ASAS UMUM TOKSIKOLOGI 4) SAAT DAN TAKARAN

PEMEJANAN:
 Saat pemberian terkait dengan
Asas utama toksikologi adalah:
keragam-an tubuh dalam
a. Kondisi pemejanan & kondisi
mengeliminasi racun pada waktu
makhluk hidup
berbeda (faktor diurnal) Misal:
b. Mekanisme aksi
kadar glutation ditemukan tinggi
c. Wujud efek toksik
pada malam hari
d. Sifat efek toksik
 Saat pemberian juga berkaitan
A. Kondisi Pemejanan dan Kondisi
dengan kerentanan makhluk hidup.
Makhluk Hidup
 Yaitu semua faktor YG menentukan Misal : efek teratogenik , yang
terjadi ketika pemejanan pada masa
keber-adaan racun di tempat aksi
organogenesis
yang berkaitan dg pemejanannya
 Takaran berkaitan dengan jumlah
pada diri makhluk hidup. Meliputi
1) JENIS PEMEJANAN dalam melampaui KTM
 Pemejanan akut : sejumlah racun
Kondisi Makhluk Hidup
masuk ke dalam tubuh dalam
 Maksudnya adalah keadaan fisiologi
sekali kejadian, dan efeknya
serta patologi makhluk hidup yang
segera
 Pemejanan kronis : terjadi dapat mempengaruhi ketersediaan
racun di sel sasaran dan keefektifan
akumulasi/ penumpukan racun
antaraksinya
akibat pemejanan yg berulang,
1) KEADAAN FISIOLOGI, dipengaruhi:
efeknya timbul setelah selang
 umur,
waktu tertentu (tertunda)
 jenis kelamin dan kehamilan,
o Terjadi karena kecepatan absorbsi
 kecepatan pengosongan lambung,
>>>> kecepatan eliminasi  kecepatan alir darah,
 Keduanya akan mempengaruhi
 status gizi,
wujud efek toksik  genetika,
Misal:  jam biologis tubuh
- Keracunan benzen akut: depresi 2) KEADAAN PATOLOGI
SSP mempengaruhi keefektifan
- Keracunan benzen kronik :
absorbsi, distribusi, dan
leukimia
eliminasi
2) JALUR DAN TEMPAT PEMEJANAN:
 Berperan penting dalam  Penyakit yang berpengaruh pada
menentukan keefektifan absorbsi ketiga hal tersebut akan
racun, yang akhirnya mempengaruhi ketoksik-an racun
menentukan ketersediaan racun  Misalnya penyakit saluran cerna,
di dalam darah maupun tempat kardio-vaskuler, hati, dan ginjal
aksi  Keefektifan absorbsi di saluran
 Jalur pemejanan akan cerna dipengaruhi kecepatan
mempengaruhi kecepatan pengosongan lambung, luas
pencapaian KTM (Kadar Toksik permukaan tempat absorbsi, dan
Minimum) pH lingkungan
 Tempat pemejanan dapat a. Penyakit saluran cerna
merupakan tempat efek toksik - Aklorhidria (terhambatnya sekresi
racun asam lambung)
 Misal: asbes tidak melukai kulit, - Menyebabkan pH lambung naik
tapi melukai sel paru paru sehingga racun yang mudah
3) LAMA DAN FREKUENSI terionkan akan terhambat
PEMEJANAN: absorbsinya
 Lama pemejanan: batas kurun - Adanya peradangan di usus halus
waktu pemejanan racun ke juga dapat mempengaruhi luas
makhluk hidup. permukaan absorbsi
 Mulai dari satu hari hingga tak b. Penyakit kardiovaskuler
terhingga (kematian)
 Berpengaruh ke penurunan aliran Keracunan pestisida
darah sehingga keefektifan absorbsi, organofosfat, toksin botulinus,
distribusi, dan eliminasi racun alkaloid ergot
berkurang, dan berakibat b. Irreversibel
ketoksikannya meningkat  Memungkinkan tjd penumpukan
c. Penyakit hati efek
Berpengaruh ke ikatan protein  Sifat kerusakan/luka menetap,
dengan racun, dan metabolisme sehingga keracunan kronis akan
d. Penyakit ginjal seefektif keracunan akut
Berpengaruh pada keefektifan  Racun bisa berikatan kovalen
eliminasi dan distribusi racun dengan protein ataupun DNA
 Efek: nekrosis, fibrosis,
B. MEKANISME AKSI karsinogenik, mutagenik,
1) Berdasarkan sifat dan tempat
teratogenik
kejadian awal  Contoh: aflatoksin B1,
a. INTRASEL
 Racun (zat benzopiren, nitrit
3) Berdasarkan resiko
induk/metabolit/keduanya)
penumpukan
berinteraksi dengan sel sasaran terutama untuk racun yang sangat
yang khas atau tidak ,melalui lipofilik dan sulit dimetabolisme
reaksi kimia misal DDT
 Racun dapat berinteraksi
dengan :
- membran sel, ex
karbontetraklorida
- DNA misal aflatoksin B1, C. WUJUD EFEK TOKSIK
benzo (a)piren Merupakan hasil akhir setelah tubuh
- Tahap transfer elektron dalam (sel, jaringan, organ) merespon
pernafasan sel misal sianida /menanggapi luka akibat antaraksi
b. EKSTRASEL racun
Racun mengganggu kelangsungan 1) PERUBAHAN BIOKIMIA
hidup sel yang bergantung dari  Aksi racun di tempat aksi tertentu
faktor lingkungan ekstrasel dalam tubuh, mungkin akan
sehingga sistem metabolisme dan ditanggapi dengan adanya respon
pengaturan sel terganggu biokimia misalnya
Misal:  Jenis : gangguan dalam respirasi
- Senyawa nitrit mempengaruhi seluler, ataupun pasok energi
pasokan oksigen, dengan  Contoh racun: sianida
mengubah Hb menjadi metHb,  Sifat perubahan ini adalah
sehingga terjadi hipoksia, reversibel tgt kemampuan
anoksia, dan akhirnya kematian homeostasis tubuh
sel 2) PERUBAHAN FUNGSIONAL
- Pengaturan kontraksi otot yang  Racun mempengaruhi fungsi
terganggu akibat pestisida, tubuh
sehingga bisa berefek ke  Jenis: anoksia, gangguan
kelumpuhan pernafasan, perubahan tekanan
2) BERDASARKAN SIFAT ANTARAKSI darah, perubahan keseimbangan
a. Reversibel caran & elektrolit, perubahan
 Terjadi antara racun dg reseptor kontraksi dan relaksasi otot
ttt  Contoh racun: malation, nitrit,
 Jika kadar racun di reseptor merkuri, tetrodotoksin, toksin
habis, efek toksik akan cepat botulinus, suksinilkolin
menghilang  Perubahan dapat berkisar dari
 Ketoksikan tergantung dari yang ringan sampai berat
kecepatan ADME  Sifat perubahan ini adalah
 Misal : reversibel
3) PERUBAHAN STRUKTURAL
  Respon tubuh meliputi respon
intrasel (degenerasi, proliferasi,
dan respon ekstrasel (inflamasi
dan perbaikan)
 Jenis : perlemakan hati, nekrosis
hati, karsinogenesis, mutagenesis,
teratogenesis
 Contoh racun: tetrasiklin, CCl4,
aflatoksin,
 Sifat: irreversibel
TOLAK UKUR KETOKSIKAN
- Tolak ukur ketoksikan racun didasarkan
pada hubungan erat/kekerabatan antara
kondisi pemejanan dan wujud serta
sifat efek toksik racun
- Digunakan utk menaksir batas aman,
dibagi mjd
1) TOLAK UKUR KUALITATIF,
meliputi
 mekanisme aksi toksik
 jenis wujud efek toksik yang
ditandai dengan gejala gejala
klinis yang menyertai
 sifat efek toksik
 Ingat lagi keracunan nitrit akut
- Wujud efek berupa perubahan
fungsional yaitu anoksia
- Sifat reversibelMelalui
mekanisme ekstrasel
(menyebab-kan pasok oksigen
berkurang akibat Hb dioksidasi
menjadi metHb)
- Gejala: sianosis, takikardi,
sesak nafas, gelisah
 KETT (Kadar Efet Toksik Tak
Ada kekerabatan antara takaran
pemejanan (kon-disi pemejanan) &
ketoksikan senyawa (wujud efek toksik).
Dibagi menjadi dua:
 KEKERABATAN TAKARAN – RESPON
- Efek toksik adalah fungsi kadar
racun di tempat aksi
- Kadar racun di tempat aksi,
berhubungan dengan takaran
pemejanan
- Respon toksik menunjukkan
hubungan sebab akibat dengan
racun yang dipejankan
 KEKERABATAN WAKTU – RESPON
- Racun dapat pula mengalami
penumpuk-an pd pemejanan
berulang t1/2 panjang
2) TOLAK UKUR KUANTITATIF
 Tolak ukur kuantitatif utama :
LD50 atau TD50 dan KETT
 Takaran pemejanan yang
menunjukkan 50% individu dalam
sekelompok populasi terkena efek
toksik kematian disebut sebagai
nilai LD50 (lethal dose)
 Nilai TD50 ataupun LD50 dapat
dilihat dari kurva antara takaran
pemejanan versus persen respon
 Kurva dosis vs %respon
LD50
Teramati)
- Merupakan batas aman ketoksikan
racun
- KETT menggambarkan takaran
pemejanan ter-tinggi yang TIDAK
menyebabkan timbulnya efek toksik
ataupun kematian pada subjek uji
- Yaitu pada titik potong kurva awal dg
absis
  semuanya akan mempengaruhi
A intensitas efek toksik racun

 METODE
1) METODE KHAS
Jika antidot sudah ada dan racun
sudah pasti
 TERAPI ANTIDOT 2) METODE TAK KHAS
 Tujuan terapi antidot: Metode umum yang dapat
a. Memperbaiki kondisi korban (terapi diterapkan pada sebagian besar
suportif) racun
b. Membatasi penyebaran racun dalam
tubuh  PERLAMBATAN ABSORBSI
c. Meningkatkan pengakhiran aksi 1) METODE KHAS
racun Pembentukan kompleks yang kurang
 Sasaran : Intensitas efek toksik toksik
racun (tinggi jarak antara nilai
Zat Antidot Produk
KTM dengan kadar puncak racun)
 Ingat kembali ketoksikan racun Besi Sodium Ferokar-
dipengaruhi keberadaan racun dan biokarbona bonat
keefektifan antaraksi t
 Keberadaan racun sangat Besi Deferokasa Besi kelat
bergantung pada waktu, dan mina
keefektifan translokasi Perak Sodium Perak
 Kecepatan dan ketepatan Nitrat klorida klorida
merupakan prinsip penatalaksaan
Nikotin Potasium Produk
keracunan
a permangan oksidasi
 Cepat: mengatasi dan mengurangi at
berbagai gejala, membatasi
Fluroid Kalsium Kalsium
penyebaran racun dan untuk
a laktat fluorida
meningkatkan pengakhiran aksi
racun
 Tepat: pemilihan strategi terapi yang 2) METODE TAK KHAS
-Emetika misal sirup ipekak
sesuai
-Pemuntahan mekanis
-Pembilasan lambung
 STRATEGI TERAPI
 Berfokus pd penurunan intensitas -Penyerapan arang
efek toksik
 PERLAMBATAN DISTRIBUSI
1. Menghambat absorbsi dan
distribusi racun 1) METODE TAK KHAS:
2. Meningkatkan eliminasi racun - Infus albumin (penggantian tempat
3. Menaikkan ambang toksik racun ikatan racun)
 Ingat lagi kurva KTM ( kadar vs - Merubah pH darah (perbaikan
waktu) keseimbangan asam-basa)
 Pergeseran fase absorbsi ke kanan 2) METODE KHAS:
akan memperlambat kecepatan - Antidot tiosulfat pada keracunan
absorbsi racun sianida
 Pergeseran fase distribusi ke kanan - Antidot etanol pada keracunan
akan memperlambat kecepatan metanol
penyebaran racun - Antidot protamin pada keracunan
 Pergeseran fase eliminasi ke kiri heparin
akan mempercepat eliminasi racun
 PERLAMBATAN ELIMINASI DISPOSISI TOKSIKAN
1) METODE TAK KHAS:
-Hemodialisis
-Pembasaan/pengasaman urin  NASIB RACUN DI DALAM TUBUH
2) METODE KHAS:
-Antidot kalsium yang dapat Efek Toksik
meningkatkan ekskresi ginjal pada
keracunan strontium
-Antidot EDTA pada kasus keracunan
timah, nikel, kobalt membentuk
komples yang kurang toksik

 PENAIKAN AMBANG KTM

1) METODE TAK KHAS:
-Pernafasan buatan mekanis
-Pemeliharaan sirkulasi darah
-Pemeliharaan keseimbangan
elektrolit
-Pemeliharaan fungsi ginjal A. ABSORPSI
2) METODE KHAS:  Racun dapat masuk melalui jalur
-Penggunaan vitamin K pada intravaskular dan ekstravaskular
toksisitas warfarin  Racun dari jalur ekstravaskular untuk
dapat masuk ke sirkulasi sistemik,
harus mengalami proses absorpsi
dahulu
 Absorpsi berkaitan dengan
kemampuan racun menembus
membran biologi
 Racun dapat melewati membran
melalui mekanisme difusi pasif,
transpor aktif, difusi dipermudah,
fagositosis, dan pinositosis
 Membran sel bersifat semi permeabel

 DIFUSI PASIF: harus ada gradien

kadar, racun larut lipid, dan tidak
terionkan
Ingat kembali pers Henderson
Haselbach
Asam lemah:
pKa-pH= log ((tak
terionkan/terionkan))
Basa lemah:
 pKa-pH= log ((terionkan/tak  Racun tidak akan menimbulkan efek
terionkan)) selama belum diabsorpsi (kecuali
 Bandingkan absorpsi asam benzoat jika racun bersifat iritan dan korosif
di lambung dan usus. terhadap mukosa)
Asam benzoat (pKa=4)  Racun dapat diabsorpsi sepanjang
pH plasma = 7,4 saluran cerna, tetapi lambung dan
pH getah lambung = 2 usus merupakan tempat utama
pH getah usus =6  Absorpsi racun di saluran cerna
dipengaruhi sifat fisika kimia racun
 Permeabilitas racun ke dalam tubuh
melalui kulit bervariasi antar area
tubuh tergantung lapisan stratum
corneum
 Racun dapat masuk melalui kulit
dengan beberapa rute:
- Folikel rambut
- Per cutan (rute utama)
- Kelenjar keringat

 TRANSPOR AKTIF: spesifik, perlu

karier, dan energi metabolik.
 Difusi dipermudah/terfasilitasi:
perlu karier, tidak perlu energi
metabolik, dan berdasar gradien
kadar .
 Fagositosis dan pinositosis:
melibatkan pelipatan membran dan
‘menelan’ partikel partikel
 Fagositosis: ‘menelan’ partikel padat
 Pinositosis : ‘menelan’ partikel
cairan

PARU - PARU
 Tempat absorpsi racun terutama
terpenting di saluran pencernaan,
walau kadang bisa lewat kulit dan
paru
 Tempat absorpsi terjadi di alveolus
 Permukaan luas, pasok darah bagus,
sawar/baries antara udara di dalam
alveolus dengan aliran darah sangat
tipis sehingga absorpsi racun
efisien dan cepat
 Racun larut lipid akan segera
diabsorbsi lewat difusi pasif di
alveolus. Racun larutan/partikel
padat mungkin melalui mekanisme
pinositosis/fagositosis
 Ukuran partikel > 10 µm tidak akan
mudah masuk saluran pernafasan
  Ukuran partikel sangat kecil (<0,01  Jaringan dapat pula berperan
µm) akan dikeluarkan melalui sebagai perlindungan : blood brain
mekanisme ekshalasi barrier
 Racun dapat berikatan dengan
B. DISTRIBUSI RACUN protein plasma dan bersifat
 Merupakan proses perpindahan reversibel secara cepat dan
racun dari darah ke suatu tempat di seimbang
dalam tubuh  Contoh protein plasma:
 Racun setelah berada di sirkulasi Albumin, seruloplasmin, transferin,
darah, segera terdistribusi ke cairan alfa dan beta lipoprotein, gama
dan jaringan tubuh, juga dapat ke globulin, alfa-1 glikoprotein
lemak, dan tulang  Hanya racun yang tidak terikat
 Kecepatan distribusi racun protein plasma yang dapat
tergantung tempat absorbsi racun terdistribusi (terutama racun dengan
 Persebaran racun dipengaruhi difusi pasif)
kecepatan alir darah, permeabilitas
jaringan, ketersediaan tempat C. METABOLISME RACUN
pengikatan  Merupakan perubahan hayati
 Masuknya racun ke otak dihalangi (biotransformasi) zat kimia toksik
oleh barier menjadi metabolit yang secara
 Blood-brain barrier (sawar darah- kimia berbeda dengan senyawa
otak) induk
-Kurang permebel  Hati merupakan organ
-sel-sel endotel kapiler sangat rapat pemetabolisme utama
-Adanya sel sel glia/astrosit yang  Metabolisme dapat pula terjadi pada
mengeli-lingi kapiler sistem saraf jaringan ekstrahepatik (ginjal, paru,
pusat (SSP) kulit, mukosa saluran pencernaan)
-Kadar protein dalam cairan antarsel  Adanya vena porta memungkinkan
SSP lebih rendah racun masuk ke hati, dan dibawa ke
Sehingga penetrasi racun ke otak sel parenkim hati, sebelum
sangat tgt sifat lipofilisitas disalurkan ke sirkulasi sistemik
senyawa tersebut  Di dalam sistem parenkim hati,
terdapat banyak enzim yang
membantu reaksi metabolisme fase
I dan II sehingga senyawa asing
akan mudah terekskresi

 Jaringan dpt menjadi tempat aksi

khas racun. Misal : racun CCl4,
aflatoksin, overdosis parasetamol
menyebabkan nekrosis hati
 Jaringan dapat pula sebagai gudang
penyimpanan racun
 Racun dapat menumpuk dan
terpusat pada hati, ginjal, jaringan
adiposa (misal DDT), tulang (misal:
timah, strontium, fluorida)  Jalur metabolisme ada dua:
1) Fase I (reaksi fungsionalisasi):
menyiapkan gugus fungsional
 bagi reaksi fase II misal melalui  Faktor makanan:
reaksi oksidasi, reduksi, hidrolisis Kubis : mengandung senyawa indol
2) Fase II: reaksi konjugasi dengan yang memicu metabolisme
senyawa endogen tertentu yang  PENGAKTIFAN HAYATI
polar meliputi reaksi konjugasi - Yaitu proses perubahan zat kimia oleh
glukoronidasi, sulfatasi, dan sistem enzim tertentu menjadi
glutationasi sesuatu zat kimia atau metabolit
 Tujuan fase II: menghasilkan perantara yang lebih reaktif
konjugat yang lebih polar dan daripada zat induk, sebelum
kurang larut lipid diekskresi
 Molekul endogen: asam glukoronat, - Metabolit perantara tsb dapat
sulfat, glutation berikatan kovalen dengan
 Jika racun sudah punya gugus DNA/protein/ fosfolipid di jaringan,
fungsional, maka akan langsung dan akhirnya timbul WUJUD TOKSIK
dikonjugasi di fase II
 Sistem enzim yang paling penting D. EKSKRESI RACUN
dalam fase I ADL sitokrom P-450  Filtrasi terbatas bagi senyawa
mikrosomal & NADPH sitokrom P- dengan BM < 60.000, dan
450 reduktase dipengaruhi derajat ikatan dengan
 Contoh: Metabolisme benzena protein
 Filtrat dapat melintasi tubulus dan
dibuang bersama urin, tetapi bisa
juga direabsorpsi
 Senyawa yang tak terionkan pada
pH cairan tubular akan direabsorpsi
 Senyawa yang mudah terionkan
pada pH cairan tubular dan polar,
Reaksi fase II Gugus akan mudah dieksresi
fungsional  Racun basa akan lebih mudah
diekskresi bila urin asam, dan
Glukoronidasi -OH, -COOH,- sebaliknya
NH2,-SH  Ekskresi ke empedu umumnya
glikosidasi -OH,-COOH,-SH terjadi melalui transpor aktif,
sehingga dapat jenuh dan
sulfasi -NH2, -SO2NH2,
memungkinkan terjadi penumpukan
-OH
di hati
metilasi -OH,-NH2  Adanya daur enterohepatik dapat
membuat metabolit kembali lagi
asetilasi -SO2NH2, -OH,
direabsorpsi akibat sifatnya yang
-COOH
menjadi lebih polar karena pengaruh
Konjugasi Epoksida, halida metabolisme oleh flora normal usus
glutation orgaik  Ekskresi ke ASI sangat besar
terutama jika racun bersifat larut
 Faktor faktor penentu metabolisme: lipid misal DDT
- Faktor intrinsik racun :
- Faktor fisiologi:
- Faktor farmakologi :
- Faktor patologi :
 Alkohol:
- Akut: mengurangi kapasitas
metabolisme
- Kronis: meningkatkan kapasitas
TOKSISITAS PADA ORGAN
metabolisme
 Merokok : induktor enzim (mengandung A. TOKSISITAS PADA SISTEM IMUN
senyawa benzoapiren
  Immunotoksikan merupakan c. Tipe III (jarang)
senyawa yang mempengaruhi fungsi Kompleks antibodi antigen
imun terdeposit dalam sel sel
 Sumber : dinding pembuluh darah,
a. Logam – logam berat : beryllium, terutama melalui peran IgG
nickel, chromium, gold, methyl Efek: lupus erythematosus
mercury, platinum, organic tin akibat prokainamid,
compounds, sodium arsenite and glomerular nephritis akibat
arsenate, dan arsenic trioxide emas
b. Pestisida : pyrethroids, chlordane, d. Tipe IV (tertunda)
DDT, dieldrin, methylparathion, - Muncul pada 12-48 jam
carbofuran, hexa-chlorobenzene - Contoh agen :
(HCB), carbaryl, 2,4-D, paraquat, - nickel, beryllium, chromium,
diquat. formaldehyde, toluene diiso-
c. Obat obatan: clophosphamide, Zcyanate
azathioprine, methotrexate,5
fluorouracil, actinomycin, 2) AUTOIMUN
doxorubicin Sistem imun membentuk
d. Halogenated hydrocarbons: antibodi terhadap antigen
polybromi-nated biphenyls (PBB), endogen. Contoh agen:
trichloroethylene, chlo-roform, - pestisida dieldrin penyebab
pentachlorophenol anemia hemolitik
 Tipe toksisitas pada sistem imun - Emas dan merkuri penyebab
1) HIPERSENSITIVITAS DAN glomerular nephritis
ALERGI 3) IMUNOSUPRESAN &
a. Tipe I : reaksi cepat
IMUNODEFISIENSI
- Eksposure antigen pertama
Contoh: Siklosporin, timbal,
kali akan menginduksi IgE,
merkuri, kortikosteroid, carbaryl
selanjutnya eksposure
B. TOKSISITAS PADA SISTEM
terhadap antigen sm utk
RESPIRASI
kedua kalinya menimbulkan
 Toksikan dapat masuk ke ke saluran
berbagai manifestasi klinik :
nafas melalui inhalasi
asma, rhinitis, urticaria, &  Paru paru juga mempunyai enzim
anaphylaxis
sitokrom P450 sehingga ada
- Contoh agen:
- Logam (nickel, beryllium, kemungkinan metabolit dapat
platinum compounds), agen masuk kembali
 Enzim pemetabolisme jg terdapat pd
terapetik (penicillin), food
sel Clara
additives (sulfites, MSG,
 Adanya mukus dan silia pada trakea
tartrazine, benzoates),
dan bronkus dapat mencegah
makanan (chocolate,
partikel masuk
peanuts), pestisida  Adanya makrofag pada paru paru
(pyrethrum), dan senyawa
juga berperan untuk fagositosis
industri seperti toluene
toksikan padat
diisocyanate (TDI)  Toksikan berupa gas dan uap sangat
b. Tipe II (jarang)
mudah diabsorpsi di paru paru
- Senyawa menyebabkan
 Ukuran partikel optimum untuk
cytolysis melalui peran IgG
masuk ke paru paru : 1-3 mikron
dan atau IgM
 Tempat absorpsi racun terutama
- Efek : anemia hemolitik,
pada alveolus
trombosi-topenia,
 Mekanisme absorpsi untuk partikel
leukopenia
- Contoh agen : gold salts, padat/cairan berbeda dengan
chlorpro-mazine, phenytoin, gas/uap
sulfonamides dan toluene Efek toksik pada sistem respirasi
diisocyanate
 Iritasi Lokal
Terutama disebabkan gas gas iritan :
amonia, klorin
Menyebabkan bronkokonstriksi,
dispnea
Senyawa arsenik pada paparan kronis
dapat menyebabkan kanker paru
 Fibrosis/pneumoconiosis
Contoh kasus : silikosis, asbestosis
Agen lain : talk, kaolin, alumunium,

 Reaksi alergi
Terutama diinduksi oleh pollen, debu,
spora jamur, serat kapas, kontaminasi
bakteri
 Kanker paru
Rokok banyak mengandung agen agen
karsinogenik
Agen lain: arsen, nikel, uranium, asbes

C. TOKSISITAS PADA LIVER

 Hati merupakan target toksik
dikarenakan sebagian besar racun
masuk melalui saluran cerna dan
ada peran vena porta hepatica
 Adanya enzim pemetabolisme
 Emfisema
kadang justru menyebabkan
Akibat rokok, menyebabkan
terjadinya bioaktivasi senyawa
kerusakan pada membran alveolus
menjadi metabolit yang bersifat
Agen lain : alumunium, cadmium
toksik
oxide,  Berbagai kerusakan pada hati dapat
- Emfisema dapat terjadi karena
diperantarai oleh:
kekurang-an/dihambatnya alfa 1 - Reaksi peroksidasi lipid pada
antiitripsin membran sel
- Alfa 1 antitripsin berguna untuk - Ikatan kovalen
menghambat elastase - Penghambatan sintesis protein
- Elastase dihasilkan oleh neutrofil - Reaksi imunologi
- Elastase dapat melisiskan protein - Gangguan/penghambatan ekskresi
pada membran alveolus empedu
- Rokok dapat berperan dalam
menginaktifkan alfa 1 antitripsin
  Glomerulus
Contoh : antibiotik golongan
aminoglikosida (gentamisin,
kanamisin), dapat menurunkan
filtrasi glomerulus
Emas, merkuri, penisilamin dapat
menyebabkan membranous
glomerulo-nephritis akibat deposisi
antigen-antibodi di membran
TIPE TIPE KERUSAKAN HATI basement glomerulus
 Tubulus proksimal
 Fatty liver/steatosis
Logam berat seperti merkuri,
Agen penyebab : tetrasiklin, fosfor,
kromium, kadmium, dan timbal
ethionin, etanol, metotreksat
dapat merubah fungsi tubulus
Terjadi akumulasi lipid pada liver
(glikosuria, poliuria, aminoaciduria)
Mekanisme: Pada konsentrasi tinggi, senyawa
- Peningkatan sintesis trigliserida yang tersebut dapat menyebabkan
tidak diimbangi dengan pembentukan kematian sel tubulus, dan anuria
lipoprotein (VLDL) Aminoglikosida : streptomisin,
 Nekrosis kanamisin, neomisin, gentamisin,
Terjadi kematian hepatosit amfoterisin B
Contoh agen : Mempengaruhi : permeabilitas
CCL4 , parasetamol dosis tinggi, membran sel tubulus, aktivitas Na +
isoniazid, bromobenzena, aflatoksin K+ ATPase, aktivitas adenilat siklase,
 Kolestasis transport ion K+, Ca2+ , Mg
Adanya reduksi/penghambatan ekskresi
empedu E. TOKSISITAS PADA KULIT
Agen penyebab:  Kulit rentan terkena efek toksik (dari
Eritromisin, klorpromazin, etinil estradiol kosmetik, sediaan topikal, polutan)
 Sirosis  Tipe tipe kerusakan pada kulit :
Terjadi nekrosis, fibrosis, pembentukan a) Iritasi primer
scar - Terjadi akibat asam ataupun basa
Agen: alkohol kronis, CCl4, aflatoksin kuat, pelarut ataupun deterjen
- Reaksi iritasi bervariasi dari
kemerahan, edema, dan korosi
D. TOKSISITAS PADA GINJAL
- Terjadi pada kontak pertama dengan
iritan
b) Reaksi sensitisasi
- Pada saat kontak awal hampir tdk
ada rx
- Melibatkan sel T
- Reaksi baru muncul dan parah
pada exposure berulang
- Induksi dapat hitungan hari
hingga tahun

c) Fototoksisitas dan fotoalergi

Target Lokasi Racun di Ginjal
- Reaksi ini sama sama diinduksi o/
cahaya
- Perbedaan utama yaitu terlibat
tidaknya sistem imun
- Fototoksisitas lebih sering terjadi
 - Contoh agen fototoksik :  Asam dan basa : berefek langsung
- Turunan asam aminobenzoat, ke kornea
klorpromazin, klorothiazid,  Ion amonium : berefek ke iris
fenotiazin, sulfanilamid,  Deterjen : ke kornea
fenantren, akridin, piridin, Deterjen ionik efek toksik >> deterjen non
antrasen ionik
- Efek: eritema yang tertunda,
Deterjen kationik efek bahaya >>
hiperpigmentasi
deterjen anionik
- Eritema dan pigmentasi diinduksi
Contoh deterjen kationik (biasa
dengan sinar UV dengan panjang
dikombinasi dengan Cl dan Br) :
gelombang pendek (<320 nm)
alkylbenzene ammonium chloride
d) Reaksi urtikaria
 Pelarut organik (aseton, heksan,
- Contoh agen: platinum, copper,
toluen) : berefek ke kornea
antibiotik, anastetik lokal, polimer
 Kortikosteroid (topikal dan sistemik)
biologis (misal dari ubur ubur)
- Pembentukan urtikaria/ eksim dapat menyebabkan kenaikan
dalam hitungan menit-jam pasca tekanan intra okular dan memicu
kontak terjadi glaukoma
- Mekanisme dapat melibatkan  Klorokuin, hidroksiklorokuin,
imun ataupun tidak thioridazin dapat berefek toksik ke
- Melibatkan Ig E daripada sel T retina
- Senyawa vasoaktif yang berperan:  Beberapa toksikan mempengaruhi
prostaglandin, histamin, kinin fungsi penglihatan dengan beraksi
e) Kanker kulit pada saraf optik
Penyebab: radiasi sinar UV, polisiklik  : metanol, karbon disulfida,
aromatik hidrokarbon (benzoapiren), disulfiram, etambutol, thalium,
arsen kuinin, klorokuin, CO
f) Kerontokan rambut
Ex agen mitotik pada kemoterapi  Efek miosis /pinpoint
kanker
pupils/contracting pupil : opiat,
g) Peningkatan aktivitas kelenjar
asetilkolin, morfin, kodein, heroin
sebaseous menyebabkan jerawat  Efek midriasis (pelebaran pupil) : nor
ex: iodida dan bromida pemberian adrenalin, stimulan SSP,
sistemik antihistamin
h) Blokade kelenjar keringat
ex : aplikasi topikal fenol 95% dan  Beberapa senyawa pdt
kloroform
menyebabkan katarak

F. TOKSISITAS PADA MATA

G. TOKSISITAS PADA SSP

 Neuronopathy

Toksikan Mata dan Lokasi Sasaran

 Toksikan menyebabkan efek  Toksisitas pada myelin sheath dan
anoksigenik ataupun kerusakan menyebabkan demyelinisasi
pada neuron Contoh:
Contoh : triethyltin, lysolecithin, isoniazid,
barbiturat, sianida : menyebabkan cyanate, hexachlorophene, lead
anoksia
Doksorubisin (merusak DNA)  Toksisitas pada pembuluh darah SSP
organotin (pada pestisida) : Toksin menyebabkan peningkatan
nekrosis sel permea-bilitas vaskular terhadap
Alkohol (terutama pada wanita cairan dan menyebabkan edema
hamil) Contoh: Lead, mercury, arsen, hexa-
 Axonopathy chlorophene: (ekstraselular edema)
Toksikan menyerang pada akson  Toksisitas pada pembuluh darah SSP
Contoh : Toksin menyebabkan edema sellular
Iminodiproprionitrile (IDPN) Edema astrocytes dan
Senyawa organofosfat : TOCP (tri-o- oligodendrocytes : 6-
cresyl phosphate), EPN, dan aminonicotinamid
leptophos : paralisis otot, delayed edema astocytes : Ouabain
neuropathy Edema sel Schwann: lead
Senyawa hexakarbon : n-heksan, Edema pada myelin sheath :
metil n-butil keton Vincristin Triethyltin,
 Gangguan konduksi impuls isoniazid,Hexachlorophene
Toksikan berfokus berefek pada
membran saraf, dan mengganggu H. TOKSISITAS PADA SISTEM
aksi potensial REPRODUKSI
Contoh:  Toksisitas pada organ reproduksi
Tetrodotoksin dari puffer fish dan pria
saxitoxin dari Saxidomas - food colors (e.g., Oil Yellow AB, Oil
giganteus , menghambat kanal Na+ Yellow OB) pesticides (e.g., DBCP),
DDT dan pyrethroid dengan metals (e.g., lead dan cadmium),
memperpanjang pembukaan kanal dan pelarut organik
Na+ à mempengaruhi spermatogenesis
 Gangguan transmisi sinaps dan menyebabkan atropi testis
menyebabkan kejang ataupun - steroid hormones, alkylating
paralisis otot agents, cyclohexylamine, dan
Contoh: hexachlorophene à berefek ke
Toksin botulinum dari Clostridium testis
- methylmethane sulfonate (MMS)
botulinum : pelepasan asetilkolin
& busul-fan à mempengaruhi
Toksin laba-laba black widow :
spermatogenesis
pelepasan Asetilkolin
- alpha-chlorohydrin : menghambat
Tetanoplasmin dari Clostridium
kemampuan fertilisasi
tetani : penghambatan pelepasan
spermatozoa
GABA atau glisin - DBCP (dibromochloropropane) :
 Toksisitas pada myelin, - Menyebabkan azospermia dan
menyebabkan demyelinisasi oligospermia, mempengaruhi
Toksin menyerang sel ber-myelin (sel produksi hormon LH dan FSH
Schwann, oligodendrosit) - Luteinizing hormone berfungsi
Contoh: untuk sintesis testosteron
Lead : efek toksik ke sel Schwann - Follicle stimulating hormone
Triparanol ; efek toksik ke berfungsi untuk inisiasi
oligodendrosit dan myelin sheath spermatogenesis
Triethyltin, ethidium bromide, - Linuron (suatu herbisida) :
actinomycin , toksin diphteria menyebabkan tumor pada sel
Leydig testis
 - Cadmium : dapat menginduksi - Menghambat sintesis asam nukleat
kanker prostat Doxorubisin dan daunorubisin
(antibiotik dan agen antineoplastik):
berikatan dengan DNA baik di
nukleus ataupun mitokondria
Mengganggu sintesis RNA dan
protein
Menyebabkan takikardi, hipotensi,
dan aritmia
Waktu paruh protein kontraktil di
jantung sangat pendek (12 minggu)
- Aritmia
Contoh agen:
Senyawa senyawa fluorokarbon
 Toksisitas pada organ reproduksi Antidepresan trisiklik
wanita - Depresi myokardial
- Agen agen kemoterapeutik misal Senyawa organik larut lemak misal
vinblastin dapat merusak oosit anastetik, dapat menekan kontraksi
- Polisiklik aromatik hidrokarbon , jantung
misal 3-methylcholanthrene dan Amfoterisin B, kloramfenikol,
benzo[a]pyrene juga dapat streptomisin, tetrasiklin dapat
merusak oosit menyebabkan hipotensi melalui
- Penghambat sintesis penekanan kontraksi jantung
prostaglandin / aspirin like drugs :  Efek toksik pada pembuluh darah
dapat menghambat proses ovulasi - Peningkatan permeabilitas vaskular
- DDT dan nikotin dapat Beberapa toksikan dapat
mengganggu pertumbuhan dan menyebabkan kerusakan sel endotel
perkembangan janin sehingga kapiler di otak : lead, mercury
berat janin akan rendah Menyebabkan perubahan blood
- Haloperidol dapat mencegah brain barrier dan edema di otak
proses implantasi Gas gas yang bersifat iritan dapat
- Spironolakton dapat menyebab-kan edema paru
mempengaruhi ovulasi dan - Kerusakan endothel
implantasi Contoh Monokrotalin (suatu racun
- Merokok jangka kronis dapat tanaman) mengalami bioaktivasi di
mempercepat menopause, terjadi hati, dan sebagian metabolitnya
deplesi oosit dapat menuju ke paru paru
Berikatan dengan DNA sel endotel di
I. TOKSISITAS PADA SISTEM paru paru, menyebabkan trombosis
KARDIOVASKULAR dan hipertensi pulmonary
 Sistem kardiovaskular meliputi - Vasokonstriksi dan vasodilatasi
jantung dan pembuluh darah Alkaloid ergot dapat menyebabkan
 Efek toksik pada jantung: vaso-kontriksi
- Cardiomyopathy Nitrogliserin dilaporkan dapat
Contoh agen: cobalt menyebabkan serangan jantung
Cobalt mengurangi ambilan oksigen, Dosis besar minoksidil dan hidralazin
mengganggu produksi energi di (pe-nurun tekanan darah) dapat
siklus asam trikarboksilat menyebabkan kerusakan pembuluh
Cobalt juga mengurangi arteri jantung
ketersediaan ion Ca myocardial
Isoproterenol (suatu agonis reseptor
beta adrenergik) dan hidralazin
(suatu agen vasodilator) dapat
menyebabkan nekrosis myocardial
 - Dosis terendah: dosis yang
tidak/hampir tidak mematikan
seluruh hewan uji
- Dosis tertinggi : dosis yang dapat
mematikan seluruh atau hampir
seluruh hewan uji yang
disesuaikan volume maksimum
pemberian
- Peringkat dosis dikalikan dengan
rasio tetap tertentu
- Data yang didapat:
LD50
Penampakan klinis dan morfologis
 Uji Ketoksikan Subkronis
 Pemberian DOSIS BERULANG
selama min 3 bulan
 Bertujuan untuk :
- mengungkapkan spektrum efek
toksik senyawa uji jika senyawa
uji terpapar pada manusia
UJI TOKSIKOLOGI secara berulang
- Apakah spektrum efek toksik
A. UJI KETOKSIKASN TAK KHAS berkaitan dengan takaran/dosis
Dirancang utk ev keseluruhan  Minimum ada 10 ekor setiap
spektrum efek toksik pd berbagai jenis kelompok
hewan uji  Ada hewan jantan dan betina
 Uji Ketoksikan Akut  minimum ada 3 peringkat dosis
- Untuk menentukan efek toksik  Dosis yg sama sekali tdk
suatu senyawa dalam waktu menimbulkan efek toksik sampai
singkat setelah pemejanan dosis yang benar benar
dengan takaran tertentu lewat memberikan efek toksik nyata/
rute tertentu membunuh beberapa hewan uji
- Memberikan DOSIS TUNGGAL  Pengamatan:
pada hewan uji, sesuai cara - Perubahan berat badan tiap
penggunaan/rute terpaparnya ke minggu
manusia - Masukan makan/minum tiap
- tujuan: melihat potensi minggu
- Gejala klinis yang bisa diamati
toksisitas akut, menilai gejala
tiap hari
toksik yang timbul, jumlah
- Pemeriksaan hematologi
kematian hewan uji, dan
minimal 2 x (awal dan akhir uji)
histopatologi organ - Pemeriksaan kimia darah
- Pengamatan 24 jam terus - Pemeriksaan urin minimal 1 x
menerus - Pemeriksaan histopatologi
- Menggunakan paling tidak 1 organ pada akhir uji
spesies hewan (mencit/tikus) - Ada kelompok kontrol
- Menggunakan minimum 4
 Uji Ketoksikan Kronis
kelompok dosis, dan ditambah
 Garis besarnya serupa dengan uji
kontrol
ketoksi-kan subkronis, hanya yang
- Masing-masing kelompok terdiri
membedakan adalah lama
minimum 4 ekor jantan dan 4 ekor
pemejanan dosis (> 3 bulan)
betina
 Hasilnya dapat menutupi
- Peringkat dosis dimulai dari dosis
keterbatasan pada uji ketoksikan
terendah sampai dosis tertinggi
akut dan sub kronis
  Uji ini berfokus untuk menegaskan  Masa pengamatan dimulai sejak
batas aman senyawa ataupun diakhirinya masa bunting yaitu
masukan harian yang dapat 12-14 jam sebelum waktu
diterima kelahiran normal melalui bedah
caesar
B. UJI KETOKSIKAN KHAS : Bertujuan  Data pengamatan:
tertentu - Berat janin, panjang janin
- Angka cacat
 Uji Potensiasi
- Pengamatan makroskopis
- Untuk melihat ada tidaknya - Pengamatan histopatologi
peningkatan efek toksik jika - Pewarnaan skeletal (dg pewarna
senyawa uji berupa campuran alizarin S)
- Prinsipnya sama dengan uji  Uji Kulit dan Mata
ketoksikan akut, hanya berbeda Senyawa dapat bersentuhan
dalam jumlah senyawa uji yang langsung dg kulit /mata dan
diberikan menimbulkan efek toksik :
- Tolak ukur kuantitatif: nilai LD50 - Iritasi (reversibel)
gabungan dibandingkan dengan - Korosi (ireversibel)
LD50 masing masing senyawa - Sensitisasi kutan (imunogenik)
 Uji Mutagenik - Fototoksis (efek penyinaran)
- Untuk melihat pengaruh suatu - Fotoalergi (imunogenik)
senyawa terhadap genetik 1) Uji Iritasi Kulit
- Mutagen : sesuatu yang dapat - Hewan: kelinci, marmut, mencit
menimbulkan perubahan DNA - Senyawa dioleskan pada kulit
- Uji mutagenik dapat dilakukan yang telah dicukur sebelumnya
dengan metode commet assay - Reaksi pada kulit diamati selama
 Uji Teratogenik minimal 3 hari, melihat ada
 Untuk mengetahui pengaruh tidaknya eritema ataupun udema
2) Uji fototoksik dan fotoalergi
senyawa terhadap janin dalam - Hewan uji marmut
hewan bunting - Senyawa uji dicampur 2% alkohol
 Hewan yang digunakan paling tidak absolut, dioleskan pada kulit
dua jenis (roden dan nirroden) yang telah dicukur
 Prinsip: - Selanjutnya area tersebut disinari
- Membuat hewan uji bunting dengan sinar UV, diulang setiap
- Tegaskan masa kebuntingan hari selama 5 hari
- Pemberian senyawa uji pada masa - Tiap hari dilihat adatdk eritema &
organo-genesis udema
- Pemeriksaan ada tidak efek 3) Uji iritasi mata
- Menggunakan kelinci
teratogenik
- Senyawa uji diteteskan/dioleskan
pada janin di akhir masa bunting
pada konjungtiva mata kiri,
 Minimal menggunakan 3
sedangkan mata kanan dipakai
peringkat dosis sebagai kontrol
 Pemberian senyawa uji 1x1 - Dicatat berbagai perubahan yang
selama masa organogenesis terjadi pada mata setiap 24 jam
- mencit hari ke 6-15 masa bunting selama 3 hari
- Tikus hari ke 7-15 masa bunting 4) Uji Perilaku
- Kelinci hari ke 7-18 masa bunting Mengetahui ada tdk pengaruh
- Masa bunting ditentukan dari hari senyawa thd aktivitas lokomotor
pertama ditemukannya sperma hewan uji
pada vagina induk (hari ke nol
masa bunting)