PENILAIAN PERUBAHAN STRUKTUR SUBSTANSIA ALBA DAN GRISEA PADA

PASIEN MIGREN TANPA AURA

Jilei Zhang1†, Yi-Lan Wu2,3†, Jingjing Su2, Qian Yao2, Mengxing Wang1, Ge-Fei Li2,3,
Rong Zhao2,3, Yan-Hui Shi2,3,Ying Zhao2, Qiting Zhang2, Haifeng Lu1, Shuai Xu1,
Zhaoxia Qin1, Guo-Hong Cui2,3, Jianqi Li1, Jian-Ren Liu2,3*and Xiaoxia Du1*

ABSTRAK
Latar belakang: Migren merupakan kelainan yang dicirikan dengan adanya nyeri kepala
berulang, dan mempunyai prevalensi yang tinggi, masalah dengan sosio-ekonomi yang tinggi
dan efek yang cukup buruk terhadap kualitas hidup. Penelitian fMRI sebelumnya menunjukkan
bahwa segmen otak mengalami perubahan secara fungsional pada migren. Karena fungsi otak
berhubungan dengan strukturnya, penelitian ini bertujuan untuk menelusuri perubahan-
perubahan struktur substansia alba dan grisea pada pasien migren.
Metode: Pada penelitian ini, digunakan surface-based morphometry, voxel-based
morphometry dan analisa pencitraan tensor difusi (DTI) untuk mendeteksi perubahan struktur
dari substansia alba dan grisea pada 32 pasien migren tanpa aura dan 32 responden yang sehat
sebagai kontrol dengan jenis kelamin dan umur yang sesuai dengan pasien migren.
Hasil: Didapatkan bahw pasien migren tanpa aura menunjukkan peningkatan volume
substansia grisea culmen cerebellum bilateral, peningkatan ketebalan kortikal pada korteks
temporo-oksipital lateral, penurunan ketebalan kortikal pada insula kanan, peningkatan indeks
girifikasi pada girus postsentral kiri, lobus parietal superior dan korteks oksipital lateral kanan,
dan penurunan indeks girifikasi di girus frontal medial rostral kiri dibandingkan dengan
kontrol. Tidak ada perubhaan signifikan pada mikrostruktur substansia alba pada analisa DTI.
Kesimpulan: Perubahan yang signikan pada substansia grisea berhubungan dengan perbedaan
sensorik terhadap rangsang nyeri, integrasi multi-snsorik dan proses informatif nosiseptor dan
sesuai dengan penelitian fMRI sebelumnya, dan mungkin mempengaruhi mekanisme patologis
pada migren tanpa aura.
Kata kunci: Migren tanpa aura, voxel-based morphmety, surface-based morphometry,
Diffusian tensor imaging, magnetic resonance imaging.

Pendahuluan
Migren merupakan kelainan dengan karakteristik berupa nyeri kepala berualang dengan
instensitas sedang sampai berat, berdenyut, unilateral dan diperparah dengan aktivitas fisik
yang disertai mual, bisa disertai fotofobia. (1) Prevalensi migren cukup tinggi dan bisa
menimbulkan masalah sosio-ekonomi yang cukup tinggi serta memberikan efek buruk
terhadap kulaitas hidup. Beberapa tahun terakhir, teknologi neuroimaging sudah menemukan
metode yang mudah untuk mengetahui mekanisme patologis dari migren dan menidentifikasi
regio otak yang abnormal yang berhubungan dengan migren.
Beberapa penelitian MRI berhasil menidentifikasi perubahan struktur dan fungsional
antara pasien migren dan kontrol, dan menyebutkan bahwa malfungsi otak berhubungan
dengan patofisiologi migren (2-7). Selanjutnya, serangan migren yang berulang dan lama bisa
menginduksi perubahan struktur dan fungsi yang mendasari progresifitas penyakit. (8,9).
Voxel-based morphometry 9VBM) dan surface-based morphometry (SBM) bermanfaat untuk
evaluasi perubahan struktur (seperti volume substansia grisea, penebalan kortikal dan indeks
grifikasi (GI) substansia grisea melalui kemampuan untuk melokasasi bagian otak abnormal
pada pasien.(10-12). Dua meta-analisis yang bertujuan untuk menemukan perubahan
substansia grisea pada pasien migren dan menemukan penurunan volume substansia grisea
pada bagian otak yang berhubungan dengan proses nyeri. (13,14) Kelompok pasien pada
penelitian VBM sebelumnya dengan migren tanpa aura, namun subtipe lain (seperti migren
dengan aura, dan pasien dengan migren kronik juga dimasukkan. Penelitian sebelumnya
bertujuan untuk membedakan subtipe migren yang menunjukkan perubahan struktural
spesifik.(15,16) Selain, diffusion tensor imaging (DTI) secara ekstensif digunakan untuk
mengevaluasi perubahan mikrostruktural pada substansia alba berdasarkan karakteristik difusi
molekul udara di otak. (17) Pasien migren ditunjukkan dengan beberapa perubahan
mikrostruktural pada penelitian DTI sebelumnya. (18-21) Sebaliknya, Need et al tidak
mengidentifikasi perubahan mikrostruktur substansia alba pada pasien migren episodik dan
kronik. (22) Hasil penelitian struktural dari pasien migren menunjukkan kontradiksi dan
inkonsistensi, dan grup pasien dengan karakteristik sampel yang heterogen. Sehingga,
perubahan struktural pada substansia alba dan grisea pada pasien migren tanpa aura harus
diteliti lebih lanjut.
Penelitian sebelumnya menemukan adanya disfungsi di beberapa bagian otak pada
pasien migren berdasarkan task functional magnetic resonance imaging (fMRI) dan free-task
fMRI. (8,23,24). Penelitian ini menemukan adanya aktifasi pada korteks visual dan lobus
cerebellum anterior/culmen selama presentasi dari stimulus gambar emosi negative pada pasien
migren (23). Lebih lanjut, pasien migren tanpa aura disertai disfungsi pada jaringan biasa dan
jaringan sensorimotorik selama dilakukannya task-freefMRI(8,24). Hal tersebut menunjukkan
bahwa fungsi otak manusia secara signifikan berhubungan dengan strukturnya. (25,26).
Abnormalitas fungsional pada pasien migren bias disebabkan karena perubahan structural otak
yang sesuai dengan fungsi tersebut. Oleh karena itu penelitian ini menggunakan SBM, VBM,
dan analisa DTI untuk mendeteksi perubahan structural pada substansia alba dan grisea pasien
migren tanpa aura. Hipotesis dari penelitian ini bahwa pasien migren tanpa aura menunjukkan
perubahan structural dan perubahan ini mungkin konsisten dengan penelitian fMRI
sebelumnya dan berhubungan dengan mekanisme patologis migren.
Metode
The East China Normal University Committee pada Penelitian yang dilakukan pada
manusia (Project No. HR2016/03022) dan Independent Ethics Committee dari RS Shanghai
Ninth People (project No [2016]01), Fakultas Kedokteran Universitas Shanghai Jiao Tong,
telah menyetujui penelitian ini. Semua pasien migren tanpa aura dan kontrol (sehat)
memberikan persetujuan tertulis dengan menggunakan format yang sudah disetujui komite.
Subjek penelitian
Tiga puluh dua pasien migren tanpa aura (8 laki-lai, 24 perempuan) direkrut dari pasien rawat
jalan dari bagian neurologi di RS Shanghai Ninth People. Pasien ini didiagnosis dengan migren
oleh neurologis berdasarkan Intrenational Classification of Headache Disorders (ICHD-III
beta, 2013). (1) Selama wawancara neurologis juga mengumpulkan demografi pasien migren
dan data klinis, termasuk usia, jennies kelamin, durasi penyakit, frekuensi serangan
(jam/bulan), dan durasi serangan (jam), serta skor pada Visual Analogue Sclae (VAS), Migrain
Disability Assessment Scale (MIDAS) dan Headache Impact Test (HIT-6). Pasien migren
tersebut dilaporkan merasakan nyeri kepala 48 jam sebelum MRI dilakukan dan tidak sedang
mendapat serangan nyeri kepala dan ketidaknyaman selama MRI. Pada penelitian ini pasien
akan dieksklusi jika sedang mengalami migren kronik atau sedang mendapat terapi preventif.
Pasien kontrol yaitu pasien dalam keadaan sehat dengan jenis kelamin dan umur yang sama
yang tidak pernah mengalami nyeri kepala atau nyeri kronik pada tahun-tahun sebelumnya dan
keluarga tidak menderita migren atau nyeri kepala lainnya direkrut. Semua subjek dilaporkan
bersedia dan tidak mengalami keterpaksaan dan semua gangguan neurologis serta psikis
dieksklusikan berdasarkan penilaian klinis dan anamnesis. Penjelas ditampilkan pada tabel 1.
Temuan MRI
DTI dan resolusi tinggi T1-MRI dibutuhkan dengan menggunakan sebuah 3.0 Tesla Siemens
Trio Tim MRI sanner dengan sebuah 12-channel head coil di laboratorium Resonansi Magnetik
Shanghai Key (East China Normal University, Shanghai, China). Digunakan pads busa untuk
meminimalisis gerakan kepala subjek penelitian. Parameter untuk pulsasi adalah sebagai
berikut: 1) Resolusi tinggi T1-weighted 3-dimensional magnetization-prepared rapid-
acquistion gradient-echo pulsasi berurutan, waktu repetisi= 2530 ms, waktu ecko: 2,34 ms,
waktu inverse=1100 ms, sudut terbalik=7o, jumlah potongan = 192, orientasi sagital, lapangan
pandang = 256x256mm2, ukuran matriks=256x256, ketebalan potongan = 1mm. 2) Perolehan
DTI dengan menggunakan pencitraan single-shot spin-echo planar berurutan pada bidang
aksial, waktu repetisi = 8900ms, waktu eko= 86 ms, nilai b= o dan 1000s/mm 2, ketebalan
potongan= 2 mm, dan 70 potongan, ukuran matriks= 128x128, lapanagan pandang 256x256
mm2, arah diff= 64 dan resolusi 2x2x2 mm3.
Analisa VBM dan SBM
Analisa VBM dan SBm dihubungkan dengan menggunakan Computational Anaotomy
Toolbox (CAT 12, http://dbm.neuro.uni-jena. De/cat/) yang merupakan perangkat Statistical
Parametric Mapping software (SPM12, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12).
Penelitian ini menggunkan pengaturan umum yang dideskripsikan secara detail di perangkat
manual of the CAT 12(http://dbm. Neuro.uni-jena.de/cat12/CAT12-Manual.pdf). Pada
gambaran T1 diregistrasikan ke institute MNI. Kemudian data struktur otak secara keseluruhan
dibagi menjadi segmen substansia alba, grisea, dan cairan serebrsospinal. Koreksi bias
dilakukan untuk menghilangkan intensitas nonuniformitas. Gambaran segmen substansia
grisea dinilai perubahan volume berdasarkan registrasi spasial, dan gambar substansia grisea
yang dimodulasi dapat reflek terhadap volume jaringan untuk penggunaan analisa VBM. Total
volume intracranial (TIV) dari masing-masing subjek dihitung dan digunakan sebagai kovariat
analisa statistic lebih lanjut. Akhirnya, gambar substansia grisea dinomalkan dengan
menggunakan filter Gaussian (8mm full-widht half maximum, FWHM).
CAT 12 menyediakan metode full automated untuk menghitung ketebalan kortikal dan
permukaan sentral hamisfer berdasarkan metode projection-based thickness. (11) GI diektrasi
dari data permukaan sentral berdasarkan kurvatur absolute rata-rata yang sebelumnya telah
dijelaskan.(12). Ketelan kortikal dan gambaran GI dari hemisfer otak kanan dan kiri di
haluskan dengan 15-mm FWHM Gaussian kernel.
Analisa DTI
Analisa gambaran DTI dihubungkan dengan menggunakan FSI v5.0 (http://fsl.
Fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki) dan perangkat lunak SPM 12. Pertama “eddy current correction”
diimplementasikan untuk memperbaiki artifak gerakan kepala dan eddy current distortion.
Otak diekstraski dengan menggunakan Brain extraction Tool (BET v2.1) di FSL. Kemuadian
FA dan peta nilai eigen pertama, kedua, ketiga (L1, L2, L3)dihitung pada jarak individu dengan
mencocokkan model difusi pada masing-masing Voxel menggunakan DTIFIT. AD equals LI,
dan Rd equals nilai rata-rata dari L2 dan L3. Kemudian normalisasi dan analisa data FA, RD,
dan peta AD ditampilkan menggunakan SPM 12. Penelitian ini meregistrasi gambar resolusi
tinggi T1-weighted ke gambar B0. Gambar t1 dibagi menjadi segmen susbtasnsia alba dan
grisea dan gambaran structural yang diperbaiki dengan bias-field secara umum dan deformasi
lapangan. Peta Fa, RD, dan AD dinormalkan secara spasial ke Montreal Neurological Institute
(MNI) standar. Ruangan sterotaksis dan resample 2x2x2 mm3. Kemudian dihaluskan dengan 8
mm FWHM Gaussian kernel.
Analisa Statistik
GMV dinilai dengan voxel-wise two-sample t-Test dimana masker otak dengan TIV sebagai
kovariat untuk memperbaiki perbedaan ukuran otak subjek penelitian. Penebalan kortikal dan
peta GI di hemisfer otak kanan dan kiri, FA, MD, AD, dan peta RD secara terpisah dianalisa
dengan masker otak menggunakan voxel-wise two-sample t-Test. Untuk menyampaikan
perbandingan. Semua peta statistic ditandai dengan p < 0,005 (voxel level), dan FDR diperbaiki
sampai p< 0,05 pada tingkat cluster.
Hasil
Demografik
Demografik dan data klinis dari kelompok migren dan kontrol ditampilkan pada tabel 1. Fktor
umur dan jenis kelamin tidakberbeda secara signifikan antara pasien migren tanpa aura dengan
kontrol.
VBM dan SBM
Dibandingkan dengan kontrol, pasien migren tanpa aura menunjukkan pemingkatan secara
volume substansia grisea secara signifikan pada culmen cerebellum bilateral (lobus I-IV dan
lobus V) sampai girus lingual, thalamus, fusiforn dan girus parahipokampus. (gambar 1a).
Penebalan kortikal secara signifikan terjadi di korteks temporo lateral kiri dan oksipital lateral,
dan menipis pada insula kanan pasien migren tanpa ura dibandingkan kontrol. (gambar 1b). Gi
meningkat secara signifikan pada girus popstsentral kiri, lobus parietal superior dan korteks
oksipital lateral kanan, dan peningkatan girus fronto medial rostral kiri pada pasien migren
(gambar 1c).

DTI
Tidak terdapat perbedaan FA, RD dan AD yang signifikan antara pasien migren tanpa aura dan
kontrol.
Pembahasan
Penelitian ini merupakan penelitian pertama yang mengkombinasikan analsia VBM,
SBM dan DTI untuk mengevaluasi perubahan struktur serta mikrostruktur dari substansia
grisea dan alba pada pasien migren tanpa aura. Kami menemukan danya perubahan signifikan
region otak pada pasien migren khususnya dibagian substansia grisea berdasarkan analisa
VBM dan SDM (tabel2, gambar 1), dimana tidak ditemukannya perbedaan signikan pada
subtsansia alba berdasarkan nalisa DTI.

Dibandingkan dengan kontrol, pasien migren tanpa aura ,menunnjukkan peningkatan

volume substansia grisea pada culmen serebellum bilateral (lobus I-V) sampai girus lingual.
Fungsi Cerebellum berhubungan dengan fungsi kognitif, sensorimotorik,, nyeri dan proses
affektif (27-30), dan mempengaruhi patofisiologi migren (31). Moulton et al, menemukan
bahwa aktivasi area cerebellum tumpang tindih dengan penampilan gambara yang tidak baik
serta nyeri panas pada orang sehat dan menunnjukkan bahwa area spesifik berhubungan untuk
mencetuskan proses aversif secara umum. (32) Pada penelitian task-fMRI sebelumnya, kami
menemukan bahwa pasien migren menunjukkan adanya hipereaktifitas pada lobus cerebellum
anterior dan korteks visual ketika ditunjukkan gambar afektif netral minus negeatif
dibandingkan kontrol, dan kami menemukan pasien migren memiliki hipersensitivitas terhadap
stimulus negative atau adanya penurunan hambatan pada cerebellum pasien migren. (23)
Sebagai penambahan, Mehnert J et al. menunjukkan bahwa serebelum otak, termasuk Lobulus
V dan I-IV, aktif terhadap stimulasi trigeminal nociceptive, dan bahwa aktivitas cerebellum
dimodulasi oleh intensitas nyeri yang dirasakan [33]. Nociceptive dan rangsangan emosi
negatif adalah bagian dari rangsangan goyah dan respons cerebellar yang aktif. Demikian, kami
mengajukan agar GMV meningkat di lobus serebelum otak anterior (lobulus V dan I-IV) sesuai
dengan penelitian task-fMRI sebelumnya dan mungkin terlibat dalam mekanisme patologi
migraine.
Pasien migrain menunjukkan peningkatan ketebalan korteks di gyrus kiri inferior
temporal dan lateral oksipital dan peningkatan GI di korteks oksipital lateral kanan telah
ditunjukkan bahwa korteks lateral occipital-temporal memainkan peran penting dalam
integrasi informasi multi-sensorik visual, auditori dan taktil [34, 35]. Sejalan dengan hasil
kami, Messina et Al. menemukan bahwa penderita migrain mengalami peningkatan ketebalan
suhu temporo-oksipital kiri dibandingkan dengan subyek kontrol [36]. Kelainan struktur
korteks temporo-oksipital mungkin bisa dijelaskan oleh defisit interaksi dalam pemrosesan
gerakan visual pada pasien migren[37-39].
Dalam penelitian ini, kami menemukan migren tanpa aura menunjukkan penurunan
ketebalan kortikal di insula kanan, penurunan GI di giroskop frontal kiri rostral kiri, dan
peningkatan GI pada gyrus posterior kiri dan lobulus parietal superior. Sebelumnya telah
diketahui bahwa gyrus postcentral, lobulus parietal superior, insula dan korteks prefrontal
dorsolateral terlibat dalam diskriminasi sensorik informasi nyeri [40-42]. Selanjutnya, Mehnert
Et al. mengamati adanya peningkatan konektivitas cerebellar-kortikal dibeberapa daerah otak,
termasuk insula dan gyrus lingual [33], jika diberikan stimulasi trigeminal nociception. Yang
postcentral
Gyrus postsentral dan insula memainkan peran penting dalam meningkatkan Jalur
nociceptive trigemino-thalamo-kortikal dan terlibat dalam mekanisme patofisiologi migrain [3,
43]. Penelitian sebelumnya menyatakan bahwa gyrus postcentral bilateral mengalami
perubahan fungsional pada pasien migren tanpa aura dan yang gyrus postcentral mengalami
penurunan konektivitas fungsional pada insula kontralateral, lobulus parietal superior, korteks
prefrontal dan korteks oksipital [8]. Hasil ini menunjukkan bahwa perubahan struktural pada
insula,gyrus postcentral, lobulus parietal superior dan korteks rostral prefrontal dapat
mengganggu jalur yang digunakan untuk membedakan jalur sensoris nyeri atau
trigeminothalamokortikal, dan menginduksi hipersensitivitas rangsangan nyeri pada migrain.
Analisis DTI tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan pada pasien migren tanpa
aura yang membandingkan dengan kontrol (sehat). Penelitian DTI sebelumnya pada pasien
migrain terdeteksi adanya perubahan, meski hasil ini kontradiktif dan tidak konsisten [18-21].
LiuEt al. tidak menemukan perubahan mikrostruktur yang signifikan dari substansia alba pada
pasien migren tanpa aura selama evaluasi tindak lanjut 1 tahun [44]. Sejalan dengan has ail
penelitian ini, Need et al. tidak menemukan perubahan mikrostruktur subtansia alba pada
pasien migrain episodik dan kronis berdasarkan Analisis statistik spasial Tract (TBSS) [22].
Kesimpulan
Dalam penellitian ini, kami mengevaluasi perubahan structural substansia alba dan
grisea pada pasien migraine tanpa aura menggunakan analisis VBM, SBM dan DTI. Perubahan
struktural substansia grisea pada pasien migraine terdeteksi pada culmen serebelum bilateral,
korteks temporo-oksipital lateral, insula kanan, Korteks prefrontal kiri, gyrus postcentral kiri
dan lobulus parietal superior. Tidak ada perubahan signifikan pada daerah substansia alba
dalam analisis DTI. Temuan ini sesuai dengan penelitian fMRI sebelumnya, dan pada
penelitian ini menduga bahawa perubahan dalam substansia grisea, terkait dengan perbedaan
sensorik nyeri, integrasi multi-sensoris dan pengolahan informasi nociceptive, dan mungkin
terlibat dalam mekanisme patologis migraine tanpa aura.

Daftar Pustaka
1. Headache Classification Committee of the International Headache S (2013) The
international classification of headache disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia
33(9):629–808. doi:10.1177/0333102413485658
2. Maleki N, Gollub RL (2016) What have we learned from brain functional connectivity
studies in migraine headache? Headache 56(3):453–461. doi:10. 1111/head.12756
3. Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, Hoffmann J, Schankin C, Akerman S (2017)
Pathophysiology of migraine: a disorder of sensory processing. Physiol Rev 97(2):553–622.
doi:10.1152/physrev.00034.2015
. Chen Z, Chen X, Liu M, Liu S, Ma L, Yu S (2017) Texture features of periaqueductal gray in
the patients with medication-overuse headache. J Headache Pain 18(1):14.
doi:10.1186/s10194-017-0727-0
5. Iwasaki A, Suzuki K, Takekawa H, Takashima R, Suzuki A, Suzuki S, Hirata K (2017) The
relationship between right-to-left shunt and brain white matter lesions in Japanese patients
with migraine: a single center study. J Headache Pain 18(1):3. doi:10.1186/s10194-016-
0714-x
6. Chen Z, Chen X, Liu M, Liu S, Ma L, Yu S (2017) Disrupted functional connectivity of
periaqueductal gray subregions in episodic migraine. J Headache Pain 18(1):36.
doi:10.1186/s10194-017-0747-9
7. Chen Z, Chen X, Liu M, Dong Z, Ma L, Yu S (2017) Altered functional connectivity
architecture of the brain in medication overuse headache using resting state fMRI. J
Headache Pain 18(1):25. doi:10.1186/s10194-017- 0735-0
8. Zhang J, Su J, Wang M, Zhao Y, Zhang QT, Yao Q, Lu H, Zhang H, Li GF, Wu YL, Liu
YS, Liu FD, Zhuang MT, Shi YH, Hou TY, Zhao R, Qiao Y, Li J, Liu JR, Du X (2017) The
sensorimotor network dysfunction in migraineurs without aura: a resting-state fMRI study.
J Neurol doi:10.1007/s00415-017-8404-4
9. Neeb L, Bastian K, Villringer K, Israel H, Reuter U, Fiebach JB (2017) Structural gray
matter alterations in chronic migraine: implications for a progressive disease? Headache
57(3):400–416. doi:10.1111/head.13012
10. Ashburner J, Friston KJ (2005) Unified segmentation. NeuroImage 26(3):839– 851.
doi:10.1016/j.neuroimage.2005.02.018
11. Dahnke R, Yotter RA, Gaser C (2013) Cortical thickness and central surface estimation.
NeuroImage 65:336–348. doi:10.1016/j.neuroimage.2012.09.050
12. Luders E, Thompson PM, Narr KL, Toga AW, Jancke L, Gaser C (2006) A curvature-based
approach to estimate local gyrification on the cortical surface. NeuroImage 29(4):1224–
1230. doi:10.1016/j.neuroimage.2005.08.049
13. Hu W, Guo J, Chen N, Guo J, He L (2015) A meta-analysis of voxel-based morphometric
studies on migraine. Int J Clin Exp 8(3):4311–4319
14. Jia Z, Yu S (2017) Grey matter alterations in migraine: a systematic review and meta-
analysis. NeuroImage Clin 14:130–140. doi:10.1016/j.nicl.2017.01.019
15. Tedeschi G, Russo A, Conte F, Corbo D, Caiazzo G, Giordano A, Conforti R, Esposito F,
Tessitore A (2016) Increased interictal visual network connectivity in patients with migraine
with aura. Cephalalgia 36(2):139–147. doi:10.1177/ 0333102415584360
16. Tessitore A, Russo A, Conte F, Giordano A, De Stefano M, Lavorgna L, Corbo D, Caiazzo
G, Esposito F, Tedeschi G (2015) Abnormal connectivity within executive resting-state
network in migraine with Aura. Headache 55(6):794– 805. doi:10.1111/head.12587
17. Alexander AL, Lee JE, Lazar M, Field AS (2007) Diffusion tensor imaging of the brain.
Neurotherapeutics 4(3):316–329. doi:10.1016/j.nurt.2007.05.011
18. Schmitz N, Admiraal-Behloul F, Arkink EB, Kruit MC, Schoonman GG, Ferrari MD, van
Buchem MA (2008) Attack frequency and disease duration as indicators for brain damage
in migraine. Headache 48(7):1044–1055. doi:10. 1111/j.1526-4610.2008.01133.x
19. Yuan K, Qin W, Liu P, Zhao L, Yu D, Zhao L, Dong M, Liu J, Yang X, von Deneen KM,
Liang F, Tian J (2012) Reduced fractional anisotropy of corpus callosum modulates inter-
hemispheric resting state functional connectivity in migraine patients without aura. PLoS
One 7(9):e45476. doi:10.1371/ journal.pone.0045476
20. Yu D, Yuan K, Qin W, Zhao L, Dong M, Liu P, Yang X, Liu J, Sun J, Zhou G, von Deneen
KM, Tian J (2013) Axonal loss of white matter in migraine without aura: a tract-based
spatial statistics study. Cephalalgia 33(1):34–42. doi:10.1177/0333102412466964
21. Yu D, Yuan K, Zhao L, Dong M, Liu P, Yang X, Liu J, Sun J, Zhou G, Xue T, Zhao L,
Cheng P, Dong T, von Deneen KM, Qin W, Tian J (2013) White matter integrity affected
 by depressive symptoms in migraine without aura: a tract-based spatial statistics study.
NMR Biomed 26(9):1103–1112. doi:10. 1002/nbm.2924
22. Neeb L, Bastian K, Villringer K, Gits HC, Israel H, Reuter U, Fiebach JB (2015) No
microstructural white matter alterations in chronic and episodic migraineurs: a case-control
diffusion tensor magnetic resonance imaging study. Headache 55(2):241–251.
doi:10.1111/head.12496
23. Wang M, Su J, Zhang J, Zhao Y, Yao Q, Zhang Q, Zhang H, Wang S, Li GF, Liu JR, Du
X (2017) Visual cortex and cerebellum hyperactivation during negative emotion picture
stimuli in migraine patients. Sci Rep 7:41919. doi: 10.1038/srep41919
24. Zhang J, Su J, Wang M, Zhao Y, Yao Q, Zhang Q, Lu H, Zhang H, Wang S, Li GF, Wu
YL, Liu FD, Shi YH, Li J, Liu JR, Du X (2016) Increased default mode network connectivity
and increased regional homogeneity in migraineurs without aura. J Headache Pain 17(1):98.
doi:10.1186/s10194-016-0692-z
25. Greicius MD, Supekar K, Menon V, Dougherty RF (2009) Resting-state functional
connectivity reflects structural connectivity in the default mode network. Cereb Cortex
19(1):72–78. doi:10.1093/cercor/bhn059
26. Bullmore E, Sporns O (2009) Complex brain networks: graph theoretical analysis of
structural and functional systems. Nat Rev Neurosci 10(3):186– 198. doi:10.1038/nrn2575
27. Timmann D, Drepper J, Frings M, Maschke M, Richter S, Gerwig M, Kolb FP (2010) The
human cerebellum contributes to motor, emotional and cognitive associative learning. A
review. Cortex 46(7):845–857. doi:10.1016/j. cortex.2009.06.009
28. Stoodley CJ, Schmahmann JD (2010) Evidence for topographic organization in the
cerebellum of motor control versus cognitive and affective processing. Cortex 46(7):831–
844. doi:10.1016/j.cortex.2009.11.008
29. Stoodley CJ, Schmahmann JD (2009) Functional topography in the human cerebellum: a
meta-analysis of neuroimaging studies. NeuroImage 44(2): 489–501. doi:10.1016
30. Coombes SA, Misra G (2016) Pain and motor processing in the human cerebellum. Pain
157(1):117–127. doi:10.1097
31. Vincent M, Hadjikhani N (2007) The cerebellum and migraine. Headache 47(6):820–833.
doi:10.1111/j.1526-4610.2006.00715.x
32. Moulton EA, Elman I, Pendse G, Schmahmann J, Becerra L, Borsook D (2011) Aversion-
related circuitry in the cerebellum: responses to noxious heat and Zhang et al. The Journal
of Headache and Pain (2017) 18:74 Page 6 of 7 unpleasant images. J Neurosci 31(10):3795
–3804. doi:10.1523/JNEUROSCI. 6709-10.2011
33. Mehnert J, Schulte L, Timmann D, May A (2017) Activity and connectivity of the
cerebellum in trigeminal nociception. NeuroImage 150:112 –118. doi:10.
1016/j.neuroimage.2017.02.023
34. Beauchamp MS (2005) See me, hear me, touch me: multisensory integration in lateral
occipital-temporal cortex. Curr Opin Neurobiol 15(2):145 –153. doi:
10.1016/j.conb.2005.03.011
35. Amedi A, Stern WM, Camprodon JA, Bermpohl F, Merabet L, Rotman S, Hemond C,
Meijer P, Pascual-Leone A (2007) Shape conveyed by visual-toauditory sensory
substitution activates the lateral occipital complex. Nat Neurosci 10(6):687 –689.
doi:10.1038/nn1912
36. Messina R, Rocca MA, Colombo B, Valsasina P, Horsfield MA, Copetti M, Falini A, Comi
G, Filippi M (2013) Cortical abnormalities in patients with migraine: a surface-based
analysis. Radiology 268(1):170 –180. doi:10.1148/ radiol.13122004
37. Granziera C, DaSilva AF, Snyder J, Tuch DS, Hadjikhani N (2006) Anatomical alterations
of the visual motion processing network in migraine with and without aura. PLoS Med
3(10):e402. doi:10.1371/journal.pmed.0030402
38. McKendrick AM, Badcock DR (2004) Motion processing deficits in migraine. Cephalalgia
24(5):363 –372. doi:10.1111/j.1468-2982.2004.00679.x
39. Ditchfield JA, McKendrick AM, Badcock DR (2006) Processing of global form and motion
in migraineurs. Vis Res 46(1 –2):141 –148. doi:10.1016/j.visres. 2005.09.014
40. Oshiro Y, Quevedo AS, McHaffie JG, Kraft RA, Coghill RC (2009) Brain mechanisms
supporting discrimination of sensory features of pain: a new model. J Neurosci
29(47):14924 –14931. doi:10.1523/JNEUROSCI.5538-08.2009
41. Oshiro Y, Quevedo AS, McHaffie JG, Kraft RA, Coghill RC (2007) Brain mechanisms
supporting spatial discrimination of pain. J Neurosci 27(13): 3388 –3394.
doi:10.1523/JNEUROSCI.5128-06.2007
42. Hofbauer RK, Rainville P, Duncan GH, Bushnell MC (2001) Cortical representation of the
sensory dimension of pain. J Neurophysiol 86(1):402 –411
43. Burstein R, Noseda R, Borsook D (2015) Migraine: multiple processes, complex
pathophysiology. J Neurosci 35(17):6619 –6629. doi:10.1523/ JNEUROSCI.0373-15.2015
44. Liu J, Lan L, Li G, Yan X, Nan J, Xiong S, Yin Q, von Deneen KM, Gong Q, Liang F, Qin
W, Tian J (2013) Migraine-related gray matter and white matter changes at a 1-year follow-
up evaluation. J Pain 14(12):1703 –1708. doi:10. 1016/j.jpain.2013.08.013