PENUGASAN BLOK MASALAH PADA DEWASA (3.

5)

CRITICAL APPRAISAL

Disusun oleh:

Farah Jasmine Dianita (16711069)

Mirza Fikri Hilman (16711136)

Isnaeni Rizki Utami (16711148)

Tutorial : 7

Tutor : dr. Sufi Desrini, M. Sc.

PRODI PENDIDIKAN DOKTER

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA

2019
Kasus

Pasien dengan inisial Ny. N berusia 60 tahun datang ke puskesmas dengan tujuan
kontrol rutin diabetes yang diderita sejak tiga tahun yang lalu. Dari hasil anamnesis,
didapatka bahwa dari keluarga yaitu kakak pasien memiliki penyakit yang sama
dengan pasien, yaitu diabetes. Pasien merupakan seorang buruh yang dalam
kesehariannya hanya bekerja di rumah. Pasien mengaku hanya berolahraga satu
kali seminggu berupa senam mengikuti program yang diadakan oleh desa setempat.
Mulanya, pasien diberi obat oral oleh dokter berupa metformin. Namun
penggunaan obat tersebut tidak dapat menurunkan gula darah pasien. Oleh karena
itu, dokter akhirnya memberikan dua macam obat oral yaitu glimiperide dan
metformin.

Patient / Pasien DM tipe 2

problem

Intervention Pemberian kombinasi glimepiride dan metformin

Comparison Kombinasi sitagliptin dan metformin

Outcome DM tipe 2 terkontrol

Question Apakah pemberian glimepiride dan metformin lebih efektif

mengontrol gula darah pasien DM tipe 2?

Kata kunci yang digunakan : glimepiride AND metformin AND diabetes mellitus
type 2
Screenshoot halaman hasil pencarian :

Judul Jurnal Laporan Penelitian : Comparative Evaluation of Safety and

Efficacy of Glimepiride and Sitagliptin in
Combination with Metformin in Patients with
Type 2 Diabetes Mellitus:Indian Multicentric
Randomized Trial ‑ START Study

Penulis : T.V.Devarajan,S. , Narayanan Kandasamy,

Abraham Oomman, Hari Kishan Boorugu, S.
K. P. Karuppiah, Dushyant Balat

Penerbit : Indian Journal of Endocrinology and

Metabolism tahun 2017
Resume Jurnal Laporan Penelitian

Pendahuluan
Diabetes melitus adalah salah satu penyakit kronik yang umum terjadi dan
mengenai kurang lebih 415 juta juta jiwa pada tahun 2015. Untuk penatalaksanaan
diabetes melitus tipe 2 (T2DM) yang efektif, terapi kombinasi untuk mengatasi
resistensi insulin dan disfungsi sel-beta sangatlah penting. Metformin adalah obat
yang diterima secara luas sebagai agen oral lini pertama untuk penderita diabetes
melitus tipe 2. Ketika metformin saja tidak dapat mengatasi hiperglikemi, pilihan
pengobatan lini kedua menjadi sebuah tantangan tersendiri. Meskipun banyak agen
baru, sulfonilurea masih merupakan tambahan lini kedua yang paling diterima
untuk metformin. Sulfonilurea modern, seperti glimepiride, telah didukung oleh
banyak bukti, pengalaman, dan hasil dari sebuah data merupakan obat yang lebih
disukai daripada obat konvensional seperti glibenclamide. Glimepiride adalah satu-
satunya sulfonilurea yang disetujui oleh Administrasi Makanan dan Obat Amerika
Serikat untuk pengobatan T2DM sebagai monoterapi serta dalam kombinasi dengan
metformin atau insulin. Glimepiride memiliki sifat menguntungkan seperti sekresi
insulin yang optimal, efek ekstrapankreatik, sifat ramah sel-beta, efek netral
terhadap berat badan, dan risiko hipoglikemia yang lebih sedikit. Selain itu,
glimepiride juga memiliki sifat antioksidan, anti-inflamasi, dan angiogenik yang
kuat dan dianggap aman pada pasien dengan penyakit kardiovaskular karena
kurangnya efek yang merugikan pada prekondisi iskemik. Oleh karena itu, tujuan
dari penelitian ini adalah untuk membandingkan kemanjuran dan keamanan
glimepiride atau sitagliptin dalam kombinasi dengan metformin pada pasien yang
baru didiagnosis atau pasien diabetes tipe dua yang tidak terkontrol menggunakan
metformin di India.

Metode
Peserta yang berusia antara 18 dan 65 tahun yang baru didiagnosis / obat
T2DM yang naif atau yang tidak terkontrol dengan monoterapi metformin (glukosa
plasma puasa [FPG] tingkat ≥126 mg / dL dan ≤200 mg / dL dan / atau Kadar
glukosa postprandial plasma 2 jam [PPG] ≥200 mg / dl dan / atau kadar hemoglobin
[HbA1c] yang terglikosilasi ≥7,5% dan ≤10% saat skrining) memenuhi syarat untuk
berpartisipasi dalam penelitian ini.
Ini merupakan studi prospektif, label terbuka, acak/ random, komparatif
studi multicenter dilakukan di 6 pusat Apollo Rumah sakit di India menurut Good
Clinical Practice pedoman dan Deklarasi Helsinki. Sebanyak 379 peserta T2DM
disaring, 305 pasien diacak untuk menerima glimepiride 1 mg atau 2 mg / lepaskan
metformin 1000 mg sekali setiap hari (kelompok glimepiride, n = 202) atau
sitagliptin 50 mg / metformin 500 mg dua kali sehari (kelompok sitagliptin, n =
103) keduanya sebagai kombinasi dosis tetap (FDC) selama 12 minggu, dengan
tidak ada penyesuaian dosis selama seluruh periode penelitian.
Selama tindak lanjut kunjungan, FPG dan PPG diukur dengan
mengumpulkan vena sampel darah. Parameter vital pasien serta berat badan juga
direkam. Dalam setiap kunjungan tindak lanjut, buku harian pasien adalah ulasan
untuk kejadian contoh gejala sugestif hipoglikemia, studi kepatuhan obat, dan hasil
pemantauan glukosa darah di rumah. Pada akhir 12 minggu pengobatan, pasien
disarankan untuk menghadiri kunjungan tindak lanjut dimana FPG, PPG, HbA1c
pasien, hematologi, klinis kimia termasuk tes fungsi ginjal, tes fungsi hati dan profil
lipid, urinalisis, tes kehamilan untuk pasien wanita, dan tanda vital termasuk tinggi
dan berat badan dicatat.
Hasil utama adalah perubahan HbA1c dari awal hingga 12 minggu. Hasil
sekunder termasuk perubahan FPG, PPG, dan BMI dari awal hingga 12 minggu.
Data kontinu dilaporkan menggunakan deskriptif berikut statistik: jumlah
pengamatan (n), rata-rata, standar deviasi, minimum, dan maksimum. Rata-rata dan
standar deviasi adalah disajikan dengan nilai minimum dan maksimum. Untuk
menganalisis data berkelanjutan, uji-t Student dilakukan. Kategorikal data disajikan
menggunakan frekuensi (n) dengan persentase (%), dan perbandingan dilakukan
dengan menggunakan uji Chi-square. Semua nilai P untuk analisis efikasi dihitung
pada tingkat signifikansi 0,05. Semua analisis statistik dilakukan dengan
menggunakan SPSS.
Hasil

Subjek yang berhasil menyelesaikan penelitian ini berjumlah 276 orang

dengan 184 orang di grup glimepiride dan 92 orang di grup sitagliptin. Parameter
yang diukur adalah HbA1c, GDP, gula darah postprandial, BMI, tekanan darah
sistolik dan diastolic, durasi diabetes, komorbid, gender, dan usia. Untuk
efikasinya, kombinasi glimepiride/metformin lebih signifikan dibanding kombinasi
stagliptin/metformin dilihat dari penurunan HbA1c dengan nilai P = 0,001 serta
penurunan GDP dan gula darah postprandial dengan nilai P = 0,008. Untuk
keamanannya, 42 pasien mengalami gejala hipoglikemia, berkeringat, pusing, dan
panas dingin namun tidak ada gejala hipoglikemia yang parah pada kedua
kelompok. Perubahan berat badan pada kedua kombinasi obat juga sama. Dari data
yang didapatkan tidak ada pasien yang memiliki efek samping serius selama
penelitian.

Pada penelitian ini didapatkan hasil bahwa kombinasi

glimepiride/metformin memiliki efikasi yang lebih baik dibandingkan kombinasi
sitagliptinmetformin namun untuk keamanan, kombinasi keduanya memiliki
keamanan yang sama baiknya. Pada penelitian lain juga didapatkan hasil bahwa
kombinasi obat golongan sulfonilurea memiliki efikasi yang lebih baik dalam
menurunkan HbA1c dengan sedikit penurunan pada berat badan dibanding
golongan DPP4i dan thiazolidinedione. Sulfonilurea merupakan obat pengontrol
glukosa darah lini kedua yang baik dan lebih baik dalam menjaga kualitas hidup
dibanding obat golongan DPP4i dan GLP-1. Namun penelitian ini mempunyai
beberapa batasan, yaitu dosis glimepiride yang diberikan adalah dosis kombinasi
tetap, frekuensi pemberian dosis pada kedua kelompok berbeda, dan durasi
pengobatannya pendek.

Kesimpulan

Kombinasi glimepiride/metformin dapat menurunkan parameter glikemia

secara signifikan dibanding dengan kombinasi sitagliptin/metformin. Selain itu,
kombinasi glimepiride/metformin juga mempunyai efikasi yang baik, keamanan
 yang baik, dan risiko hipoglikemia rendah sehingga glimepiride merupakan pilihan
yang tepat untuk dikombinasikan dengan metformin untuk terapi diabetes mellitus
tipe 2.

Telaah Kritis
DOES THIS STUDY ADDRESS A CLEAR QUESTION?

1. Were the following clearly stated: Yes Can’t No 1. Penjelasan:

tell Pada jurnal ini dinyatakan
• Patients
√ dengan jelas terkait pasien DM

• Intervention tipe 2, pemberian kombinasi

√ glimepiride-metformin,
• Comparison Intervention dibandingkan dengan sitagliptin-
√ metformin kemudian dijelaskan
• Outcome(s)
pula hasilnya glimepiride-
√ metformin lebih efektif untuk
mengontrol gula pasien DM Tipe
2

“Participants of either sex aged

between 18 and 65 years who
were either newly
diagnosed/drug naïve T2DM
patients or those uncontrolled on
metformin monotherapy FPG
level of ≥126 mg/dL and ≤200
mg/dL and/or 2 h postprandial
plasma glucose ≥200 mg/dl
and/or glycosylated hemoglobin
[HbA1c] levels ≥7.5% and ≤10%
at screening) were eligible for
participation in the study”
“A total of 379 T2DM
participants were screened of
which, 305 patients were
randomized to receive
glimepiride 1 mg or 2
mg/sustained‑release metformin
1000 mg once daily (glimepiride
group, n = 202) or sitagliptin 50
mg/ metformin 500 mg twice
daily (sitagliptin group, n = 103)
both as fixed dose combinations
(FDCs) for 12 weeks”
“In T2DM patients,
glimepiride/metformin
combination exhibited significant
reduction in glycemic
parameters as compared to
sitagliptin/metformin
combination”
 ARE THE RESULTS OF THIS SINGLE
TRIAL VALID?
A. The main questions to answer:

Yes Can’t No
tell

2. Was the assignment of patients to Dijelaskan pada bagian metode

√
treatments randomized?
“This prospective,open‑label,
randomized, comparative
multicenter study was
conducted at 6 centres of
Apollo Hospitals in India
according to Good Clinical
Practice guidelines and the
Declaration of Helsinki”
3. Was the randomisation list “This prospective, open‑label,
√
concealed? Can you tell? randomized, comparative
multicenter study was
conducted at 6 centres of
Apollo Hospitals in India
according to Good Clinical
Practice guidelines and the
Declaration of Helsinki”

Dijelaskan pada bagian hasil

√
4. Were all subjects who entered the
“Baseline parameters: of the
trial accounted for at it’s
379 T2DM participants
conclusion?
screened, 74 were excluded
from the study. Of the 305
randomized participants, 276
completed the 12‑week study
(184 in glimepiride group and
92 in sitagliptin group) and 29
participants were either
dropouts or lost to follow‑up.”

√
 5. Were they analysed in the groups For analyzing continuous data,
to which they were randomised, i.e. Student’s t-test was carried out.
intention-to-treat analysis Categorical data were
presented using frequency (n)
with percentage (%), and
comparison was done using
Chi-square test. All P values for
efficacy analyses were
calculated at 0.05 level of
significance. All statistical
analyses were performed using
SPSS for Windows, Version
10.0 SPSS Inc. Chicago, USA.
B. Some finer points to address:

Yes Can’t No
tell
6. Were subjects and clinicians ‘blind’ to Pada jurnal tidak dijelaskan
which treatment was being received, √ apakah menggunakan
i.e. could they tell? blinding atau tidak.

7. Aside from the experimental treatment, √ 305 patients were

were the groups treated equally? randomized to receive
glimepiride 1 mg or 2
mg/sustained-release
metformin 1000 mg once
daily (glimepiride group, n =
202) or sitagliptin 50 mg/
metformin 500 mg twice daily
(sitagliptin group, n = 103)
 both as fixed dose
combinations (FDCs) for 12
weeks, with no dose
adjustment during the entire
period of study

8. Were the groups similar at the start of √ Participants of either sex

the trial? aged between 18 and 65 years
who were either newly
diagnosed/drug naïve T2DM
patients or those uncontrolled
on metformin monotherapy
(fasting plasma glucose
[FPG] level of ≥126 mg/dL
and ≤200 mg/dL and/or 2 h
postprandial plasma glucose
[PPG] ≥200 mg/dl and/or
glycosylated hemoglobin
[HbA1c] levels ≥7.5% and
≤10% at screening) were
eligible for participation in
the study.

WHAT WERE THE RESULTS?

Outcome Event Total
Yes No

Experimental group - - -

Control group - - -
 Pada penelitian ini tidak disajikan table 2x2 dan tidak dijelaskan data secara rinci
sehingga EER, CER, RR, OR, RRR, ARR, dan NNT.

9. How large was the treatment effect? Pada penelitian ini tidak
disajikan data yang digunakan
Consider
untuk menghitung EER, CER,
• How were the results expressed (RRR, NNT, etc).
RR, OR, RRR, ARR, dan NNT.
Hanya disajikan nilai P=0,001
dan P=0,008 yang
menunjukkan bahwa hasilnya
signifikan.

“At 12 weeks, both treatment

groups exhibited an
improvement in HbA1c from
baseline, which was
statistically significant
(Student’s t‑test, P = 0.001).”
“the mean reduction in FPG
(12.41 vs. 7.45 mg/dl) and PPG
(21.01 vs. 12.09 mg/dl) was
significantly more in the
glimepiride group as compared
to sitagliptin group,
respectively, P = 0.008.”

10. How precise were the results? Pada penelitian ini tidak
dijelaskan tingkat keakuratan
Were the results presented with confidence intervals?
dengan confidence interval.
 CAN I APPLY THESE VALID, IMPORTANT RESULTS TO MY
PATIENT?

11. Do these results apply to my Yes Can’t No

patient? tell

• Is my patient so different
Pasien tidak berbeda dengan pasien
from those in the trial that
 pada penelitian dilihat dari kriteria
the results don’t apply?
inklusi dan eksklusi sehingga hasil
penelitian ini dapat diterapkan pada
pasien.

Participants of either sex aged

between 18 and 65 years who were
either newly diagnosed/drug naïve
T2DM patients or those uncontrolled
on metformin monotherapy (fasting
plasma glucose [FPG] level of ≥126
mg/dL and ≤200 mg/dL and/or 2 h
postprandial plasma glucose [PPG]
≥200 mg/dl and/or glycosylated
hemoglobin [HbA1c] levels ≥7.5% and
≤10% at screening) were eligible for
participation in the study. The other
eligibility criteria included women of
childbearing potential who agreed not
to become pregnant and use an
appropriate contraceptive method
 • How great would the benefit
of therapy be for my
particular patient?
12. Are my patient’s values and
preferences satisfied by the
intervention offered?
• Do I have a clear assessment
of my patient’s values and
preferences?
Pada penelitian ini dijelaskan bahwa
 kombinasi glimepiride dan metformin
efektif dalam menurunkan HbA1C,
GDP, dan gula darah postprandial yang
signifikan serta memiliki tingkat
keamanan yang baik.
“The glimepiride group exhibited a
significantly greater reduction in
HbA1c as compared to sitagliptin
group (P = 0.001). The reductions in
FPG and PPG were also found to be
significantly more in the glimepiride
group (P = 0.008).”
“However, in our study, the incidences
of symptomatic hypoglycemia were
similar among the glimepiride and
sitagliptin groups. Moreover, there
was no evidence of severe
hypoglycemic events in both the
groups. Both therapies showed
comparable safety profile and were
generally well tolerated.”
Ya, hasil penelitian ini sudah dapat
memuaskan keinginan pasien karena
kombinasi glimepiride/metformin
 terbukti efektif dan aman. Glimepiride
dinilai sebagai pilihan yang tepat
sebagai terapi tambahan pada
Are they met by this regimen and its  metformin pada kasus diabetes
potential consequences? mellitus tipe 2 yang tidak terkontrol.

“In T2DM patients,

glimepiride/metformin combination
exhibited significant reduction in
glycemic parameters as compared to
sitagliptin/metformin combination.
Both glimepiride and sitagliptin were
well tolerated with no significant
between group difference in weight
and low propensity for hypoglycemia.
Hence, given the good efficacy, safety
profile, less hypoglycemic risk, weight
neutrality, extrapancreatic effects and
many pleiotropic benefits, glimepiride
is still a rational choice as an add on
to metformin in T2DM patients.”

Penutup
Pada hasil penelitian ini didapatkan bahwa terapi diabetes mellitus tipe 2 tidak
terkontrol menggunakan kombinasi obat Glimepiride/Metformin efektif dalam
menurunkan HbA1c, FPG, dan PPG serta kombinasi obat ini dinilai aman. Namun
pada penilaian telaah kritis terdapat beberapa komponen yang kurang dalam jurnal
tersebut seperti belum ada penjelasan mengenai blinding dan rincian hasil
penelitian