi

dengan menggunakan VKA. Apalagi, pemberian VKA terlibat dalam pembentukan

calciphylaxis, yang menyebabkan morbiditas dan komplikasi yang mematikan di antara pasien

17
dengan ESRD, seperti arteri kutaneus dan arteriol yang mengalami kalsifikasi dan oklusi.

ANTIKOAGULASI ORAL DI CKD: PENGGUNAAN ANTIKOAGULAN NON-VKA

Saat NOAC diperkenalkan, yaitu sebagai penghambat trombin (dabigatran) dan faktor

penghambat Xa (rivaroxaban, apixaban, dan edoxaban), obat ini dianggap layak untuk pasien

CKD ringan sampai sedang yang memerlukan antikoagulan oral untuk tromboprofilaksis.

Semua NOACs menunjukkan keadaan keunggulan yang rendah atau tinggi dalam

pencegahan stroke dan (atau, dalam beberapa kasus, superioritas) dan kurang menyebabkan

pendarahan dibandingkan dengan warfarin (119-123). Analisis subkelompok pasien dengan

disfungsi ginjal menunjukkan hal tersebut pada kedua dosis dabigatran yang efektif dan aman,

terlepas dari fungsi ginjal (124), sedangkan pengurangan dosis rivaroxaban sampai 15 mg sekali

sehari pada pasien dengan CKD yang memberikan khasiat dan keamanan yang sebanding dengan

warfarin (125). Di antara pasien dengan fungsi ginjal yang cukup berkurang (GFR serendah 30

ml/ menit), apixaban dan subkelompok edoxaban dari ARISTOTLE (Apixaban untuk

18
pengurangan stroke dan trombosis lainnya pada Atrial Fibrilasi) dan ENGAGE AF-TIMI

(Antikoagulan yang efektif dengan faktor Xa generasi berikutnya dalam trombolisis atrial

fibrilasi pada keadaan infark miokardial menunjukkan mengurangi risiko perdarahan

dibandingkan dengan yang diobati warfarin (126.127). Manfaat tambahan meliputi pemberian

obat dalam dosis tetap yang tidak memerlukan pemantauan dan memiliki kecenderungan lebih

rendah untuk interaksi dengan makanan atau obat lainnya (128.129).

Meskipun demikian, karena semua NOAC memiliki tingkat ekskresi ginjal (bervariasi

dari 25% di apixaban sampai 80% di dabigatran), dalam percobaan masing-masing, peserta

dengan disfungsi ginjal berat atau ESRD dikecualikan. Karena itu, panduan Eropa

merekomendasikan bahwa NOACs sebaiknya tidak digunakan pada penderita gangguan fungsi

ginjal berat (GFR <25 sampai 30 ml / menit) (75.130). Di antara pasien dengan gangguan fungsi

ginjal cukup (GFR 30 sampai 49 ml / menit), perubahan dosis menurut rekomendasi pabrikan

yang disarankan. Metode Cockcroft-Gault seharusnya digunakan (bukan Modification of Diet in

Renal Disease [MDRD] atau Epidemiologi Penyakit Ginjal Kronis persamaan) untuk penilaian

fungsi ginjal, karena formula ini digunakan selama berbagai uji coba acak NOAC dan tidak

menghasilkan peningkatan fungsi ginjal pada pasien lanjut usia atau orang dengan GFR yang

lebih rendah, karenanya, memberikan penyesuaian dosis yang lebih baik pada kelompok pasien

ini (29.131).

19
 Untuk pasien di Amerika Serikat, Food and Drug Administration (FDA) telah menyetujui

dabigatran, 75 mg dua kali sehari (b.i.d.); rivaroxaban, 15 mg sekali harian; dan apixaban, 2,5

mg b.i.d., untuk pasien dengan CrCl 15 sampai 29 ml/menit. Dosis ini tidak disetujui

berdasarkan data hasil uji klinis tetapi disetujui pada data pemodelan farmakologis.
20
 Menggunakan temuan farmakokinetik pada pasien yang menerima hemodialisis, FDA

juga menyetujui penggunaan apixaban, 5 mg b.i.d. (yaitu, tidak ada penyesuaian dosis), di AF

pasien yang mendapat perawatan hemodialisis kronis dan stabil (132). FDA juga

mengungkapkan kekhawatiran tentang penggunaan edoxaban pada pasien AF dengan CrCl> 95

ml / menit, namun perbedaan stroke / tromboembolisme, semua penyebabnya subkelompok

ginjal CrCl tidak signifikan secara statistik dalam perbandingan antara perlakuan edoxaban dan

sub kelompok yang diberikan warfarin (133). Resepnya label untuk edoxaban di Eropa dan

tempat lain tidak memiliki peringatan / pembatasan FDA untuk penggunaan obat ini pada AF

pasien dengan CrCl > 95 ml / menit.

Sebuah studi meta-analisis baru-baru ini telah menunjukkan keamanan dan kemanjuran

relatif dari semua 4 agen NOAC warfarin tersebut pada berbagai tingkat fungsi ginjal (26).

Meskipun saat ini tidak ada uji klinis yang membandingkan satu NOAC dengan yang lain,

analisis yang sama juga mengungkapkan bahwa "Disfungsi ginjal moderat" (CrCl 25 sampai 49

ml/menit), apixaban memiliki profil keamanan yang relatif lebih baik sambil dalam mencegah

terjadinya tromboemboli (26). Pada mereka dengan "Disfungsi ginjal ringan" (CrCl 50 sampai

79 ml / menit), dabigatran, 110 mg, dan apixaban, rivaroxaban, dan edoxaban, 30 mg, mencegah

terjadinya tromboemboli yang tampak luas (26).

KESIMPULAN DAN PERSPEKTIF MASA DEPAN

Disfungsi ginjal dan AF umumnya hidup berdampingan, dan kedua kondisi tersebut

berperan dalam peningkatan risiko tromboembolik dan hemoragik. Beberapa faktor

patofisiologis menunjukkan induksi suatu protrombotik dengan meningkatkan risiko pendarahan

pada pasien tersebut. Risiko thromboembolic dan hemorrhagik terutama tinggi di antara pasien

21
yang bergantung dengan dialisis dan ESRD. Namun, pada saat ini data pendukung penggunaan

jangka panjang VKA untuk tromboprofilaksis pada AF tetap terbatas.

Manfaat potensial oleh VKA tampaknya sebanding dengan peningkatan risiko

perdarahan (dan kejadian trombotik). Satu NOAC khusus (apixaban) baru-baru ini telah

dilisensikan untuk digunakan pada individu yang menjalani hemodialisis berdasarkan

farmakokinetik berbatas penelitian saja. Sepengetahuan kami, hasil penelitian tidak spesifik

untuk mengeksplorasi efikasi komparatif dan keamanan pengobatan OAC pada pasien dengan

CKD berat. Sebagian besar studi kohort mengamati dengan berbagai terapi NOAC dan VKA

yang dikelola dengan baik (dengan TTR> 70%) mungkin menawarkan beberapa data

kemanjuran dan keamananb yang komparatif. Sebaliknya, penggunaan berbagai antikoagulan

oral (apakah VKA atau NOAC) di antara pasien AF dengan CKD ringan telah terbukti

mengurangi morbiditas dan kematian akibat stroke dan tromboemboli sistemik. Bahkan pada

fungsi ginjal terganggu (CrCl 30 sampai 49 ml / menit) apixaban dan edoxaban memiliki profil

keamanan yang baik (Central Illustration). Kuncinya akan diteliti melalui penggunaan risiko skor

stratifikasi (mis., menggunakan skor CHA2DS2-VASc dan HAS-BLED). Setelah inisiasi

antikoagulan oral, kita harus memastikannya langkah diambil untuk mengurangi risiko

perdarahan (mis., membidik untuk TTR tinggi, yaitu> 70%) (134), tambahan pemantauan fungsi

ginjal reguler jika NOAC dipilih, untuk memungkinkan perubahan dosis sesuai kebutuhan.

Pasien dengan CKD dan AF cenderung mengalami fungsi ginjal fluktuasi karena penyakit akut

(135); Dengan demikian, membuat perubahan dosis yang tepat waktu sangat penting untuk

mencegah kejadian kerusakan (136).

22