JOURNAL READING

Ruptured Right Gluteal Abscess with Type II Diabetes Mellitus

Pembimbing:

dr. Harry Butarbutar Sp,B

Disusun :
Intan Rizka N (18360092)
Rendy Kurniawan (18360129)
Risa Nur H (18360137)
Rizki Magdalena (18360140)

Kepaniteraan Klinik Senior SMF Bedah

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MALAHAYATI

RSUD DELI SERDANG, LUBUK PAKAM

TAHUN 2019

i
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis ucapkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa yang telah

melimpahkan rahmat dan karunia-Nya, akhirnya penulis dapat menyelesaikan telaah

jurnal ini guna memenuhi persyaratan Kepaniteraan Klinik Senior di bagian SMF Ilmu

Saraf RSUD Deli Serdang Lubuk Pakam dengan judul “Hipertermia pada Pasien dengan

Stroke Iskemik dan Stroke Hemoragik”.

Telaah jurnal ini bertujuan agar penulis dapat memahami lebih dalam teori-teori

yang diberikan selama menjalani Kepaniteraan Klinik SMF Neurologi di RSUD Deli

Serdang Lubuk Pakam dan mengaplikasikannya untuk kepentingan klinis kepada pasien.

Penulis mengucapkan terima kasih kepada dr. Fatma Adhayani, M. Ked (Neu), Sp. S

telah membimbing penulis dalam telaah jurnal ini.

Penulis menyadari sepenuhnya bahwa telaah jurnal ini masih memiliki

kekurangan, oleh karena itu penulis mengharapkan saran yang membangun dari semua

pihak yang membaca telaah jurnal ini. Harapan penulis semoga telaah jurnal ini dapat

memberikan manfaat bagi semua pihak yang membacanya.

Lubuk Pakam, 6 Maret 2019

Penulis

ii
 BAB I
PENDAHULUAN

1.1. Metode Pencarian Literatur

Pencarian literatur dalam telaah jurnal ini dilakukan melalui National Center of

Biotechnology Information (NCBI) yaitu pada address :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3817202/) Kata kunci yang digunakan

untuk penelusuran jurnal yang akan ditelaah ini adalah “Hyperthermia”.

1.2. Abstrak

Hipertermia adalah pertanda yang buruk dari iskemik stroke (IS) dan

intracerebral hemorrhagic (ICH). Tujuan kami adalah untuk mempelajari

mekanisme logis yang berkaitan dengan hasil yang buruk terkait dengan

hipertermia pada stroke. Kami melakukan studi case control studi termasuk

pasien dengan IS (n = 100) dan ICH (n = 100) dalam 12 jam pertama sejak onset

gejala. Secara khusus, pasien IS dan ICH secara berturut-turut dimasukkan ke

dalam 2 subkelompok, sesuai dengan suhu tubuh tertinggi dalam 24 jam pertama:

Tmax, < 37.5°C dan Tmax ≥ 37.5uC, hingga mencapai 50 pasien per

subkelompok suhu untuk keduanya, pasien IS dan ICH. Suhu tubuh ditentukan

saat masuk dan setiap 4 jam selama 48 jam pertama. Variabel utama hasil yaitu

hasil fungsional yang buruk (skor skala Rankin yang dimodifikasi ) dalam 3

bulan. Kadar glutamat dalam serum dan MMP-9 aktif diukur saat masuk. Hasil

kami menunjukkan bahwa Tmax < 37.5°C dalam 24 jam pertama adalah terkait

secara independen dengan hasil yang buruk pada IS (OR, 12.43; 95% CI, 3.73-

41.48; p, 0.0001) dan ICH (OR, 4.29; 95% CI, 1.32–13.91; p = 0,015) setelah

1
menyesuaikan variabel dengan relevansi biologis terbukti untuk hasil. Namun

kapan tingkat penanda molekuler dimasukkan dalam model regresi logistik, kami

mengamati bahwa glutamat (OR, 1,01; 95% CI, 1,00–1,02; p = 0,001) dan volume

infark (OR, 1,06; 95% CI, 1,01 1,10; p = 0,015) adalah satu-satunya variabel

independen terkait dengan hasil yang buruk dalam IS, dan MMP-9 aktif (OR,

1,04; 95% CI, 1,00-1,08; p = 0,002) dan National Institute of Health Stroke Scale

(NIHSS) saat masuk (OR, 1,29; 95% CI, 1,13-1,49; p, 0,0001) di ICH.

Kesimpulannya, hasil ini menunjukkan bahwa meskipun hasil yang terkait dengan

hipertermia serupa pada pasien dengan IS dan ICH, mekanisme yang mendasari

kemungkinan berbeda.

2
 BAB II
DESKRIPSI JURNAL

2.1. Deskripsi Umum

Judul : “Hyperthermia in Human Ischemic and Hemorrhagic Stroke:

Similar Outcome, Different Mechanisms”.

Penulis : Francisco Campos., Tomas Sobrino., Alba Vieites-Prado, Marıa

Perez-Mato, Manuel Rodrıguez-Yanez, Miguel Blanco, Jose´

Castillo

Publikasi : Journal PLoS One, Brain Extracellular Matrix in Health and

Disease, 2013, 4, 8-11

Penelaah : Intan Rizka N, Putri Indah W, Rendy Kurniawan, Risa Nur H,

Rizki Magdalena.

Tanggal telaah : 6 Maret, 2019

2.2. Deskripsi

2.2.1. Pendahuluan

Perubahan demografis dan peningkatan kualitas kesehatan sistem perawatan di

negara maju mengkondisikan peningkatan kejadian dan prevalensi pada stroke

iskemik (IS) dan intracerebral hemorrhagic (ICH). Oleh karena itu perlunya

memahami mekanisme molekuler yang terlibat dalam keduanya secara patologi

neurologis untuk menemukan perawatan baru yang sangat menuntut lebih efisien.

3
 Farmakologis (intra vena atau intra arteri) atau mekanik terapi reperfusi

merupakan satu-satunya pengobatan yang disepakati selama fase akut IS; Namun

perawatan ini sulit diterapkan lebih dari 10% pasien karena jendela terapi yang

pendek dan komplikasi sekunder [1]. Dalam kasus ICH, perawatan farmakologis

yang kurang memuaskan telah dikembangkan terhadap ini gangguan dengan

angka kematian yang tinggi dan tingkat prognosis yang buruk [2]. Manajemen

standar untuk ICH pada dasarnya mendukung, termasuk proteksi jalan

pernapasan, pemeliharaan stabilitas hemodinamik dan kontrol tekanan

intrakranial. Selain itu, dijelaskan dengan baik bahwa ekstravasasi mediator

molekul darah ke otak parenkim setelah ICH memediasi pertumbuhan hematoma,

edema dan kematian sel. Oleh karena itu, pemberian agen hemostatik awal,

kontrol tekanan darah yang teliti, evakuasi pembedahan dini serta aspirasi

hematoma kateter juga telah dicoba kurang berhasil untuk membatasi ekspansi

hematoma [3].

2.2.2. Tujuan

Dikarenakan efek buruk dari hasil kasus pada hipertermia pada IS dan ICH

maka tujuan jurnal reading ini adalah untuk mempelajari apakah pelepasan

glutamat bertindak sebagai mekanisme molekuler utama yang terlibat dalam hasil

yang buruk terkait untuk hipertermia IS dan ICH pada manusia.

2.2.3. Patofisiologi
Pada IS dan ICH, hipertermia adalah komplikasi umum yang terjadi sebanyak

30-40% pasien, dan itu terjadi secara independen terkait dengan hasil yang buruk

dan peningkatan mortalitas [4-9]. Namun, meskipun mekanisme molekuler yang

4
mendasari itu efek buruk dari hipertermia pada IS sedikit dijelaskan dalam ICH

sebagian besar tidak diketahui. Penelitian sebelumnya oleh kami kelompok,

dilakukan pada animal model iskemia serebral, menunjukkan bahwa efek buruk

dari hipertermia adalah dimediasi terutama melalui peningkatan eksitotoksisitas

glutamat, sedangkan efek perlindungan yang terkait dengan perawatan hipotermia

adalah terkait erat dengan pengurangan pelepasan glutamat [10], karena data ini

juga sesuai dengan data klinis kami sebelumnya [11].

Di sisi lain, pelepasan glutamat tampaknya bertindak sebagai hal yang penting

mekanisme sekunder dari cedera setelah pertumbuhan hematoma di ICH [2].

Dalam hal ini, hal itu ditunjukkan pada animal model ICH bahwa peningkatan

sementara konsentrasi ekstraseluler glutamat di daerah perihematomal muncul

setelah terbentuk hematoma. Demikian juga dengan pengobatan memantine,

blocker afinitas rendah subtipe N-metil-D-aspartat dari reseptor glutamat saluran

terkait, mengurangi volume perdarahan, sel apoptosis kematian, infiltrasi

neutrofil, dan jumlah mikroglia atau makrofag di tepihematoma [12,13]. Namun

demikian sebagian besar masih belum diketahui apakah eksitotoksisitas glutamat

memainkan peran penting dalam efek hipertermia selama ICH.

2.2.4. Studi Populasi (Metode)

Studi kasus-kontrol ini termasuk pasien dengan IS (n = 100) dan ICH (n = 100)

dalam 12 jam pertama sejak onset gejala. Secara khusus, pasien IS dan ICH

dimasukkan secara berurutan 2 subkelompok, sesuai dengan suhu tubuh tertinggi

di dalam 24 jam pertama: Tmax < 37.5°C dan Tmax ≥ 37.5°C, hingga mencapai

50 pasien per subkelompok suhu untuk IS dan ICH pasien. Periode direkrut

dimulai pada April 2009 hingga Juli 2012. Ukuran sampel untuk penelitian ini

5
dihitung menggunakan perangkat lunak EPIDAT statistik (y, berdasarkan

prevalensi orang miskin hasil, 35% pada pasien stroke dengan hipertermia

menurut penelitian sebelumnya [9,15]. Ukuran sampel minimum yang dihitung

mendeteksi efek ini dibuat menerima tingkat alfa 5% dan kekuatan 80%.

2.2.5. Diagnosa
a. Variabel Klinis dan Neuroimaging
Penelitian dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki dari World Medical

Association (2008) dan disetujui oleh Ethics Committee of Clinical Research of

Galicia (CEIC). Informasi tertulis yang telah disetujui diperoleh dari setiap pasien

atau mereka kerabat setelah penjelasan lengkap tentang prosedur. Menurut

klasifikasi yang digunakan dalam penelitian sebelumnya [14,15], masuk suhu

aksila ≥ 37.5°C didiganosa sebagai hipertermia (terlepas dari demam), sedangkan

suhu aksila < 37.5°C didiagnosa sebagai normotermia. Tingkat keparahan stroke

dinilai oleh bersertifikat internasional ahli saraf menggunakan National Institute

of Health Stroke Scale (NIHSS) saat masuk, 24, 48 dan 72 jam. Early neurological

deterioration (END) didefinisikan sebagai kenaikan ≥ 4 poin di NIHSS dalam

waktu 72 jam pertama sehubungan dengan NIHSS skor dasar. Hasil fungsional

dievaluasi pada 3 bulan dan buruk hasil fungsional, variabel hasil utama

penelitian, adalah didefinisikan sebagai modified Rankin Scale (mRS) yang

dimodifikasi >2. Penggunaan terapi reperfusi, dimasukkan dalam uji klinis dan

adanya infeksi selama 72 jam pertama juga dipertimbangkan untuk analisis.

b. Tes Laboratorium

Sampel darah, diperoleh dari semua pasien saat masuk adalah dikumpulkan

dalam tabung reaksi kimia, disentrifugasi pada 3000 g selama 15 menit, dan

6
segera dibekukan dan disimpan pada 280uC. Serum kadar Glu ditentukan pada

high performance liquid chromatography (HPLC) berikut dijelaskan sebelumnya

metode [18], sementara active matrix metalloprotease- 9 (MMP-9) level (GE

Healthcare-Amersham, Little Chalfont Buckinghamshire, UK) diukur

menggunakan ELISA kit. Koefisien intra pengujian dan uji antar variasi adalah

1,7% dan 2,3% untuk Glu, dan 3,6% dan 6,6% untuk MMP-9 aktif, masing-

masing. Penentuannya adalah dilakukan di laboratorium independen yang tidak

mengetahui data klinis.

2.2.5. Pengobatan

Pengobatan secara farmakologis (intra vena atau intra arteri) atau mekanik

terapi reperfusi merupakan satu-satunya pengobatan yang disepakati selama fase

akut IS; Namun perawatan ini sulit diterapkan lebih dari 10% pasien karena

jendela terapi yang pendek dan komplikasi sekunder [1]. Dalam kasus ICH,

perawatan farmakologis yang kurang memuaskan telah dikembangkan terhadap

ini gangguan dengan angka kematian yang tinggi dan tingkat prognosis yang

buruk [2]. Manajemen standar untuk ICH pada dasarnya mendukung, termasuk

proteksi jalan pernapasan, pemeliharaan stabilitas hemodinamik dan kontrol

tekanan intrakranial.

Mengikuti protokol klinis unit stroke di rumah sakit tersebut, pasien dengan

suhu aksila ≥ 37.5°C dirawat metamizol (2 g intravena) atau parasetamol (500 mg

per oral) setiap 6 jam (meskipun pengobatan dengan metamizol dan parasetamol

digunakan untuk mengendalikan hipertermia, kondisi hipotermia tidak diinduksi

pada pasien yang direkrut).

7
2.2.6. Hasil dan Diskusi

8
 Penelitian ini menunjukkan bahwa suhu tubuh dalam yang pertama 24 jam ≥

37.5°C memprediksi hasil yang buruk pada kedua pasien pada IS dan ICH. Hasil

ini sejalan dengan yang terlihat pada efek buruk dari hipertermia pada patologi

neuronal ini [6,7]. Namun, sementara pasien IS dengan Tmax ≥ 37.5°C

menunjukkan tingkat glutamat yang lebih tinggi, pasien ICH dengan Tmax ≥

37.5°C menunjukkan level MMP-9 aktif yang lebih tinggi. Data klinis ini

sepertinya untuk menunjukkan bahwa pada IS efek buruk dari hipertermia pada

9
hasil fungsional dapat dimediasi oleh glutamat dan infark volume, di ICH

dimediasi terutama oleh MMP-9 aktif dan defisit neurologis saat masuk. Karena

itu, meski hasilnya yang rendah yang terkait dengan hipertermia serupa pada

pasien dengan IS dan ICH, mekanisme yang mendasari mungkin sepenuhnya

berbeda. Hasil penelitian ini menunjukkan peran penting glutamat dalam efek

buruk dari hipertermia selama fase akut IS. Temuan ini mendukung data

eksperimen kami sebelumnya, dimana kami memiliki menunjukkan bahwa efek

suhu sangat terkait dengan eksototoksisitas glutamat. Bahkan, analisis inflamasi

respons dan laju metabolisme menunjukkan bahwa efek hipertermia pada

kerusakan iskemik juga kurang kritis dibandingkan glutamat excitotoxity [10].

Sejalan dengan penelitian kami sebelumnya [10], temuan kami memperkuat

hipotesis bahwa efek pengurangan hipertermia setelah iskemia, seperti hipotermia

atau obat antipiretik, dapat ditingkatkan dalam kombinasi dengan obat yang

mampu mengurangi eksitotoksisitas glutamat.

Di sisi lain, telah banyak dijelaskan hubungan antara hipertermia dan hasil

fungsional yang buruk setelah ICH [9,14,20]. Namun, mekanisme molekuler

terkait dengan efek buruk dari hipertermia pada ICH belum sepenuhnya

diklarifikasi. Telah disarankan bahwa proses molekuler seperti peradangan,

eksitotoksisitas glutamat, infeksi, dan prosesnya berkaitan dengan pertumbuhan

hematoma, yang menginduksi dini perubahan patofisiologis di jaringan otak

sekitarnya seperti kerusakan sawar otak-darah atau brain-blood barrier (BBB) dan

pengembangan edema vasogenik, dianggap prediktor yang relevan dengan hasil

yang buruk di ICH, dapat terlibat dalam konsekuensi buruk dari hyperthermia

[6,20]. Dalam penelitian kami, kami menemukan bahwa asosiasi antara

10
hipertermia dan hasil yang buruk pada ICH utamanya dimediasi oleh MMP-9

aktif (biomarker BBB kerusakan) dan defisit neurologis dasar, tetapi tidak oleh

peningkatan kadar glutamat seperti yang terjadi pada IS. Pertumbuhan hematoma

adalah salah satu komplikasi fisiologis utama yang terkait dengan hasil yang

rendah dalam ICH [14,20]. Meski mekanismenya tepat terlibat dalam efek buruk

dari pertumbuhan hematoma awal selama fase akut juga kurang dipahami, MMPs

berlebih dan kerusakan BBB diusulkan sebagai dua yang paling banyak proses

penting yang terkait dengan pertumbuhan hematoma [3]. Seperti Juga, MMP-9

tampaknya juga terlibat dalam cedera otak sekunder dan hasil setelah ICH primer

pada manusia [21-23]. Oleh karena itu, hasil penelitian ini menunjukkan untuk

pertama kalinya bahwa, mekanisme lebih dari yang lain, peningkatan MMP-9

aktif merupakan salah satu mekanisme yang paling kritis melibatkan efek buruk

dari hipotermia pada ICH. Oleh karena itu, alasan bahwa manajemen hipertermia

pada pasien ICH harus mencakup perawatan yang mampu mengurangi aktivitas

hematoma atau MMP-9. Di dalam menanggapinya, perawatan penggunaan

dengan antipiretik atau cooling blankets dalam kombinasi dengan obat-obatan

terhadap hematoma ekstensi dapat membantu mengurangi efek buruk dari

hipertermia.

Menariknya, hasil kami menunjukkan bahwa eksototoksisitas glutamat

tampaknya tidak bertindak sebagai mekanisme kritis yang terlibat dalam efek

buruk dari hipertermia pada ICH seperti yang terjadi pada iskemia. Meskipun

studi eksperimental telah menunjukkan hal itu menunjukkan glutamat

terakumulasi sementara di daerah perihematoma selama fase awal ICH, peran

spesifik glutamat dalam cedera otak yang diamati setelah ICH perlu dieksplorasi

11
lebih lanjut. Dalam hal ini pada model hewan saat ini (darah autologous atau

injeksi kolagenase) dari ICH sulit untuk mengetahui apakah glutamat peningkatan

diproduksi sebagai hasil dari efek buatan dari gangguan jaringan setelah injeksi

darah atau kolagenase, atau itu karena efek massa edema perihematomal, yang

dapat menyebabkan regional hipoperfusi oleh kompresi mekanis pembuluh darah

[24]. Selain itu, studi klinis bahkan belum menunjukkan relevansi glutamat di

ICH. Karenanya lebih lanjut eksperimental dan studi klinis diperlukan untuk

menjelaskan peran glutamat di ICH.

Karena hipertermia sangat berbeda dengan demam pada beberapa orang pada

aspek fundamental, termasuk perubahan set point hipotalamus dalam demam

tetapi tidak pada hipertermia sehingga menganggap itu satu keterbatasan dari

penelitian ini adalah bahwa pasien dengan hipertermia tidak diklasifikasikan

terhadap demam dan tanpa demam. Namun demikian, karena suhu tubuh adalah

variabel utama tetapi bukan mekanisme fisiologis yang terlibat dalam peningkatan

suhu sehingga dipertimbangkan bahwanya batasan ini tidak memengaruhi

kesimpulan hasilnya.

12
 BAB III

TELAAH JURNAL

3.1. Identifikasi PICO

Berikut merupakan identifikasi PICO untuk jurnal ini maka sebagai berikut:

3.1.1. Patiens

Pasien stroke iskemik (IS) dan intracerebral hemorrhagic (ICH).

3.1.2. Intervenstion

Fokus utama pada kasus pada hipertermia pada IS dan ICH yang membahas

korelasi pelepasan glutamat bertindak sebagai mekanisme molekuler utama yang

terlibat dalam hasil yang buruk terkait untuk hipertermia IS dan ICH pada

manusia serta strategi perlindungan, pencegahan dan pengobatan dalam

meminimalisir faktor risiko manajemen efek buruk hipertermia pada IS dan ICH

3.1.3. Comparison

Tidak ada pembanding pada penelitian

3.1.4. Outcome

Pada IS dan ICH, hipertermia adalah komplikasi umum yang terjadi sebanyak

30-40% pasien, dan itu terjadi secara independen terkait dengan hasil yang buruk

dan peningkatan mortalitas [4-9]. Namun, meskipun mekanisme molekuler yang

mendasari itu efek buruk dari hipertermia pada IS sedikit dijelaskan dalam ICH

sebagian besar tidak diketahui. Hipertermia adalah prediktor hasil buruk pada

stroke iskemik (IS) dan hemoragik intraserebral atau intracerebral hemorrhagic

(ICH). Pengobatan secara farmakologis (intra vena atau intra arteri) atau mekanik

13
terapi reperfusi merupakan satu-satunya pengobatan yang disepakati selama fase

akut IS; Namun perawatan ini sulit diterapkan lebih dari 10% pasien karena

jendela terapi yang pendek dan komplikasi sekunder.

14
 BAB IV
KESIMPULAN

Hipertermia adalah prediktor hasil buruk pada stroke iskemik (IS) dan

hemoragik intraserebral atau intracerebral hemorrhagic (ICH). Kesimpulannya,

penelitian ini menunjukkan tubuh bahwasanya suhu dalam 24 jam pertama ≥

37.5°C diprediksi akan berisiko hasil buruk pada pasien IS dan ICH, tetapi yang

mekanisme yang mendasari berbeda, eksitotoksisitas glutamat dan infark volume

dalam IS dan MMP-9 aktif dan defisit neurologis dalam kasus ICH. Oleh karena

itu, strategi perlindungan masa depan difokuskan pada manajemen efek

hipertermia pada IS dan ICH yang dirancang dengan mempertimbangkan

mekanisme yang terlibat faktor risiko pasien IS dan ICH.

15
 DAFTAR PUSTAKA

1. Tomsick TA, Khatri P, Jovin T, Demaerschalk B, Malisch T, et al. (2016)

Equipoise among recanalization strategies. Neurology 74:1069–1076.

2. Katsuki H (2016) Exploring neuroprotective drug therapies for

intracerebral hemorrhage. J Pharmacol Sci 114:366–378.

3. Belur PK, Chang JJ, He S, Emanuel BA, Mack WJ (2017) Emerging

experimental therapies for intracerebral hemorrhage: targeting

mechanisms of secondary brain injury. Neurosurg Focus 34:E9.

4. Castillo J, Martinez F, Leira R, Prieto JMM, Lema M, et al. (2014)

Mortality and Morbidity of Acute Cerebral Infarction Related to

Temperature and Basal Analytic Parameters. Cerebrovasc Dis 4: 66–71.

5. den Hertog HM, van der Worp HB, van Gemert HM, Algra A, Kappelle

LJ, et al. (2015) An early rise in body temperature is related to unfavorable

outcome after stroke: data from the PAIS study. J Neurol 258: 302–307.

6. Balami JS, Buchan AM (2014) Complications of intracerebral

haemorrhage. Lancet Neurol 11:101–118.

7. Blanco M, Campos F, Rodrı´guez-Ya´n˜ez M, Arias S, Ferna´ndez-Ferro

J, et al. (2015) Neuroprotection or increased brain damage mediated by

temperature in stroke is time dependent. PLoS One 7: 307.

8. Campos F, Blanco M, Barral D, Agulla J, Ramos-Cabrer P, et al. (2016)

Influence of temperature on ischemic brain: basic and clinical principles.

Neurochem Int 60: 495–505. Rincon F, Lyden P, Mayer SA (2013)

16
 Relationship between temperature, hematoma growth, and functional

outcome after intracerebral hemorrhage. Neurocrit Care 18: 45–53.

9. Campos F, Pe´rez-Mato M, Agulla J, Blanco M, Barral D, et al. (2016)

Glutamate excitoxicity is the key molecular mechanism which is

influenced by body temperature during the acute phase of brain stroke.

PLoS One 7: e44191.

10. Castillo J, Da´valos A, Noya M (2015) Progression of ischaemic stroke

and excitotoxic aminoacids. Lancet 349:79–83.

11. Qureshi AI, Ali Z, Suri MF, Shuaib A, Baker G, et al. (2017) Extracellular

glutamate and other amino acids in experimental intracerebral

hemorrhage: an in vivo microdialysis study. Crit Care Med 31:1482–1489.

12. Lee ST, Chu K, Jung KH, Kim J, Kim EH, et al. (2016) Memantine

reduces hematoma expansion in experimental intracerebral hemorrhage,

resulting in functional improvement. J Cereb Blood Flow Metab 26:536–

544.

13. Reith J, Jørgensen HS, Pedersen PM, Nakayama H, Raaschou HO, et al.

(2016) Body temperature in acute stroke: relation to stroke severity, infarct

size, mortality, and outcome. Lancet 347: 422–425.

14. Leira R, Rodrı´guez-Ya´n˜ez M, Castellanos M, Blanco M, Nombela F, et

al. (2017) Hyperthermia is a surrogate marker of inflammation-mediated

cause of brain damage in acute ischaemic stroke. J Intern Med 260: 343–

349.

15. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, et al. (2015)

Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a

17
 multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke

Treatment. Stroke 24: 35–41.

16. Sims JR, Gharai LR, Schaefer PW, Vangel M, Rosenthal ES, et al. (2014)

ABC/ 2 for rapid clinical estimate of infarct, perfusion, and mismatch

volumes. Neurology 72: 2104–2110.

17. Rodrı´guez-Ya´n˜ez M, Sobrino T, Arias S, Va´zquez-Herrero F, Brea D,

et al. (2016) Early biomarkers of clinical-diffusion mismatch in acute

ischemic stroke. Stroke 42: 2813–2818.

18. Campos F, Sobrino T, Ramos-Cabrer P, Castillo J (2014) Oxaloacetate: a

novel neuroprotective for acute ischemic stroke. Int J Biochem Cell Biol.

44:262–265.

19. Balami JS, Buchan AM (2017) Complications of intracerebral

haemorrhage. Lancet Neurol 11:101–118.

20. Abilleira S, Montaner J, Molina CA, Monasterio J, Castillo J, et al. (2015)

Matrix metalloproteinase-9 concentration after spontaneous intracerebral

hemorrhage. J Neurosurg 99: 65–70.

21. Silva Y, Leira R, Tejada J, Lainez JM, Castillo J, et al. (2015) Molecular

signatures of vascular injury are associated with early growth of

intracerebral hemorrhage. Stroke 36: 86–91.

22. Li N, Liu YF, Ma L, Worthmann H, Wang YL, et al. (2013) Association

of molecular markers with perihematomal edema and clinical outcome in

intracerebral hemorrhage. Stroke 44: 658–663.

18
23. Belur PK, Chang JJ, He S, Emanuel BA, Mack WJ (2014) Emerging

experimental therapies for intracerebral hemorrhage: targeting

mechanisms of secondary brain injury. Neurosurg Focus 34:E9.

19