Tinjauan Pustaka Majalah Kesehatan PharmaMedika, 2009 Vol.1, No.

2 61

Dinamika Mitokondria Pada Penyakit Neurodegenerasi

(Alzheimer, Huntington dan Parkinson)

*T. Susmiarsih

Abstrak

* Bagian Anatomi Fakultas Mitokondria merupakan organel sel yang berperan penting terhadap fungsi neuronal. Organel
Kedokteran Universitas sel ini berfungsi menghasilkan energi dalam bentuk ATP, menciptakan homeostatis dan
2+
YARSI sinyal Ca , yang sangat diperlukan dalam proses transmisi sinapsis, plastisitas dan
ketahanan sel. Dinamika fungsi mitokondria tersebut, sangat tergantung pada keseimbangan
Correspondence proses fusi dan fisi yang melibatkan faktor-faktor lingkungan dan pengontrolan genetik dari
T. Susmiarsih, Ssi.,
gen inti dan mitokondria. Dasar molekular yang melandasi penurunan dinamika mitokondria
M.Biomed.
Bagian Anatomi Fakultas masih sedikit dimengerti, namun hasil studi yang dilakukan akhir-akhir ini mengindikasikan
Kedokteran Universitas bahwa disregulasi mitokondria memainkan peranan penting dalam patogenesis beberapa
YARSI, penyakit neurodegenerasi seperti penyakit Alzeimer, huntington dan Parkinson. Hasil studi
Jln Letjen Suprapto tersebut didasari bahwa pada sel yang sehat, keseimbangan dinamika proses fusi dan fisi
Cempaka Putih Jakarta sangat diperlukan pada fungsi normal mitokondria dan seluler. Artikel ini akan membahas
10510. dinamika mitokondria pada beberapa penyakit neurodegenerasi. Diharapkan pengetahuan
Telp. 021-4244574 dasar ini dapat menjadi suatu paradigma dalam intervensi terapeutik penyakit
neurodegenerasi.

Kata kunci : mitokondria, fusi, fisi, penyakit neurodegenerasi

Pendahuluan pelepasan neurotransmiter. Fungsi neuron sangat

Mitokondria sebagai power house dalam sel
yang menyediakan energi untuk fungsi motorik,
transpor dan biosintesis. Gangguan proses konversi
energi pada organel ini telah diketahui membawa
dampak patobiologi pada beberapa penyakit
poligenik. Banyak penelitian telah dilakukan untuk
mempelajari peran mitokondria pada berbagai
penyakit antara lain disfungsi mitokondria pada
jaringan somatik yang dapat menyebabkan
beberapa gangguan, terutama yang terkait dengan
energi respirasi seperti pada otak, jantung, otot
skelet dan jaringan somatik lainnya.
Mitokondria merupakan organel dalam sel yang
tidak hanya menghasilkan energi dalam bentuk ATP,
tetapi juga menciptakan homeostatis dan sinyal
2+
Ca , yang sangat diperlukan dalam proses
transmisi sinapsis, plastisitas dan ketahanan sel (Lu,
2009). Nielsen dan Brinton (2004) mengatakan
bahwa viabilitas dan proteksi neuron terhadap
penyakit neurodegeneratif tergantung dari
kemampuan dinamis mitokondria neuron dalam
mereduksi stress oksidatif, metabolisme energi dan
2+.
homeostatis ion Ca Dinamika fungsi mitokondria
tersebut, sangat ditentukan oleh keseimbangan
proses fusi dan fisi yang melibatkan faktor-faktor
lingkungan dan pengontrolan genetik dari gen inti
dan mitokondria (Frank, 2006; Lu, 2009). karena
proses yang terjadi pada dendrit, akson dan segmen
sinapsis neuron membutuhkan energi ATP dengan
jumlah yang beragam (Kann dan Kovacs, 2007).
Ditambahkan oleh Berman et al., (2008)
dinamika mitokondria yang solid pada sel neuron
sangat dibutuhkan karena sel neuron sangat
membutuhkan perangkat elektrikal dari komplek
enzim respirasi untuk fungsi sinapsis seperti
tergantung dari suplai energi ATP yang dihasilkan
oleh mitokondria, sehingga dapat dipahami neuron
sangat sensitif terhadap disfungsi mitokondria
karena proses yang terjadi pada dendrit, akson dan
segmen sinapsis neuron membutuhkan energi ATP
dengan jumlah yang beragam (Kann dan Kovacs,
2007).
Dasar molekular yang melandasi penurunan
dinamika mitokondria masih sedikit dimengerti,
namun hasil studi yang dilakukan akhir-akhir ini
mengindikasikan bahwa disregulasi mitokondria
memainkan peranan penting dalam patogenesis
beberapa penyakit neurodegenerasi seperti penyakit
Parkinson, Alzheimer dan lain-lain. Hasil studi
tersebut didasari bahwa pada sel yang sehat,
keseimbangan dinamika proses fusi dan fisi sangat
diperlukan pada fungsi normal mitokondria dan
seluler (Frank, 2006). Artikel ini akan membahas
dinamika mitokondria pada beberapa penyakit
neurodegenerasi. Diharapkan pengetahuan dasar ini
dapat menjadi suatu paradigma dalam intervensi
terapeutik penyakit neurodegenerasi.
Struktur dan Dinamika Fungsi Mitokondria di
Neuron
Mitokondria adalah organela yang terletak di
dalam sitoplasma sel eukariota. Dinamika fungsi
mitokondria yang terbesar dalam neuron adalah
menghasilkan energi dalam bentuk ATP,
metabolisme radikal bebas dan homeostatis ion
2+
Ca , yang sangat diperlukan dalam proses
pelepasan transmiter, neuroplastisitas dan
ketahanan sel (Lu, 2009, Mattson et al., 2008).
Struktur organela mitokondria berupa kantung
yang selaputi oleh dua membran yaitu membran luar
62 Majalah Kesehatan PharmaMedika, 2009 Vol.1, No.2 Tinjauan Pustaka

dan membran dalam, selain itu memiliki dua
kompartemen yaitu matriks mitokondria (yang
diselimuti langsung oleh membran dalam) dan ruang
antar membran (Gambar 1). Membran luar
mengandung sejumlah protein transpor (yang
disebut porin) dan enzim-enzim yang terlibat dalam
biosintesis lipid dan metabolisme mitokondria. Porin
ini membentuk saluran berukuran relatif besar pada
lapisan bilayer membran luar yang memungkinkan
lolosnya ion atau molekul kecil berukuran 5 kDa atau
kurang. Ion atau molekul tersebut bebas memasuki
ruang antar membran namun sebagian besar tidak
dapat melewati membran dalam yang bersifat
impermeabel (Lodish et al., 2000; Artika, 2003).
Membran dalam memiliki struktur melekuk,
melipat ke bagian matriks mitokondria, yang dikenal
sebagai krista. Struktur melekuk ini sangat
membantu dalam meningkatkan luas permukaan
membran dalam sehingga meningkatkan
kemampuannya menghasilkan ATP. Struktur yang
melekuk ini juga membantu mempercepat komponen
matriks mencapai membran dalam. Membran dalam
dan matriks mitokondria terkait erat dengan aktivitas
utama mitokondria yaitu terlibat dalam pembentukan
energi, oksidasi asam lemak dan siklus Krebs.
Matriks mitokondria mengandung protein (sekitar
67% dari seluruh protein mitokondria), enzim, DNA
mitokondria dan ribosom (Lodish et al., 2000; Artika,
2003).

Membran dalam
Membran luar

krista

matriks

Ruang antar membran

A B
Gambar 1. Diagram struktur tiga dimensi (A) dan struktur elektron (B) mitokondra. Mitokondria diselaputi oleh
dua membran yaitu membran luar dan membran dalam. Membran dalam membentuk struktur yang
melipat ke dalam disebut kriata. Mitokondria memiliki dua kompartemen yaitu matriks dan ruang antar
membran. Membran luar dapat dilalui ion atau molekul kecil, sedangkan membran dalam bersifat
impermeabel. Pada membran dalam terdapat kompleks protein rantai respirasi, ATP sintase dan
transporter membran. Ruang matriks mengandung enzim, ribosom, DNA mitokondria (Lodish et al.,
2000).

Mitokondria berperan sebagai mesin transpor
elektron (ETC, electron transport chain) yang
diorganisir oleh membran bagian dalam mitokondria.
Rantai transpor elektron melibatkan perpindahan
elektron dari senyawa NADH (nicotinamide adenine
dinucleotide tereduksi oleh hidrogen) dan suksinat,
keduanya merupakan substrat yang akan
melepaskan elektronnya untuk reaksi transduksi
energi ke molekul oksigen sebagai aseptor elektron
dan membentuk H2O.
Rantai transpor elektron terdiri atas lima
kompleks enzim rantai respirasi yang bertanggung
jawab dalam memproduksi ATP yaitu: kompleks I
(NADH ubikuinon oksidoreduktase), kompleks II
(suksinat ubikuinon oksidoreduktase), kompleks III
(ubikuinon ferositokrom c oksidoreduktase),
kompleks IV (ferositokrom c oksidase) dan kompleks
V (ATP sintase) (Gambar 2). Secara bersama-sama
kelima kompleks tersebut membentuk rantai transpor
elektron. Elektron dari kompleks I dan II (berasal dari
reaksi oksidasi NADH oleh kompleks I dan oksidasi
suksinat oleh kompleks II) ditransfer ke ubikuinon
(koenzim Q, CoQ), kemudian ditransfer lagi ke
kompleks III tereduksi. Elektron dari kompleks III
ditransfer ke sitokrom c (Cyt C), kemudian sitokrom c
ini dioksidasi kompleks IV. Elektron yang dihasilkan
kompleks IV digunakan untuk mengubah O2 menjadi
H2O. Transfer elektron antara kompleks I,III dan IV
disertai transpor proton dari matriks ke ruang antar
membran dengan menggunakan energi bebas yang
dilepaskan oleh masing-masing kompleks.
Pemindahan proton ini mengakibatkan akumulasi
proton pada ruang antar membran sehingga
menimbulkan suatu gradien potensial proton.
Keadaan ini dimanfaatkan oleh kompleks V untuk
mensintesis ATP dari ADP dan Pi dengan
menggunakan energi yang dilepaskan saat proton
berpindah dari ruang antar membran ke matriks
Tinjauan Pustaka Majalah Kesehatan PharmaMedika, 2009 Vol.1, No.2 63

(Cooper, 1997; Lehtonen, 2002; Beal, 2003; Kidd,
2005). Selain melewati komplek enzim respirasi,
transpor proton juga dapat melewati uncoupling
protein (UCP) yang berada pada membran dalam
mitokondria. Fungsi UCP mitokondria ini mengurangi
potensial membran, berakibat berkurangnya
-
pembentukan O2 dan ATP (Mattson et al., 2008).
Radikal bebas superoksida O2- yang dihasilkan
oleh komplek I dan III selama respirasi dapat diubah
menjadi peroxida hidrogen (H2O2) oleh kofaktor dan
enzim manganese superoxida dismutase (MnSOD)
(Gambar 3). Kofaktor yang bertanggung jawab
terhadap modulasi energi dan radikal bebas adalah
CoQ (komplek I) dan Cyt C (komplek III). H2O2
mempunyai kemampuan difus keluar kompartemen
mitokondria masuk ke sitoplasma sel akibat interaksi
membran mitokondria dengan protein
sitoplasmik,kemudian H2O2 dengan bantuan
glutathione peroksidase dan katalase diubah
2+
menjadi air. H2O2 dapat berinteraksi dengan ion Fe
2+
atau Cu menghasilkan radikal hidroksil (OH) yang
sangat reaktif. Radikal ini dapat menginduksi
peroksidasi membran lipida dan dapat mengoksidasi
protein dan DNA (Beal, 2003). Pada neuron,
-
terbentuknya superoksida O2 dan H2O2 dapat
mempengaruhi neuroplastisitas sinapsis dalam
fungsi neuron (Kishida dan Klann, 2007).
Terbentuknya radikal ROS (Reactive Oxygen
Species) ini berimplikasi terhadap patogenesis
penyakit neurodegeneratif (Rego dan Oliveira,2003).
Kemampuan mitokondria dalam menggerakkan
ion Ca2+ dari sitoplasma dan mengakumulasikannya
kedalam matriks tergantung dari fungsi transpoter
dan saluran yang dibentuk mitokondria. Membran
2+
luar mitokondria relatif permeabel terhadap Ca
2+
dan membran dalam mengatur transportasi Ca
2+
melalui uniporter (yang bertugas mentransfer Ca
+
dari sitoplasma masuk ke matrik) dan antiporter Na /
+ 2+ 2+
dan H / Ca (yang menggerakkan Ca keluar
mitokondria). Peningkatan gradien konsentrasi Ca2+,
+ + 2+
H dan Na mempengaruhi fluktuasi ion Ca
melintasi membran dalam. Interaksi antara
mitokondria dan endoplasmic reticulum (ER)
2+
mempercepat pelepasan Ca dari ER dengan
melalui aktivasi reseptor inositol triphosphate (IP3)
dan ryanodine (Mattson et al., 2008).

Gambar 2. Fosforilasi oksidatif pada membran dalam mitokondria. Perpindahan elektron dari senyawa NADH
(komplek I) dan suksinat (komplek II) ke CoQ, kemudian ditransfer lagi ke kompleks III dan
tereduksi. Elektron dari kompleks III ditransfer ke sitokrom c dan dibawa ke komplek IV untuk
mengubah O2 menjadi H2O. Transfer elektron disertai transpor proton dari matrik ke ruang
membran dalam mitokondria (inner membrane space, IMS). Transpor proton menyebabkan
gradien potensial yang menimbulkan energi, yang dipakai kompleks V (CV) untuk membentuk ATP
(Cooper, 1997)
64 Majalah Kesehatan PharmaMedika, 2009 Vol.1, No.1 Tinjauan Pustaka

Gambar 3. Protein-protein yang terlibat pada bioenergetika mitokondria, metabolisme radikal bebas dan
2+
pengaturan Ca . Ada lima protein yang terlibat pada bioenergetika mitokondria (komplek I, II, III,
IV dan V). MnSOD, adalah protein yang terlibat dalam metabolisme radikal bebas. Uniporter,
2+
antiporter, VDAC-PTP merupakan protein mitokondria yang terlibat dalam pengaturan ion Ca
(Mattson et al., 2008).

A B
Gambar 4. Peran mitokondria pada perkembangan dan plastisitas sinapsis. A. Peran mitokondria pada
axogenesis. Pemberian etidium bromida pada neuron Mito- menyebabkan rusaknya mtDNA (Mito-)
yang berdampak disfungsi mitokondria. Neuron kontrol mempunyai akson dan dendrit lebih
panjang dibanding neuron Mito- dengan proses axogenesis yang pendek. B. Keterlibatan
2+
mitokondria pada plastisitas sinapsis. Aktivasi input 1 akibat masuknya Ca ke dalam dendrit
menginduksi mitokondria ke basal spina. Pada sinap yang tidak teraktivasi (input 2) mitokondria
tidak direkrut ke basal spina. Pergerakan mitokondria pada sinap aktif berkonstribusi terhadap
2+
plastisitas dengan cara meningkatkan persediaan ATP dan menjaga homeostatis ion Ca
(Mattson et al., 2008).

Berman et al., (2008) mengatakan bahwa sinyal sitoplasma juga melibatkan protein transmembran
neuron sangat tergantung pada pergerakan dinamis voltage-dependent anion channel – permeability
2+ + + 2+
dari ion Ca , H dan Na yang melintasi protein transtition pores (VDAC-PTP). Homeostatis ion Ca
membran dalam mitokondria melalui saluran KATP dan suplai ATP dari mitokondria sangat diperlukan
+
(K -ATP sensitive potassium channels), uniporter untuk neuroplastisitas (Gambar 4).
2+
dan antiporter. Pelepasan Ca ke dalam/luar
Tinjauan Pustaka Majalah Kesehatan PharmaMedika, 2009 Vol.1, No.1 65

Dinamika Mitokondria Tergantung dari Proses

Fusi dan Fisi
Fusi dan fisi mitokondria berperan penting
terutama dalam integrasi mitokondria, tersedianya
perangkat rantai respirasi elektron, proteksi dan
segregasi mtDNA (Okamoto dan Shaw, 2005;
Westerman, 2002). Dinamika fungsi mitokondria
sangat tergantung dari proses fusi dan fisi karena
kedua proses tersebut akan menentukan morfologi
dan susunan molekul dari membran dan matrik
mitokondria. Perubahan morfologi mitokondria terjadi
akibat perubahan keseimbangan antara fusi dan fisi.
Gangguan fusi dan fisi menyebabkan perubahan
distribusi komponen, ukuran dan jumlah mitokondria. Gambar 5. Fusi mitokondria. Fusi melibatkan
Fisi mitokondria sangat diperlukan dalam fungsi OPA1/Mgm1 dan Mfn. Mitofusin 1 dan 2
sinap neuron (Berman et al., 2008). Seperti (domain GTP-ase) mempunyai bentuk yang
diketahui, membran luar dan dalam mengandung homo dan heterodimer yang penting untuk
banyak protein yang diperlukan untuk kepentingan inisasi fusi membran luar mitokondria. OPA1
bioenergitika dan homeostatis ion Ca2+. Struktur memediasi fusi membran dalam mitokondria
mitokondria merupakan bagian yang sangat dinamis (Frank, 2006)
dalam neuron, aktivitas dan perilaku neuron sangat
tergantung dari fungsi dinamik mitokondria (Kann
dan Kovacs, 2006).
Proses fusi dan fisi mitokondria yang terkait
dengan disfungsi mitokondria belum banyak
diketahui. Kedua proses ini melibatkan remodeling
membran luar dan dalam serta molekul-molekul
yang terlibat dalam masing-masing proses.
Mekanisme dimulai dengan replikasi mtDNA dan
pembentukan protein yang disandi DNA. Komponen
yang terlibat dalam mesin fusi dan fisi pertama kali
dipelajari pada ragi, S. cerevisiae.
Protein yang pertama kali diketahui berperan
terhadap distribusi dan morfologi mitokondria adalah
Mdm (mitochondrial distribution and maintenance),
kemudian ditemukan lagi protein golongan dinamin Gambar 6. Fisi mitokondria. Fisi tergantung ekspresi
yaitu Dnm (dynamin) yang homolog dengan protein integral membran luar mitokondria
Fsi1 dan Drp1. Fsi1 berperan merekrut
mitokondria mamalia Drp, (dynamin related protein)
Drp1, yang kemudian menempati situs
(Karbowski dan Youle, 2003). retriksi membran (Frank, 2006)
Fusi membran luar mitokondria dikontrol oleh
mitofusin (Mfn), yang homolog dengan Fzo-GTP terdiri atas domain GTP-ase, protein ini berada di
pada ragi. Pada mamalia ada 2 mitofusin yaitu Mfn1 dalam sitoplasma. Fis1 terdapat pada membran
dan Mfn2. Mitofusin bekerja memediasi interaksi mitokondria luar, protein yang tersusun terpilin anti
protein dalam proses fusi dengan cara mengkait paralel (4 protein terpilin di pusat dengan 2 pilin
domain. Mfn1 dan Mfn2 membentuk struktur mengarah kesisi sitosol) (Mattson et al., 2008).
homooligomerik dan heterooligomerik. Bentuk tipikal Fsi1 diperlukan sebagai protein adaptor untuk
ini membantu menfasilitasi membran luar dari kedua merekrut Drp1 dari sitosol ke arah situs fisi
mitokondria berfusi (Koshiba et al., 2004 dan Frank, mitokondria, proses ini memerlukan energi yang
2006). Proses fusi juga membutuhkan dinamin GTP- dihasilkan oleh hidrolisis GTP dalam mitokondria.
ase lainnya yaitu OPA1 (optic athropy, homolog Namun Drp1 dapat direkrut tanpa melibatkan Fsi1
dengan Mgm pada ragi) yang memediasi fusi krista dengan cara konstriksi membran luar. Drp1
membran dalam. digunakan untuk mendiskretasi membran
Fisi mitokondria dimediasi oleh dua protein yaitu
mitokondria dalam proses fisi (Karbowski et al.,
Drp 1 (dynamin related protein 1) dan Fis1
2003).
(gambar 6). Drp1 merupakan guanosin trifosfat yang
66 Majalah Kesehatan PharmaMedika, 2009 Vol.1, No.1
Disfungsi Mitokondria Pada Beberapa Penyakit
Neurodegeneratif
Disfungsi mitokondria memegang peran penting
terhadap patogenesis penyakit degeneratif. Dasar
molekular yang melandasi penurunan fungsi
mitokondria sampai saat ini belum sepenuhnya
dimengerti, tetapi percobaan eksperimental yang
pernah dilakukan menunjukan dinamika fungsi
mitokondria memerlukan koordinasi dan komunikasi
antara mitokondria dan genom inti (Lu, 2009).
Penyakit yang dihubungkan dengan disfungsi
mitokondria dapat digolongkan menjadi 2 kategori
yaitu: (1) penyakit mitokondria klasik, disebabkan
mutasi mtDNA atau gen inti, yang langsung
berpengaruh terhadap ekspresi gen mitokondria dan
fungsi OXPHOS; (2) penyakit disfungsi mitokondria
yang disebabkan mutasi gen inti yang terutama
mengganggu fungsi non respirasi (Lu, 2009). Mutasi
yang terjadi pada gen inti yang bertanggung jawab
terhadap dinamika fungsi, fusi dan fisi mitokondria
berperan dalam patogenesis beberapa penyakit
neurodegenerasi.
a. Penyakit Alzheimer
Patogenesis degenerasi neuron pada penyakit
Alzheimer disebabkan gangguan metabolisme
energi, gangguan homeostatis Ca2+, stress oksidatif
dan akumulasi amyloid β peptida (Aβ) (Mattson et
al. 2008).
Dari beberapa studi mengindikasikan bahwa
pada penderita Alzheimer, ditemukan adanya
gangguan pada ke 5 komplek protein pada beberapa
zona otak. Gangguan berupa penurunan aktivitas
komplek protein IV adalah yang paling sering
dilaporkan pada daerah frontal, perifer, parietal dan
kortek osipital. Penurunan aktivitas enzim komplek I
dan III terjadi pada daerah temporal dan komplek V
terbukti aktivitasnya menurun di hipocampus (Kim et
al., 2000).
Amyloid β peptida (Aβ) dapat mempromosikan
tejadinya disfungsi mitokondria neuron pada
penderita Alzheimer dengan cara meningkatkan
produksi ROS (O2-), menurunkan produksi ATP,
meningkatkan pengambilan Ca2+ mitokondria
(Hashimoto et al., 2003). Akumulasi Aβ dapat
mengganggu fungsi membran mitokondria karena
Aβ dapat berintraksi dengan komponen lipida dan
protein membran, interaksi ini secara langsun
mengganggu transpor elektron (Manczak et al.,
2006; Mattson et al., 2008).
b. Penyakit Huntington
Patogenesis penyakit Huntington disebabkan
adanya pengulangan gugus poli glutamat protein
huntingtin akibat mutasi berupa repeat sikuen CAG
pada gen Huntingtin (Mattson et al., 2008). Mutasi
gen ini berdampak menurunnya level ATP,
perubahan sensitivitas Ca2+, penurunan potensial
membran dan aktivitas PTP serta pelepasan
sitokrom C (Choo et al., 2004; Milanovic et al., 2006;
Tinjauan Pustaka
Orr et al., 2008). Disfungsi mitokondria yang telah
diidentifikasi pada otak penderita Huntington antara
lain : struktur mitokondria yang abnormal di kortek
dan gangguan komplek II dan III di ganglia (Gardian
dan Vecsei, 2004).
Pendekatan secara biologi molekular yang pernah
dilakukan pada mencit mutan huntingtin dengan
mengembangkan small interfering RNAs (siRNA)
yang secara selektif menekan ekspresi gen (DiFiglia
et al., 2007).
c. Penyakit Parkinson
Dinamika mitokondria pada patogenesis
penyakit Parkinson dikaitkan dengan beberapa
kondisi antara lain : (1) penurunan aktivitas komplek
I hampir 30-40%, yang berdampak pada defisitnya
ATP, (2) peningkatan kerusakan mtDNA oleh
oksidatif akibat mutasi PINK1, Parkin/PARK1 dan
DJ-1, protein tersebut berperan melindungi
mitokondria dari kerusakan oksidatif, (3) mutasi
LRRK2 yang peranannya dalam patogenesis belum
jelas diketahui, namun diduga terkait dengan
degenerasi neuron dopaminergik (Li dan Beal,
2005).
Penurunan aktivitas komplek protein I
disebabkan oleh kegagalan pembentukan sub unit
protein (Mattson et al., 2008). Penurunan aktivitas
komplek I dapat menurunkan kapasitas respirasi
mitokondria dan kemampuan antioksidan (Palacino
et al., 2004). Penurunan aktivitas komplek I
disebabkan oleh akumulasi oksidatif dan toksin.
Studi epidemiolgi membuktikan toksin rotenone dan
1-metil-4-phenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP)
menghambat aktivitas komplek I dan menyebabkan
degenerasi neuron dopaminergik (Mattson et al.,
2008).
Mutasi α synuclein (gen PARK1) dan defisitnya
Parkin menyebabkan disfungsi, kerusakan mtDNA
dan degenerasi neuron (Martin, 2006 dan Stichel et
al. 2007). Fungsi DJ-1 dalam menurunkan stress
oksdatif dengan cara penghambatan aktivitas
peroksidase (Andres-Mateos et al,. 2007).
PINK1, merupakan suatu serin/threonin kinase
yang mengatur biogenesis mitokondria. Ekspresi
yang berlebih dari PINK1 meningkatkan proses fisi
mitokondria dan deplesi ekspresi PINK1
meningkatkan fusi (Yang et al., 2008). PINK1
melindungi mitokondria dari stress oksidatif melalui
fosforilasi protein TRAP1 (Pridgeon et al,. 2007).
Simpulan
Disregulasi dan mutasi DNA mitokondria
memainkan peranan penting dalam patogenesis
beberapa penyakit neurodegenerasi hal ini
dikarenakan kemampuan dinamis mitokondria dalam
mereduksi stress oksidatif, metabolisme energi dan
2+
homeostatis ion Ca sangat erat kaitannya dengan
viabilitas dan proteksi neuron terhadap penyakit
neurodegeneratif Alzheimer, huntington dan
Parkinson.
Tinjauan Pustaka Majalah Kesehatan PharmaMedika, 2009 Vol.1, No.1 67

Daftar Pustaka Li C dan Beal MF. 2005. Leucine-rich repeat kinase 2:

a new player with a familiar theme for Parkinson’s
Andres-Mateos E, Perier C, Zhang L, Blanchard-Fillion B,
disease pathogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci.
Greco TM, Thomas B, Ko HS, Sasaki M, et al.
2(46):16535-16536.
2007. DJ-1 gene deletion reveals that DJ-1 is an
Lodish H, Berk AS, Zipursky L, Matsudaira P, Baltimore D,
typical peroxiredoxin like peroxidase. Proc. Natl.
Darnell J. 2000. Molecular Cell Biology. W. H.
Acad. Sci. 104:14807-14812.
Freeman and Company.
Artika, IM. 2003. Struktur, fungsi dan biogenesis
Lu, B. 2009. Mitochondrial dynamics and
mitokondria. Eijkman Lecture Series I:
neurodegeneration. Current Neurology and
Mitochondrial medicine. Lembaga Biologi Molekul
Neuroscience Report. 9:212-219.
Eijkman Jakarta:17-42.
Manczak M, Anekonda TS, Henson E. 2006. Mitochondria
Beal MF. 2003. Bioenergetic approaches for
are a direct site of a beta accumulation in
neuroprotection in Parkinson’s disease. Ann.
Alzheimer’s disease neurons : implications free
Neural. 53(Suppl 3):539-547.
radical generation and oxidative damage in
Berman SP, Pineda FJ, Hardwick. 2008. Mitochondrial
disease progression. Hum Mol Genet. 15:1437-
fission and fusion dynamics : the long and short
1449.
of it. Cell Death Differ 15(7): 1147-1152.
Mattson MP, Gleichmann M, Cheng A. 2008. Mitochondria
Choo YS, Johnson GV, MacDonald M, Detloff PJ et al.,
in neuroplasticity and neurological disorders.
2004. Mutant huntingtin directly increases
Neuron. 60(5):748-766.
susceptibility of mitochondria to the calcium
Martin LJ, Pan Y, Price AC, Sterling W, Copeland NG,
induced permeability transition and cytochrome C
Jenkins NA, Price DL, Lee MK. 2006. Parkinson’s
relase. Hum Mol Genet. 13:1407-1420
disease alpha-syniclein transgenic mice develop
Cooper GM. 1997. The Cell : molecular approach.
neuronal mitochondrial degeneration and cell
Washington DC. ASM Press. Sinauer Associated.
death. J Neurosci. 26:41-50.
DiFiglia M, Sena-Esteves M, Chase K, Sapp E, Pfister E,
Nielsen, J. and R. D. Brinton, 2004. Mitochondria as
Sass M, Yoder J, Reeves P, Pandey RK, Rajeev
therapeutic targets of estrogen action in the
KG. et al., 2007. Therapeutic silencing of mutant
central nervous system. Curr. Drug Targets CNS
huntintin with RNA attenuates striated and cortical
Neurol. Disord. 3:297-313.
neuropathology and behavioral deficits. Proc.
Milanovic T, Quintanilla RA, Johnson GV. 2006. Mutant
Natl. Acad. Sci. 104:17204-17209.
huntingtin expression induces mitochondrial
Frank S. 2006. Dysregulation of mitochondrial fusion and
calsium handling defects in clonal striatal cells:
fission: an emerging concept in
functional consequences. J Biol Chem.
neurodegeneration. Acta Neuropathol 111:93-
281:34785-34795.
100.
Okamoto K, Shaw JM. 2005. Mitochondrial morphology
Gardian G, Vecsei L. 2004. Huntington’s disease:
and dynamics in yeast and multicellular
pathomechanism and therapeutic perspective. J
eukaryotes. Annu Rev Genet. 39:503-536.
Natural Transm. 111:1485-1494.
Orr AL, Li S, Wang CE, et al., 2008. N-terminal mutant
Hashimoto M, Rockenstein E, Crews L, Masliah E. 2003.
huntingtin associates with mitochondria and
Role of protein aggregation in mitochondrial
impairs mitochondrial trafficking. J. Neurosci.
dysfunction and neurodegeneration in
28:2783-2792.
Alzheimer’s and Parkinson’s disease.
Palacino JJ, Sagi D, Goldberg MS, Krauss S, Motz C,
Neuromolecular Med. 4:21-36.
Wacker M, Klose J, Shen J. 2004. Mitochondrial
Kann O and Kovacs. 2007. Mitochondria and neuronal
dysfunction and oxidative damage in parkin-
activity. Am J Physiol Cell Physiol. 292:641-657.
deficient mice. J. Biol Chem 279:18614-18622.
Karbowski W dan Youle RJ. 2003. Dynamics of
Pridgeon JW, Olzmann JA, Chin LS, Li I. 2007. PINK1
mitochondrial morphology in health cells and
protects against oxidative stress by
during apoptosis. Cell Death Differ 10:879-880.
phosphorylating mitochondrial chaperone TRAP1.
Kidd PM. 2005. Neurodegeneration from mitochondrial
PLoS Biol 2(7): s172
insufficiency:nutrients, stem cells, growth factors
Rego, A.C. and C.R. Oliviera. 2003. Mitochondrial
and prospects for brain rebuilding using
dysfunction and reactive oxygen species in
integrative management. Alternative Medicine
excitotoxicity and apoptosis: implications for the
Review Vol 10(4).
pathogenesis of Neurodegenerative Diseases.
Kim SH, Vlkolinsky, Cairns N, Lubec G. 2000. Decreased
Neurochemical Research. 28 (10) : 1563-1574
levels of complex III core protein I and complex V
Stichel CC, Zhu XR, Bader V, Linnartz B, Schmidt S,
beta chain brains from patiens with Alzheimer’s
Lubbert H. 2007. Mono- and double-mutant
disease and Down Syndrome. Cell Mol Life Sci
mouse models of Parkinson’s disease display
57:1810-1816.
severe mitochondrial damage. Hum Mol Genet.
Kishida KT, Klann E. 2007. Sources and targets of reactive
16:2377-2393.
oxygen species in synaptic plasticity and memory.
Westermann B. 2002. Merging mitochondria matters :
Antioxid Redox Signal 9: 1–12.
cellular role and molecular machinery of
Koshiba T, SA. Detmer, JT. Kaiser, H Chen, JM
mitochondrial fussion. EMBO Rep. 3:527-531.
McCaffery, DC. Chan. 2004. Structural basis of
Yang Y, Ouyang Y, Yang L, Beal MF, Mc Quibban A,
mitochondrial tethering by mitofusin complexes.
Vogel H, Lu B. 2008. Pink 1 regulates
Science. 305(5685) :858 – 862
mitochondrial dynamics through interaction with
Lehtonen M. 2002. Mitochondrial DNA sequence variation
the fission/fusion machinery. Proc. Natl. Acad.
in patients with sensori-neural hearing impairment
Sci. 105:7070-7075.
and in the Finnish population. Dissertation.
Faculty of Medicine, University of Oulu.