SIKLUS SEL

Fajriani, Joko S. Lukito

Departemen Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

PENDAHULUAN

Satu-satunya cara untuk membuat sel baru adalah dengan menggandakan

sel yang sudah ada. Fakta sederhana ini, pertama kali dibuktikan pada
pertengahan abad ke-19, membawa serta pesan yang mendalam untuk
kelangsungan hidup. Semua organisme hidup, dari bakteri uniseluler hingga
mamalia multiseluler, adalah hasil dari pertumbuhan dan pembelahan sel yang
berulang hingga ke awal kehidupan di bumi lebih dari tiga miliar tahun yang lalu. 1
Sebuah sel mereproduksi dengan melakukan urutan peristiwa yang teratur
di mana ia menduplikasi isinya dan kemudian membaginya menjadi dua. Siklus
duplikasi dan pembelahan ini, yang dikenal sebagai siklus sel, adalah mekanisme
penting yang dengannya semua makhluk hidup bereproduksi. Pada spesies
uniseluler, seperti bakteri dan ragi, setiap pembelahan sel menghasilkan
organisme baru yang lengkap. Pada spesies multiseluler, urutan panjang dan
kompleks pembelahan sel diperlukan untuk menghasilkan organisme yang
berfungsi. Bahkan dalam tubuh orang dewasa, pembelahan sel biasanya
diperlukan untuk menggantikan sel yang mati. Faktanya, kita masing-masing
harus membuat jutaan sel setiap detik hanya untuk bertahan hidup: jika semua
pembelahan sel dihentikan, misalnya dengan paparan dosis sinar-X yang sangat
besar, maka kita akan mati dalam beberapa hari. 1
Sel harus menyelesaikan tugasnya yang paling mendasar yaitu meneruskan
informasi genetiknya ke generasi sel berikutnya. Untuk menghasilkan dua sel
anak yang identik secara genetis, DNA dalam setiap kromosom pertama-tama
harus disalin dengan tepat untuk menghasilkan dua salinan lengkap. Kromosom
yang direplikasi kemudian harus didistribusikan secara akurat (dipisahkan) ke dua
sel anak, sehingga masing-masing menerima salinan seluruh genom. Selain
menduplikasi genomnya, sebagian besar sel juga menduplikasi organel dan
makromolekul lainnya; jika tidak, sel anak akan semakin kecil dengan setiap
pembelahannya. Untuk mempertahankan ukurannya, pembelahan sel harus

1
menyeimbangkan pertumbuhannya (yaitu, peningkatan massa sel) dengan
pembelahannya.1
Pada tahun 2001, ketiga pionir biologi sel, yaitu: Leland Hartwell, Paul
Nurse dan Tim Hunt mendapatkan hadiah nobel dalam bidang Physiology of
Medicine. Hadiah tersebut diberikan karena keberhasilan mereka dalam
menemukan mekanisme regulasi siklus sel dengan menggunakan kombinasi
genetik dan pendekatan biologi molekuler. Dibantu oleh peneliti-peneliti yang
lain, mereka menemukan bahwa protein cyclin dan cyclin dependent kinase
(CDKs) membawa sel dari suatu fase dalam siklus sel masuk ke fase berikutnya. 2
Multiplikasi sel somatik (mitosis) dan germ (meiosis) adalah yang paling
kompleks dari semua fungsi sel. Mitosis dikendalikan oleh gen yang menyandi
untuk melepaskan molekul protein spesifik yang mempromosikan atau
menghambat proses mitosis pada langkah yang berbeda. Molekul protein yang
mempromosikan mitosis adalah cyclins A, B dan E. Cyclin ini mengaktifkan
cyclin dependent kinases (CDKs) yang bertindak bersama dengan cyclin. Setelah
mitosis selesai, cyclin dan CDK terdegradasi dan residu molekul yang digunakan
diambil oleh protein di sitoplasma, ubiquitin, ke peroksisom untuk degradasi lebih
lanjut. Masa antara mitosis disebut interfase. Siklus sel adalah fase antara dua
divisi berturut-turut.3

FASE-FASE SIKLUS SEL

Siklus sel pada sel eukariotik merupakan suatu tahapan kompleks meliputi
penggandaan materi genetik, pengaturan waktu pembelahan sel, dan interaksi
antara protein dan enzim.4 Siklus sel pada sel eukariotik dapat dibagi menjadi 4
fase, yaitu: G1 (gap 1), S (sintesis), G2 (gap 2), dan M (mitosis).4,5 Secara umum
fase G0, G1, S, dan G2 disebut juga sebagai fase interfase.6 Sedangkan
pembelahan sel atau sering disebut dengan fase mitosis, terdiri dari empat sub
tahapan, yaitu profase, metafase, anafase, dan telofase. Pada kondisi tertentu, sel-
sel yang tidak membelah, karena tidak berdiferensiasi, meninggalkan fase G1 dan
pindah ke dalam fase G0. Sel-sel yang berada dalam fase G0 sering disebut tahap
istirahat/diam (quiescent).7

2
 Fase G1 (Pre-mitotic gap) adalah tahap ketika mRNA untuk protein dan
protein itu sendiri diperlukan untuk sintesis DNA (mis. DNA polimerase)
disintesis. Proses ini di bawah kendali cyclin E dan CDK.3 Fase G1 merupakan
selang antara fase M dengan fase S. Pada fase ini sel terus tumbuh dan melakukan
persiapan untuk sintesis DNA. Sel akan melakukan sintesis DNA dan terjadi
proses replikasi kromosom pada saat berada di fase S.8,9 Sel anak yang terbentuk
selama mitosis kemudian akan memasuki fase G1. Untuk sel-sel yang cepat
membelah (sel-sel embrionik), G1 berlangsung sangat cepat sedangkan untuk sel-
sel lain (fibroblast, spermatogonia prepubertal), fase G1 berlangsung sangat lama
sehingga diperkirakan berada dalam fase G0.10 Dalam fase G1 terjadi
pembentukan makromolekul yang penting untuk dimulainya duplikasi DNA.
Selain itu, sel juga mensintesis RNA, protein regulator yang penting untuk
replikasi DNA dan enzym untuk membawa keluar aktivitas sintesis ini serta
volume sel yang berkurang karena pembelahan sel ketika mitosis akan kembali
normal. Nukleoli juga terbentuk kembali, mulai terjadi duplikasi centrioles.
Proses duplikasi centrioles ini baru sempurna pada fase G2.11
Faktor-faktor yang memicu sel memasuki siklus sel, antara lain: beban
mekanis (teregangnya otot polos), cidera pada jaringan (iskemia), dan kematian
sel. Seluruh faktor-faktor tersebut mengakibatkan pelepasan ligand oleh sel-sel
signaling pada jaringan yang terlibat. Seringkali ligand ini adalah growth factor
yang secara tidak langsung menginduksi protooncogen, yaitu suatu gen yang
berperan dalam mengatur proliferasi sel. Ligand yang menginduksi proliferasi
berikatan dengan cell surface receptor protein dari sel target dan mengaktivasi
salah satu jalur transduksi signal. Umumnya, signal terbanyak yang diterima pada
permukaan sel adalah cytoplasmic protein kinases. Protein ini mengaktivasi
serangkaian faktor transkripsi yang mengendalikan ekspresi protooncogenes dan
akhirnya menghasilkan pembelahan sel.11
Fase S melibatkan replikasi nuclear DNA dan cyclin A dan CDK yang
mengendalikannya.3 Selama fase S (fase sintesis) siklus sel, terjadi sintesis dan
replikasi DNA dan centriole serta duplikasi genome.11,12 Semua yang diperlukan
oleh nukleoprotein, termasuk histon didatangkan dan digabungkan ke dalam
molekul DNA, membentuk materi kromatin. Sel sekarang memiliki komplemen

3
DNA dua kali normal. Jumlah sel autosom dan germinal berbeda, dimana DNA
pada sel autosom adalah diploid sedangkan sel germinal yang dihasilkan dari
meiosis memiliki kromosom yang haploid. 11
Fase G2 (Pre-mitotic gap) adalah fase gap pendek di mana DNA disintesis
dinilai. Tahap ini dipromosikan oleh cyclin B dan CDKs.3 Pada fase G2, sel yang
telah mereplikasi kromosom akan menduplikasi keseluruhan komponen seluler
lainnya. Selain itu terjadi pula sintesis messenger RNA (mRNA) dan beberapa
protein tertentu.9 Dalam fase G2, RNA dan protein yang penting untuk
pembelahan sel akan disintesis, terjadi penyimpanan energi yang diperlukan untuk
mitosis, sintesis tubulin untuk kumpulan dalam microtubule yang diperlukan
untuk mitosis, replikasi DNA dianalisa dan kesalahan yang terjadi akan
diperbaiki. 11,13
Fase M adalah tahap di mana proses mitosis untuk membentuk dua sel
anak selesai. Ini terjadi dalam 4 tahap berurutan: profase, metafase, anafase, dan
telofase (akronim = PMAT). Prophase. Setiap kromosom terbagi menjadi 2
kromatid yang disatukan oleh sentromer. Sentriol membelah dan dua sentriol anak
bergerak menuju kutub berlawanan dari inti dan membran inti hancur. Metafase.
Mikrotubulus menjadi tersusun di antara dua sentriol yang membentuk gelendong,
sementara kromosom berbaris di lempeng ekuator gelendong. Anafase. Sentromer
membelah dan setiap set kromosom yang terpisah bergerak menuju kutub yang
berlawanan dari poros. Membran sel juga mulai membelah. Telofase. Ada
pembentukan membran inti di sekitar setiap set kromosom dan pemulihan inti.
Sitoplasma dari dua sel anak sepenuhnya terpisah. 3
Fase G0. Sel-sel anak dapat terus tetap dalam siklus sel dan membelah
lebih lanjut, atau mungkin keluar dari siklus sel ke dalam fase istirahat, yang
disebut fase G0.3 Terdapat sel-sel yang tidak membelah terus menerus (sel neuron
dan sel otot), aktivitas sel (sementara ataupun tetap) tidak melalui siklus ini dan
tetap dalam fase istirahat (fase G0). 12,14
Stimulasi mitosis dapat dipelajari dalam beberapa cara seperti di bawah
ini: 1) Stimulasi kompensasi mitosis dengan pengangkatan sebagian organ, 2)
Stimulasi mitosis reparatif terjadi ketika jaringan terluka, 3) Stimulasi organ target

4
mitosis terjadi di bawah pengaruh hormon spesifik yang memiliki efek mitogenik
pada sel-sel organ target.3

Gambar 1. Siklus sel dalam mitosis. Fase premitotik adalah fase G1, S dan G2 sedangkan fase M
(mitosis) dicapai dalam 4 tahap berurutan: profase, metafase, anafase, dan telofase. Pada
penyelesaian pembelahan sel, dua sel anak terbentuk yang dapat terus tetap dalam siklus sel atau
keluar dari itu dalam fase istirahat (interphase), fase G0. (CDK = cyclin dependent kinase).3

Gambar 2. Empat fase dari siklus sel. Dalam sebagian besar sel, fase gap memisahkan fase S dan
fase M. G1 adalah jarak antara fase M dan fase S, sedangkan G2 adalah jarak antara fase S dan
fase M.1

5
 Tabel 1. Tugas setiap fase dalam siklus sel15

Phase Purpose of Phase

G 1 (Gap 1 ) Cell growth; RNA, and protein

synthesis

G0 Resting

S (synthesis) DNA synthesis and replication

G2 ( Gap 2) Surveillance of replicated DNA to

ensure it has doubled; specialized
protein synthesis required for mitosis
to proceed

M phase Mitosis and cytokinesis

Interphase Kromosom replication

REGULASI SIKLUS SEL

Sel memiliki mekanisme kontrol, yaitu pada checkpoint. Tempat ini
memeriksa kejadian-kejadian penting, seperti pertumbuhan sel, sintesis DNA, dan
ketepatan segregasi kromosom sebelum sel meninggalkan suatu fase dalam siklus
sel.11 Terdapat 3 tempat untuk mengatur siklus sel (checkpoint), yaitu:
1. Restriction point, yaitu pada akhir fase G1, ketika sel menyelesaikan suatu
siklus pembelahan. Sel tidak dapat menyelesaikan fase ini bila tidak
memiliki nutrisi yang cukup ataupun growth factor.14 Bila ada kesalahan
DNA, siklus sel akan tertahan pada fase G1 dan tidak dapat memasuki fase
S. Hal ini akan memberikan waktu bagi sel untuk memperbaiki kerusakan
DNA sebelum memasuki fase S. Tertahannya siklus pada fase ini
dimediasi oleh aktivitas p53.12
2. Mitosis dimulai pada permulaan fase M. Sel tidak dapat melakukan titik
ini bila ada kerusakan atau kesalahan DNA.14
3. Selesainya mitosis terdapat di akhir fase M. Sel akan tertahan di titik ini
jika mitotic spindle gagal untuk berkumpul secara adekuat.14

6
 Terdapat 4 tempat terjadinya checkpoint, yaitu pada perbatasan fase G1/S, intra
fase S, perbatasan fase G2/M dan dalam mitosis.2 Menurut Albert et al,
checkpoint terjadi pada perbatasan G1/S, G2/M dan M. 1

Gambar 4. Kontrol siklus sel. Sistem kontrol siklus sel memicu proses penting dari siklus —
seperti replikasi DNA, mitosis, dan cytokinesis. Sistem kontrol diwakili di sini sebagai lengan
tengah — pengendali — yang berputar searah jarum jam, memicu proses-proses penting ketika
mencapai transisi tertentu pada cakram luar (kotak kuning). Informasi tentang penyelesaian
peristiwa siklus sel, serta sinyal dari lingkungan, dapat menyebabkan sistem kontrol menghentikan
siklus pada transisi ini.1

Kerusakan DNA dapat diketahui oleh checkpoint karena adanya 3

komponen utama, yaitu sensor kerusakan, signal transduksi dan efektor.
Tertahannya suatu fase memerlukan sensor dan pengenalan akan tempat rusaknya
DNA untuk memulai checkpoint. Salah satu sensor adalah ataxia telangiectasia
mutated (ATM). Mutasi ATM berkaitan dengan terjadinya ataxia telangiectasia.
Berat ATM sebesar 350-kDa, suatu protein oligomeric yang memiliki rantai yang
homolog dengan phosphatidylinositol 3-kinases (P13Ks) namun dengan aktivitas
lipid kinase yang kurang. Namun, ATM memiliki aktivitas protein kinase yang
distimulasi oleh agen-agen yang menginduksi pemecahan rantai ganda DNA.
Setelah sel terpapar oleh radiasi ion, terjadi autofosforilasi ATM dan mengaktivasi
sejumlah besar target protein, seperti: Chk2, p53, NBS1 dan BRCA1 pada serines
dan threonines yang mendahului glutamine dalam rangkaian SQ dan TQ.

7
Rangkaian di sebelahnya juga memberikan spesifisitas karena S 15Q dari p53

difosforilasi oleh ATM sementara S37Q tidak.2

Homolog ATM adalah ataxia telangiectasia and rad 3 related (ATR)

dengan berat 303 kDa dan termasuk dalam P13K family. Absennya ATR dapat
mengakibatkan kematian pada embrio mencit. Sementara pada manusia, mutasi
ATR mengakibatkan hilangnya sebagian aktivitas ATR. Seperti ATM, ATR juga
merupakan suatu protein kinase yang spesifik terhadap residu serine dan
threonine dalam motif SQ/TQ dan dapat memfosforilasi seluruh protein yang
difosforilasi ATM. Namun ATR diaktivasi oleh sinar ultraviolet. Fungsi ATR
serupa dengan ATM, yaitu sebagai sensor dan molekul transducer yang berespons
terhadap kerusakan dasar akibat iradiasi sinar ultraviolet dan tidak berespons
terhadap putusnya rantai ganda DNA.2

Gambar 5. Jalur signal yang diinisiasi oleh kerusakan DNA.2

8
 Gambar 6. Jalur signal menuju G1/S checkpoint.2

Gambar 7. Jalur signal menuju G2/M checkpoint.2

Manusia paling sedikit memiliki 2 protein kinase, yaitu CHEK1 dan

CHEK2. Yang memiliki fungsi utama sebagai transduksi signal dalam regulasi
siklus sel dan checkpoint. Keduanya merupakan serine dan threonine kinase. Pada
sel-sel mamalia, signal putusnya rantai DNA dirasakan oleh ATM dan
ditransduksikan terutama oleh CHEK2 sementara radiasi sinar UV oleh ATR
ditransduksikan terutama oleh CHEK1. Kurangnya CHEK1 pada mencit dapat
mengakibatkan kematiam embrio sedangkan mutasi CHEK2 pada manusia akan
meningkatkan risiko kanker payudara.2 Gerakan menuju tempat checkpoint ini

9
dikontrol oleh aktivitas cyclin, yaitu suatu protein yang mengatur transisi dari satu
fase ke fase yang lainnya.14

Cyclin

Kemampuan sel untuk memulai siklus sel tergantung dari adanya protein
cyclin dan cyclin-dependent kinase (CDKs).11 Cyclin mengontrol siklus sel dengan
mengatur cyclin dependent kinases (CDKs). CDKs menjadi aktif ketika berikatan
dan membentuk kompleks dengan protein cyclin.14
CDKs yang aktif akan menstimulasi siklus sel terus menerus dengan
memfosforilasi (dan karena itu mengaktivasi) protein spesifik dalam sel yang
diperlukan untuk transisi ke tahap yang selanjutnya. Misalnya, pada awal profase
mitosis, pemecahan membran nukleus diinisiasi oleh fosforilasi lamins, yang
membentuk bagian dari kerangka nukleus. Demikian pula ketika kromosom
berkondensasi di awal mitosis akan dinisiasi oleh fosforilasi histon H1, yaitu suatu
nuclear-associated protein. Contoh yang lain adalah, perpindahan fase G1
menjadi S diinisiasi oleh fosforilasi Rb protein (pRb) oleh CDKs (pRb yang tidak
terfosforilasi berikatan dengan faktor transkripsi E2F). Akibatnya, pRb yang
terfosforilasi ini akan melepaskan ikatannya dengan E2F sehingga E2F dapat
mengaktifkan gen-gen transkripsi yang diperlukan untuk transisi fase G1 menjadi
fase S.14

Gambar 8. Dua komponen utama dari sistem kontrol siklus-sel. Ketika cyclin membentuk
kompleks dengan Cdk, protein kinase diaktifkan untuk memicu peristiwa siklus sel tertentu. Tanpa
cyclin, Cdk tidak aktif.1

10
Gambar 9. Dasar struktural aktivasi Cdk. Gambar-gambar ini didasarkan pada struktur tiga
dimensi Cdk2 manusia dan cyclin A, sebagaimana ditentukan oleh kristalografi x-ray. Lokasi ATP
terikat ditunjukkan. Enzim ditunjukkan dalam tiga keadaan. (A) Dalam keadaan tidak aktif, tanpa
ikatan cyclin, tempat aktif terhalang oleh daerah protein yang disebut T-loop (merah). (B) Ikatan
cyclin menyebabkan T-loop keluar dari lokasi aktif, menghasilkan aktivasi Cdk2 parsial. (C)
Fosforilasi Cdk2 (oleh CAK) pada residu treonin dalam T-loop lebih lanjut mengaktifkan enzim
dengan mengubah bentuk T-loop, meningkatkan kemampuan enzim untuk mengikat substrat
proteinnya.1

Cyclin pada manusia dapat dibagi menjadi Cyclin A, B, D dan E. Masing-

masing cyclin ini akan berperan dalam siklus sel di tempat-tempat yang berbeda.14
Cyclin D disintesis pada awal fase G1, berikatan dengan CDK4 dan CDK6. Di
akhir fase G1, cyclin E disintesis dan berikatan dengan CDK2. Setelah terbentuk 3
kompleks dari ikatan tersebut, sel dapat memasuki fase S.11
Sel akan meninggalkan fase S dan memasuki fase G2, bila telah terbentuk
komplek dari ikatan cyclin A dengan CDK2 dan CDK1. Terbentuknya ikatan
antara cyclin B dengan CDK1 akan mengakibatkan sel memasuki fase mitosis (M)
dan meninggalkan fase G2.11 Peningkatan kadar cyclin sampai melewati ambang
akan menyebabkan CDKs inhibitor tidak dapat lagi menghambat CDKs sehingga
CDKs menjadi aktif dan berikatan dengan cyclin untuk membentuk kompleks
cyclin-CDKs. Kompleks MPF yang dibentuk oleh cyclin B-CDKs akan memicu
transisi fase G2 memasuki fase M. Peningkatan kecil kadar cyclin akan
memproduksi peningkatan aktivitas MPF kinase yang besar sehingga terjadi
kondensasi kromosom. Aktivitas ini bahkan dapat memicu mitosis pada sel-sel
yang tidak membelah. Sementara untuk memasuki fase S, dikontrol oleh faktor
transkripsi E2F.2

11
 Gambar 10. Jenis-jenis Cyclin dan CDK pada siklus sel.2

Aktivitas cyclin juga dipengaruhi oleh beberapa jalur extracellular

signaling yang memfasilitasi koordinasi pembelahan sel pada organisme
multiselular.14 Sebagai tambahan aktivitas cyclin, siklus sel dipengaruhi oleh
beberapa faktor, antara lain: growth factor, hormon, interaksi sel dengan sel.
Setelah membentuk fungsi spesifiknya, cyclin akan didegradasi melalui jalur
ubiquitin-proteasome.11
Phosphatase yang berpartisipasi dalam pengaturan siklus sel adalah Cdc25
phosphatase yang memiliki fungsi utama mendefosforilasi berbagai CDKs yang
terfosforilasi sehingga siklus sel dapat berjalan. Misalnya, CDK2 terfosforilasi
pada threonin 14 dan tyrosine 15 akibatnya sel tidak dapat berpindah dari fase G1
menuju ke fase S. Ketika Cdc25A mendefosforilasi CDK2 pada phosphotyrosine
15, sel akan memasuki fase S. Demikian pula pada CDK1 yang terfosforilasi pada
residu yang sama oleh kinase yang spesifik, yaitu Wee1 dan CDK-activating
kinase. Setelah CDK1 mengalami defosforilasi oleh Cdc25C phosphatase pada
tyrosine 15, sel dapat berpindah dari fase G2 ke M. Namun aktivitas Cdc25C yang
hilang dapat digantikan oleh Cdc25A.2

Gambar 12. Regulasi aktivitas Cdk oleh fosforilasi. Kompleks cyclin-Cdk aktif dimatikan ketika
kinase Wee1 memfosforilasi dua tempat yang berjarak dekat di atas tempat yang aktif. Pergantian
fosfat ini dengan fosfatase Cdc25 mengaktifkan kompleks cyclin-Cdk. Untuk sederhananya, hanya
satu fosfat penghambat yang ditampilkan. CAK (CDK-activating kinase) menambahkan fosfat
aktif.1

12
Cyclin Inhibitor

Aktivitas cyclin dapat dihambat oleh CDK inhibitor. Paling sedikit

terdapat 2 kelas CDK inhibitor (CKIs), yaitu CIP/KIP family yang merupakan
suatu kinase inhibitor dan INK4. Bentuk dasar kelompok CIP/KIP family adalah
waf1/cip1
p21 atau p21 . Kinase inhibitor ini berhubungan erat dengan p27 dan p57,

yang semuanya mampu berikatan dan membentuk kompleks dengan CDK1/cyclin

B, CDK2/cyclin A, CDK2/cyclin E, CDK4/cyclin D dan CDK6/cyclin D serta
menghambat aktivitas kinase kompleks tersebut.2,16,17
Sementara itu, bentuk dasar dari INK4 adalah p16 yang tergantung pada
pRb atau protein lain, yaitu p107 atau p130. Anggota INK4 yang lain, berdasarkan
struktur dan fungsinya, antara lain: p15, p18 dan p19. Kelas ini berikatan secara
ekslusif dengan CDK4 dan CDK6, mencegah CDK ini berikatan dengan cyclinnya
sehingga menghambat aktivitas kinasenya.2

Gambar 13. Penghambatan kompleks cyclin-Cdk oleh CKI. Gambar ini didasarkan pada struktur
tiga dimensi kompleks cyclin manusia A-Cdk2 yang terikat pada CKI p27, sebagaimana ditentukan
oleh kristalografi x-ray. P27 mengikat cyclin dan Cdk di komplek, mendistorsi tempat aktif Cdk.
Ini juga memasukkan ke dalam tempat pengikatan ATP, lebih lanjut menghambat aktivitas enzim.1

MITOSIS

Mitosis dimulai pada akhir fase G2 dan mengakhiri siklus sel. Mitosis
adalah suatu proses terbaginya sitoplasma dan nukleus sama besar menjadi 2 anak
sel yang identik. Pertama-tama, materi nukleus terbagi dalam suatu proses yang
disebut karyokinesis. Proses ini kemudian diikuti oleh pembagian sitoplasma yang
disebut cytokinesis. Fase mitosis dibagi lagi menjadi 5 tahap, yaitu: profase,
prometafase, metafase, anafase dan telofase. 11,18

13
 Awal profase, kromosom berkondensasi sehingga dapat terlihat secara
mikroskopis. Tiap kromosom terdiri dari 2 sister kromatid yang paralel, yang
bergabung pada satu titik, yaitu: centromere. Kondensasi kromosom akan diikuti
dengan menghilangnya nukleolus. Centrosome terbagi menjadi 2 bagian, setiap
bagian terdiri atas sepasang centriole dan sebuah microtubule-organizing center
(MTOC) yang akan bermigrasi menuju ke kutub yang berlawanan.11
Dari setiap MTOC, akan berkembang menjadi astral rays dan spindle
fibers. Keduanya akan menjadi mitotic spindle apparatus. Astral rays merupakan
microtubule yang berjalan keluar dari kutub spindle. Microtubule ini akan
membantu menyesuaikan dengan MTOC pada kutub sel. Bila microtubule terletak
di daerah centromere, maka disebut sebagai spindle fibers yang membantu
mengarahkan migrasi kromosom ke kutub. Tanpa adanya centriole, microtubule-
nucleating material akan menyebar dalam sitoplasma sehingga astral rays dan
spindle fibers tidak tepat terbentuk dan mitosis tidak terbentuk secara tepat.11
Pada daerah centromere dari tiap kromatid akan terbentuk kinetochore.
Spindle fibers berikatan dengan kinetochore sebagai persiapan migrasi kromatid
untuk karyokinesis.11

At prophase, the replicated

chromosomes, each consisting of two
closely associated sister chromatids,
condense. Outside the nucleus, the
mitotic spindle assembles between
the two centrosomes, which have
replicated and moved apart.
For simplicity, only three
chromosomes are shown. In diploid
cells, there would be two copies of
each chromosome present.

Gambar 14. Fase profase mitosis.1

Saat nuclear lamina difosforilasi, prometafase dimulai dan akan

menghasilkan pemecahan dan hilangnya membran nukleus. Selama fase ini,
kromosom diatur secara acak di seluruh sitoplasma. Microtubule yang melekat
dengan kinetochore disebut mitotic spindle microtubule. Sedangkan microtubule
yang tidak tergabung dalam spindle apparatus disebut polar microtubule. Polar
microtubule ini berfungsi untuk mempertahankan jarak antara 2 kutub selama

14
proses mitosis. Microtubule mitotic spindle turut membantu dalam migrasi
kromosom sehingga bergabung menjadi 1 baris dengan mitotic spindle.11

Gambar 15. Fase prometafase mitosis.1

Selama metafase, kromosom berkondensasi maksimal dan berada dalam 1

baris pada bidang equator mitotic spindle. Tiap kromatid tersusun paralel pada
equator dan spindle microtubule melekat dengan kinetochore dan menyebar ke
kutub spindle. Sister chromatid harus dipertahankan kedekatannya ketika
kromosom berkondensasi dan membentuk satu garis pada metafase mitotic
spindle.11

Gambar 16. Fase metafase mitosis.1

Berpisahnya sister chromatid yang terletak pada equator dari metaphase

plate dan bermigrasi menuju kutub yang berlawanan akan memulai anafase.
Migrasi kromatid diarahkan oleh sisi perlekatan kinetochore.11
Migrasi kromatid ini mungkin disebabkan karena pemendekan
microtubule melalui depolimerisasi pada ujung kinetochore. Di akhir anaphase,

15
mulai terbentuk celah (cleavage furrow) pada plasmalemma, yang akhirnya akan
menjadi tempat sel membelah selama cytokinesis.11

Gambar 17. Fase anafase mitosis.1

Pada telophase, tiap kromosom telah mencapai kutub yang dituju, terjadi
defosforilasi nuclear lamina dan membran nukleus kembali dibentuk. Kromosom
terurai dan terorganisasi menjadi heterokromatin dan eukromatin pada sel
interfase.11

Gambar 18. Fase telofase mitosis.1

Celah tersebut bertambah dalam sampai hanya tinggal midbody, yaitu

jembatan kecil sitoplasma dan sisa microtubule yang menghubungkan 2 sel anak.
Polar microtubule dikelilingi oleh contractile ring dalam membran plasma yang
terdiri dari filamen actin dan myosin yang melekat pada membran plasma.
Kontraksi cincin ini diikuti oleh depolimerisasi sisa spindle microtubule yang
akan memisahkan kedua sel anak. Saat pemisahan dan segera sesudahnya, actin
dan myosin serta sisa microtubule dari mitotik apparatus dihilangkan. Pemisahan
ini dikenal dengan cytokinesis. Mitosis akan menghasilkan 2 sel anak yang
identik, termasuk seluruh genome dan tiap sel anak memiliki jumlah kromosom
yang diploid (2n).11

16
 Gambar 19. Cytokinesis mitosis.1

Gambar 20. Tahap-tahap mitosis.19

MEIOSIS

Meiosis adalah jenis pembelahan sel yang khusus dan akan menghasilkan
sel germinal, yaitu: ovum dan spermatozoa. Hasil yang penting dari proses ini
ialah: pengurangan jumlah kromosom dari diploid (2n) menjadi haploid (n). Tiap
gamet membawa jumlah DNA dan kromosom yang haploid. Selain itu terjadi pula
rekombinasi gen sehingga terjadi variasi dan perbedaan kelompok gen.11

17
 Proses ini memiliki 2 tahap: meiosis I dan meiosis II. Pada meiosis I
(reductional division), terjadi: pasangan kromosom yang homolog berderet,
anggota tiap pasangan berpisah dan menuju ke kutub yang berlawanan, sel
membelah namun tiap anak sel hanya menerima setengah dari jumlah kromosom
(haploid). Sedangkan pada meiosis II (equatorial division), 2 kromatid dari
masing-masing kromosom berpisah seperti pada mitosis kemudian diikuti migrasi
kromatid ke kutub yang berlawanan dan pembentukan 2 sel anak. Peristiwa ini
menghasilkan 4 sel anak (gamet) dengan jumlah kromosom dan DNA yang
haploid.11
Awal meiosis terjadi setelah interfase. Dalam gametogenesis, sewaktu sel-
sel germinal berada pada fase S, jumlah DNA dan kromosom adalah 4n. Profase I
memerlukan waktu yang panjang dan terbagi menjadi 5 tahap, yaitu: leptotene,
zygotene, pachytene, diplotene dan diakinesis. Pada leptotene, kromosom yang
terdiri atas 2 kromatid yang bergabung di centromere, mulai berkondensasi,
membentuk rantai yang panjang dalam nukleus. Pada zygotene, pasangan-
pasangan kromosom yang homolog saling mendekati dan berada dalam 1 deret
dan bersinaps melalui synaptonemal complex, membentuk tetrad. Ketika
kromosom melanjutkan diri berkondensasi dan menebal serta memendek, ini
merupakan tahap pachytene. Terbentuk pula chiasmata (tempat terjadinya
crossing over) sebagai pertukaran materi genetik antara kromosom-kromosom
yang homolog. Dalam tahap diplotene, kromosom terus berkondensasi dan mulai
memisah, menampakkan chiasmata. Pada tahap diakinesis, kromosom
berkondensasi maksimal dan nukleolus menghilang, demikian pula dengan
membran nucleus sehingga kromosom berada bebas dalam sitoplasma.11
Tanda dimulainya metafase I ialah bahwa masing-masing pasangan
kromosom yang homolog, terdiri dari 2 kromatid yang berderet pada bidang
equatorial. Selama fase ini, kromosom yang homolog berderet berpasangan pada
bidang equatorial secara acak, dan spindle fibers kemudian melekat pada
kinetochore.11
Sementara dalam anafase I terjadi migrasi kromosom menuju ke kutub
yang berlawanan. Di sini, kromosom masih mengandung 2 kromatid. Sedangkan
telofase I seperti telofase pada mitosis. Pada fase ini, kromosom telah mencapai

18
kutub yang berlawanan, nukleus terbentuk kembali dan terjadi cytokinesis
sehingga terbentuk 2 sel anak. Tiap sel berjumlah 23 kromosom namun karena
masing-masing kromosom memiliki 2 kromatid, maka isi DNA masih diploid.
Setelah itu setiap anak sel yang baru terbentuk akan memasuki meiosis II.11
Dalam meiosis II, equatorial division tidak terjadi sebelum fase S dan
sangat serupa dengan mitosis serta terbagi menjadi profase II, metafase II, anafase
II, telofase II dan cytokinesis. Kromosom berderet pada bidang equator,
kinetochore melekat pada spindle fibers yang kemudian diikuti dengan migrasi
kromatid ke kutub yang berlawanan dan cytokinesis akan membagi setiap sel
sehingga terbentuklah 4 anak sel yang memiliki jumlah kromosom dan DNA yang
haploid. Kadang-kadang terjadi kelainan jumlah kromosom akibat non disjunction
pada meiosis I, seperti misalnya pada klinefelter syndrome, down syndrome,
turner syndrome dan sebagainya.11

Gambar 21. Tahap-tahap dalam meiosis.19

19
 Gambar 22. Skema meiosis.15

Gambar 23. Non disjunction pada Meiosis. 20

HUBUNGAN SIKLUS SEL DENGAN KANKER

Normalnya sel berada dalam keseimbangan antara proliferasi, tidak aktif
dan kematian (apoptosis). Kanker ditandai dengan adanya pertumbuhan dan
pembelahan sel yang tidak terkontrol. Hal ini dikarenakan oleh adanya mutasi
DNA sehingga terjadi perubahan ekspresi gen-gen (meningkat maupun menurun)
yang berhubungan dengan kontrol siklus sel. Perubahan ini umumnya diakibatkan
oleh: bahan-bahan kimia (benzene, nitrosamine), radiasi (ultraviolet), infeksi virus
dan kelainan genetik. Mutasi gen-gen dihubungkan dengan kanker dapat
dikelompokkan menjadi: oncogenes (Ras, Fos, Myc) dan tumor suppressor gene
(p53, pRb, GAP). Oncogenes merupakan hasil mutasi protooncogenes yang

20
menginduksi pertumbuhan sel sehingga sel berproliferasi terus menerus.
Sementara itu, tumor suppressor gene adalah gen yang normal terdapat dalam sel
dan berperan menghambat pertumbuhan sel. Mutasi gen ini mengakibatkan
hambatan terhadap pertumbuhan sel menghilang. Banyak dari gen-gen ini yang
normalnya terlibat dalam regulasi pembelahan dan diferensiasi sel.14
Salah satu tumor suppressor gene yang penting adalah p53 yang disebut
pula sebagai penjaga gen (guardian of the genome). Ini karena gen tersebut
meregulasi G1/S dan G2/M checkpoint.2 Pada dasarnya, gen ini merestriksi
masuknya sel yang memiliki kerusakan DNA untuk menuju fase S (setiap saat
meregulasi siklus sel melewati restriction point). Sebanyak 50% kanker terjadi
karena mutasi p53. Sel dengan mutasi p53, tidak tertahan pada fase G1 dan akan
terus melanjutkan siklus serta pembelahan sel dengan kesalahan DNA. Lokasi gen
p53 ini ialah pada kromosom 17 dan mengkode nuclear phosphoprotein sebesar
53 kD.14 Protein p53 mengaktivasi transkripsi sejumlah gen yang berpartisipasi
waf/cip1
dalam mengontrol siklus sel, termasuk gen yang mengkode p21 , GADD45

(suatu gen yang menahan pertumbuhan bila diinduksi oleh kerusakan DNA) dan
MDM2 (negative regulator p53).4
Fungsi utama p53, yaitu: sebagai transcription activator sehingga
meregulasi gen-gen tertentu yang terlibat dalam pembelahan sel, sebagai
restriction point pada fase G1 bila terdapat kesalahan DNA sehingga menghambat
pembelahan sel (memungkinkan perbaikan DNA sebelum replikasi DNA dan
pembelahan sel terjadi). Selain itu, berpartisipasi pula dalam menginisiasi
apoptosis bila kerusakan DNA terlalu berat dan tidak dapat diperbaiki. Mutasi p53
akan menyebabkan sel tidak dapat diperbaiki, siklus berlanjut terus walaupun
terdapat DNA yang rusak dan apoptosis tidak terjadi. 2,14
Protein p53 yang terfosforilasi akan aktif dan berfungsi sebagai faktor
transkripsi yang mengaktivasi banyak target gen. Salah satu gen yang penting
waf/cip1
adalah p21 . Setelah kerusakan DNA, p53 diaktifkan oleh fosforilasi pada
waf/cip1
asam amino spesifik dan kemudian menginduksi transkripsi p21 . Ini akan

meningkatkan kadar mRNA p21 dan protein. Selanjutnya, p21 akan berikatan
dengan kompleks cyclin E/CDK2 dan cyclin D/CDK4 atau cyclin D/CDK6 dan

21
menghambat aktivitas kinase CDKs. Salah satu target CDK2 adalah pRb, yaitu
suatu tumor suppressor gene yang lain. Fosforilasi pRb oleh CDK diperlukan
untuk meneruskan fase G1 menuju S. Namun dengan pengikatan kompleks
waf/cip1
CDK/cyclin, maka p21 menghambat fosforilasi pRb dan menahan siklus

sel pada fase G1.2

Asal nama protein Retinoblastoma (pRb) diambil dari tumor
retinoblastoma. Protein ini memiliki fungsi yang bermacam-macam dan
bervariasi dalam siklus sel, antara lain sebagai pengatur untuk melanjutkan fase
G1 menuju S. Awalnya pRb berada dalam keadaan hipofosforilasi dan berikatan
dengan kompleks cyclin D/CDK4 dan cyclin E/CDK2. Hipofosforilasi pRb juga
berikatan dan menginaktivasi faktor transkripsi E2F yang mengontrol transkripsi
gen-gen yang menghasilkan produk penting bagi transisi fase G1 ke S. Akibatnya,
hipofosforilasi pRb akan menghambat transisi dari fase G1. Pada awal sampai
pertengahan fase G1, pRb akan terfosforilasi oleh cyclin D/CDK4 dan oleh cyclin
E/CDK2 di akhir fase G1. Protein Rb yang terfosforilasi akan melepaskan
ikatannya dengan E2F sehingga dapat berperan sebagai faktor transkripsi sehingga
transisi dari fase G1 dapat terjadi. Bila terjadi mutasi pRb, maka pRb akan
terfosforilasi terus sehingga tidak berikatan dengan E2F. Akibatnya sel terus
menerus mengadakan pembelahan dan terjadilah kanker. 2

SIMPULAN

Siklus sel pada dasarnya terbagi atas 2 fase, yaitu interfase dan mitosis.
Interfase sendiri terbagi lagi menjadi fase G1 (presintesis), S (sintesis) dan G2
(post duplikasi DNA). Siklus ini memiliki mekanisme kontrol pada checkpoint,
yaitu pada restriction point (fase G1/S), fase G2/M dan M untuk memperbaiki
kerusakan DNA. Respons target protein ini dapat berupa apoptosis, memperbaiki
DNA, dan menahan siklus pada tempat checkpoint. Gerakan menuju tempat
checkpoint diatur oleh cyclin dan CDKs. Ikatan cyclin dan CDKs ini dapat
diinhibisi oleh CDK inhibitor (CKI) yang dapat dibedakan menjadi 2 kelas, yaitu:
INK4 dan CIP/KIP family. Akibatnya siklus sel tidak dapat berlanjut.

22
 Dalam siklus sel, fase mitosis dimulai setelah fase G2. Dari mitosis, akan
dihasilkan 2 sel anak yang identik dengan induknya serta memiliki jumlah
kromosom dan DNA yang diploid. Sedangkan untuk pembelahan sel-sel germinal,
berlangsung melalui meiosis. Pada meiosis terdapat 2 siklus, yaitu: meiosis I dan
meiosis II. Dari meiosis I, akan menghasilkan 2 sel anak dengan jumlah
kromosom yang haploid namun DNA diploid. Sedangkan pada meiosis II,
dihasilkan 4 sel anak dengan jumlah kromosom dan DNA yang haploid.
Bila terjadi kesalahan replikasi DNA dalam siklus sel, dapat terjadi
kelainan-kelainan genetik (turner syndrome, klinefelter syndrome dan sebagainya)
dan kanker. Kanker dapat terjadi karena mutasi pada protooncogene maupun
tumor suppressor gene. Tumor suppressor gene yang penting adalah p53 dan pRb.

DAFTAR PUSTAKA
1. Alberts B, Johnson A, Lewis J, Morgan D, Raff M, Roberts K, et al.
th
Molecular biology of the cell. 6 . Ed. USA: Garland Science. 2015.

p.963-1018.
rd
2. Goodman SR. Medical cell biology. 3 . Ed. London: Elsevier. 2008.

p.273-89.
3. Mohan H. Tex book of pathology. 6th. Ed. New Delhi: Jaypee brothers
medical publishers (P) LTD. 2010. p.26-7.
4. Campbell MK, Farrell SO. Biochemistry. 4th. Ed. London: Thomson
Learning Inc. 2003. p.272-3.
5. Johnson DG, Walker CL. Cyclins and cell cycle checkpoints. Ann
Rev Pharmacol Toxicol. 1999; 39: 295-312.
6. Tyson JJ, Czikasz-Nagy A, Novak B. The dynamics of cell cycle
regulation. BioEssays. 2002; 24: 1095-109.
7. Koolman J, Rohm KH. Atlas berwarna dan teks biokimia. Alih
bahasa: Septelia Inawati. Jakarta: Hipokrates. 2001. p.352-3.
8. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology. 5 th. Ed.
London: Churchill Livingstone. 2003. p.69-73.

23
9. Doree M, Hunt T. From Cdc2 to Cdk1: When did the cell kinase joint
its partner?. Cell Sci. 2002; 115: 2461-4.
10. Henrikson RC, Kaye GL, Mazurkiewics JE. NMS Histology.
Baltimore: Williams and Wilkins.1997. p. 40-5.
11. Gartner LP, Hiatt JL. Nucleus. In: Gartner LP, Hiatt JL. Color Textbook
rd
of Histology. 3 . Ed. Philadelphia: Saunders Elsevier. 2007.p. 61-8.
th
12. Mescher AL. Junqueira’s basic histology text and atlas. 14 . Ed. USA:

Mc Graw-Hill. 2016. p. 58-66.

13. Baumforth, Crocker. Molecular and immunological aspects of cell
proliferation. In: Baumforth, Crocker. Molecular biology in cellular
pathology.Wiley.2003.http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/046
7949.ch6/summary.
14. Manson A, et. al. The molecular basis of genetis. In: Manson A, Jones
nd
E, Morris A. Cell biology and genetics. 2 . Ed. London: Mosby.

2006. p.72-7.
15. Grisson RK, Song JW. Histology and medical cell biology. New
York: Mc Graw-Hill. 2007. p.211-22.
16. Malumbres M, Barbacid M. Cell cycle, CDKs and cancer: a changing
paradigm. Nat Rev Cancer. 2009; 9: 153–66.
17. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation.
Cell. 2011; 144: 646–74.
nd
18. Fawcett DW, Jensh RP. Concise histology. 2 . Ed. USA: Oxford

University Press. 2002. p. 21-7.

th
19. Williams, PL.Gray`s Anatomy. 38 . Ed. Philadelphia: Churchill

Livingstone. 1999. p.57-9.

th
20. Sadler TW. Langman’s medical embryology. 10 . Ed. USA:

Lippincott Williams and Wilkins. 2006. p. 11-21.

24