Journal Reading

Pengurangan Perilaku Bunuh Diri pada Pasien Gangguan Bipolar

selama Pengobatan Lithium Jangka Panjang serta Antidepresan

Dokter Pembimbing:

dr. Adhi Wibowo, Sp.KJ(K), MPH

Disusun oleh:

Salsa Nabila – 1820211165

KEPANITERAAN STASE ILMU PENYAKIT JIWA

RUMAH SAKIT SOEHARTO HEERDJAN

FAKULTAS KEDOKTERAN UPN “VETERAN” JAKARTA

PERIODE 26 AGUSTUS – 28 SEPTEMBER 2019

 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur penulis hanturkan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa atas rahmat,
nikmat, serta hidayah-Nya dalam penulisan tugas journal reading ini. Tugas journal reading
dapat terselesaikan dengan baik.
Penulis ingin menyampaikan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr.
Adhi Wibowo, Sp.KJ(K), MPH selaku pembimbing penulis di kepaniteraan klinik Psikiatri RSJ
dr. Soeharto Heerdjan.
Penulis menyadari bahwa masih banyak kekurangan dalam penulisan makalah ini,
oleh karena itu peniliti memohon maaf yang sebesar-besarnya. Semoga makalah yang
disusun penulis ini dapat bermanfaat bagi bangsa dan negara serta masyarakat luas pada
umumnya di masa yang akan datang.

Jakarta, 10 September 2019

Salsa Nabila
 PENGESAHAN

Journal reading diajukan oleh :

Nama : Salsa Nabila
NIM : 20211165
Program studi : Profesi Dokter
Judul : Pengurangan Perilaku Bunuh Diri pada Pasien Gangguan Bipolar selama
Pengobatan Lithium Jangka Panjang serta Antidepresan

Telah berhasil dipertahankan di hadapan pembimbing dan diterima sebagai

syarat yang diperlukan untuk ujian kepaniteraan klinik Jiwa Program Studi Profesi
Dokter Fakultas Kedokteran Universitas Pembangunan Nasional “Veteran” Jakarta.

Pembimbing,

dr. Adhi Wibowo, Sp.KJ(K), MPH

Ditetapkan di : Jakarta
Tanggal : 10 September 2019
I. Pengurangan perilaku bunuh diri pada pasien gangguan bipolar selama
pengobatan lithium jangka panjang
Leonardo Tondo dan Ross J. Baldessarini

Latar Belakang
Sebanyak 90% dari kasus bunuh diri terjadi pada orang dengan gangguan kejiwaan yang
terdiagnosa (Simon & Hales, 2012), sering dikaitkan dengan peristiwa pencetus. Gangguan bipolar
dari ringan hingga berat, depresi mayor berulang (terutama yang melibatkan rawat inap) memiliki
rasio mortalitas standar tertinggi dari setiap gangguan kejiwaan, rata-rata 20 kali di atas tingkat
populasi umum internasional sekitar 15/100.000/tahun (0.015%/tahun; Tondo et al., 2003; Simon
& Hales, 2012). Depresi, dan terutama campuran (agitated-dysphoric), fase pada pasien gangguan
bipolar jauh lebih mungkin dikaitkan dengan perilaku bunuh diri daripada periode depresi atau
manik; bunuh diri jarang terjadi pada hipomania dan terevaluasi buruk yang terkadang terlihat
sebagai depresi nonbipolar dengan gambaran agitasi atau campuran (Swann et al., 2013; APA
2013). Selain itu, tingkat bunuh diri dan upaya bunuh diri (serta “mematikan” sebagaimana
tercermin dalam rasionya [A/S]) setidaknya setinggi di antara pasien gangguan bipolar tipe II
seperti pada kasus tipe I (Tondo & Baldessarini, 2007; Novick et al., 2010).
Meskipun penilaian efek tata laksana sangat terbatas pada depresi bipolar dengan risiko
bunuh diri, hal tersebut tetap masuk akal untuk menduga bahwa risiko seperti itu dapat dikurangi
lebih efektif dengan mencegah morbiditas depresi pada pasien gangguan bipolar daripada
mengobati episode depresi akut. Secara umum, sangat menarik perhatian bahwa morbiditas depresi
atau disforik menyebabkan tiga perempat dari 50% pada pengamatan mingguan penyakit, bahkan
ketika pasien gangguan bipolar menerima perawatan yang sesuai secara klinis, dan tidak hanya di
pertengahan perjalanan penyakit, tetapi juga dari awal mula onset (Tabel 17.1).
 Tabel 17.1 Tipe morbiditas jangka panjang pada pasien gangguan bipolar I

Persentase waktu sakit

Studi (tahun) Subjek (n)
Manic Depressed Total
Judd et al., 2002 146 9.90 38.9 38.9
Post et al., 2003 258 11.0 34.1 44.2
Joffe et al., 2004 138 7.70 42.7 49.7
Paykel et al., 2006 204 10.2 43.7 50
Baldessarini et al.,
303 14.8 31.0 44.9
2010
DeDios et al., 2010 296 8.60 26.4 34.8
Tondo et al., 2013 236 12.5 20.9 32.3
Vergunst et al., 2013 31 - 31.1 -
Total; rata-rata 10.8 32.5 43.3
1612
[95% CI] [8.61 – 13.0] [26.1 – 38.9] [37.4 – 49.2]
Depresi/total 75.1%
Rasio depresi/mania 3.01%
Tipe morbiditas: depressive-dysthymic, manik-hipomanik dan total (dalam persentase waktu penyakit). Data
dikumpulkan dari 8 studi yang melibatkan total 1612 subjek dalam perawatan yang diterima sesuai standar komunitas
klinis. Satu studi meliputi pasien yang diikuti secara prospektif dari episod mayor lini pertama kali dengan rawat inap
(Baldessarini et al., 2010); lainnya merupakan morbiditas di tengah perjalanan gangguan bipolar I. Perhatikan bahwa,
meskipun dirawat, pasien lebih banyak yang sakit yaitu 43% dari seluruh waktu, dan bahwa penyakit depresi
menyumbang lebih dari tiga perempat dari total, dengan rasio penyakit seperti mania/ depresi lebih dari 3:1. Temuan
termasuk yang dilaporkan dan dirujuk sebelumnya (Baldessarini et al., 2010) ditambah temuan terbaru oleh DeDios
et al. (2010), Vergunst et al. (2013) dan temuan baru yang tidak dilaporkan sebelumnya (Tondo et al., 2013).

Efek pengobatan antidepresan: tantangan pada bipolar tipe depresi

Meskipun perilaku bunuh diri terjadi terutama dalam keadaan depresi atau disforik pada
gangguan bipolar (Isometsä et al., 1994; Tondo et al. 1998), belum terdapat studi mengenai
pengobatan antidepresan untuk terapi potensial atau efek samping pada perilaku bunuh diri pada
pasien gangguan bipolar. Studi yang terbatas ini sesuai dengan bukti klinis lain yang terbatas dan
tidak konsisten dalam antidepresan pada bipolar tipe depresi (Yatham et al., 2013; Vázquez et al.,
2013; Pacchiarotti et al, 2013). Antidepresan memberikan berbagai efek pada pasien gangguan
bipolar tipe depresi yang diperkirakan dapat memperburuk risiko bunuh diri. Hasil yang
merugikan seperti itu sangat mungkin terjadi dengan adanya agitasi, disforia, kegelisahan, iritabel,
marah dan insomnia, yang dapat diinduksi atau diperburuk oleh pengobatan antidepresan
(Koukopoulos & Koukopoulos, 1999; Maj et al., 2006; Tondo et al., 2010). Respon semacam itu
terhadap antidepresan serotonergik dapat dikaitkan dengan usia yang lebih muda (Baldessarini et
al., 2005; Barbui et al., 2009).
Efek buruk pada mood, termasuk agitasi, dapat dikaitkan dengan pengobatan antidepresan
yang mungkin berkontribusi pada risiko tinggi perilaku bunuh diri di antara pasien gangguan
bipolar tipe II, yang mana banyak dari mereka diobati dengan antidepresan pada gejala depresi
yang menonjol dari gangguan tersebut. Yang terpenting, berdasarkan ulasan oleh Novick et al.
(2010), secara meta-analisis tingkat upaya bunuh diri pada pasien gangguan bipolar tipe I (31,9
[CI: 25,6-38,2]%) dan tipe II (30,7 [24,4-37,01%) dalam 20 studi tidak berbeda secara bermakna
(metode acak – meta-analisis RR = 1,08 [CI: 0,92-1,27], P 0,33). Diskusi yang lebih rinci
mengenai hubungan antara penggunaan antidepresan dan perilaku bunuh diri dijelaskan pada Bab
19.

Bukti kecurigaan mengenai pengobatan lithium

Observasi klinis pada awal 1990-an menunjukkan peran antidepresan dalam memicu ide
bunuh diri pada beberapa pasien depresi (Teicher et al., 1993) menyebabkan topik ini dibahas
sangat cepat dan luas baik dalam pers ilmiah maupun awam, meskipun terdapat ulasan bukti yang
mendukung dan meniadakan hipotesis tersebut (Hammad et al., 2006; Baldessarini et al., 2007).
Ironisnya, sedikit sekali bukti penting sejauh dan sekuat apa lithium dapat berkaitan dengan
pengurangan perilaku bunuh diri yang berkembang sejak 1970-an. Konsiderasi awal pada
hipotesis tersebut mengestimasi bahwa kemungkinan sebanyak 21% dari 64 kejadian bunuh diri
pada pasien yang terdiagnosa gangguan afektif mayor mungkin dapat dicegah jika pengobatan
lithium telah digunakan (Barraclough, 1972). Bertahun-tahun selanjutnya, beberapa laporan
berkontribusi terhadap kemungkinan dalam pengobatan lithium yang mungkin berkaitan dengan
efek menguntungkan pada perilaku bunuh diri. Studi double-blind (Prien et al,. 1974) pada 249
pasien bipolar dengan depresi dan 78 pasien unipolar dengan depresi, ditemukan dua kejadian
bunuh diri yang berhubungan dengan pengobatan plasebo (1.28% /tahun) dan tidak ada kejadian
pada pengobatan lithium atau imipramine saat 24 bulan observasi. Kay dan Petterson (1977) juga
menemukan bahwa tidak terdapat kejadian bunuh diri pada 123 pasien pada klinik spealisasi
lithium. Poole et al. (1978) dalam studi kecil selama 5 tahun melakukan uji saat dan sebelum
pengobatan lithium, ditemukan setengah dari banyak upaya bunuh diri saat pengobatan 100 pasien
dengan gangguan mood yang bervariasi.
Studi awal lainnya menemukan bahwa kejadian enam kali lebih rendah tiap tahunnya pada
upaya bunuh diri terhadap 95 pasien dengan gangguan afektif mayor berbagai tipe gangguan
efektif mayor berulang (various recurrent major affective disorders), berdasarkan rata-rata pada
kejadian banding antara sebelum dan saat penggunaan lithium selama 5.1 tahun. Lepfiker et al.
(1985) membandingkan kejadian bunuh diri sebelum dan saat penggunaan maintenance lithium
pada 33 pasien gangguan unipolar tipe depresi selama rata-rata 8.3 tahun: 21.2% telah melakukan
upaya bunuh diri sebelum pengobatan (2.55%/ tahun), berbanding terbalik pada pengobatan
lithium yang tidak terdapat kejadian upaya bunuh diri.
Coppen et al. (1991) juga menemukan bahwa tidak terdapat kejadian bunuh diri pada 103
pasien gangguan afektif mayor pada klinik yang menggunakan lithium selama 11 tahun (<0.088%/
tahun). Studi lebih lanjut mengidentifikasi satu kasus bunuh diri pada total 1519 pasien dalam
setahun (0.066%/ tahun) dengan pengobatan maintenance lithium untuk gangguan afektif mayor
(Coppen and Farmer, 1998). Bahkan, 13.8 kali lipat kejadian (0.91%/ tahun) lebih tinggi
ditermukan pada 27 pasien unipolar tipe depresi yang tidak diobati, yang mungkin disugesti aksi
pencegahan dari penggunaan lithium (Coppen dan Farmer, 1998).
Müller-Oerlinghausen dan kolaborator (1992) dalam studi case control pada 68 pasien
yang terdiagnosa gangguan afektif mayor dengan risiko bunuh diri dan setidaknya terdapat satu
kali percobaan bunuh diri yang diberi pengobatan lithium selama rata-rata 8 tahun termasuk
penghentian pengobatannya, ditemukan terdapat 6 kejadian atau upaya bunuh diri saat pengobatan
(1.10%/ tahun) namun 11 kejadian setelah penghentian pengobatan lithium (2.02%/ tahun; x2 =
30.5; P < 0.0001). Selanjutnya, Nilsson (1999) menemukan bahwa 4.8 kali lebih tinggi angka
kejadian bunuh diri pada pasien yang menghentikan pengobatan lithium.
Penulis melakukan studi perilaku bunuh diri pada 360 pasien gangguan bipolar tipe I atau
II sebelum, saat dan setelah pemberhentian obat lithium jangka panjang, ditemukan terdapat
kejadian bunuh diri dan upaya ancaman hidup menjadi 6.4 kali lebih rendah dibandingkan saat
pengobatan lithium dibandingkan baik sebelum maupun efek jangka panjang setelah pengobatan
(Tondo et al., 1998). Meskipun demikian, risiko aksi bunuh diri meningkat 20 kali lipat sepanjang
beberapa bulan setelah penghentian pengobatan rutin lithium dan selanjutnya kembali jatuh pada
level yang sama sebelum pengobatan lithium dimulai. Namun, risiko awal bunuh diri yang diikuti
penghentian pengobatan jangka panjang lithium 2 kali lebih tinggi diikuti penghentian lithium
secara tiba-tiba atau cepat dibandingkan dengan penghentian lithium secara bertahap (>=14 : <14
hari). Juga menariknya, terdapat rasio upaya atau kejadian bunuh diri (U (upaya) /K (kejadian))
dua kali lipat saat pengobatan lithium, yang dicurigai sebagai penurunan kematian pada perilaku
bunuh diri dengan pengobatan lithium, dengan penurunan lebih sedikit kematian per upaya bunuh
diri.

Studi meta-analisis awal pengobatan lithium dan risiko bunuh diri

Sampai tahun 2001, penulis menemukan 12 studi sebelumnya dengan data yang menunjang
dan cocok untuk studi meta-analisis (Tondo et al., 2001). Hasil observasi menyatakan secara meta-
analisis dikumpulkan tingkat upaya bunuh diri tanpa lithium sebesar 1.02%/ tahun dan hampir 9
kali lebih rendah saat pengobatan jangka panjang lithium dengan computed risk ratio (tanpa
dibandingkan dengan pengobatan lithium) sebesar 8.85 (95% CI: 4.14-19.1; P < 0.0001). Sejalan
dengan laporan kasus sebelumnya, meta-analisis selanjutnya (Tondo et al., 2003) pada 28 studi
termasuk 823 kejadian bunuh diri di antara 21,484 pasien gangguan bipolar yang berisiko dengan
rata-rata 9.93 tahun, yang terkumpul, insidensi tahunan rata-rata kasus bunuh diri tanpa lithium
sebesar 0.39%/ tahun (390/100 000/ tahun) atau lebih dari 20 kali lebih tinggi dibandingkan angka
kejadian internasional bunuh diri pada populasi umum yaitu 0.015%/ tahun.
Risiko bunuh diri yang sangat tinggi pada pasien gangguan bipolar juga didukung oleh
ulasan penulis pada hampir 3000 pasien rawat jalan dari rekam medis yang terdiagnosa gangguan
mood mayor menurut DSM-IV (Tondo & Baldessarini, 2007). Dalam studi tersebut, risiko bunuh
diri pada pasien gangguan bipolar baik gangguan bipolar tipe I maupun tipe II, dan angka kejadian
keduanya agak lebih tinggi di antara pasien yang terdiagnosa dengan gangguan unipolar mayor
tipe depresi, secara keseluruhan, namun mirip pada semua ketiga tipe pasien yang mana
membutuhkan rawat inap psikiatri. Angka kejadian tahunan upaya bunuh diri sebesar 1.26% pada
pasien gangguan bipolar dibandingkan dengan kasus unipolar tipe depresi yaitu sebesar 0.48%.
indeks kematian (rasio upaya/kejadian bunuh diri, U/K) pada perilaku bunuh diri (Baldessarini et
al., 2006) sebesar 8.6 pada pasien gangguan bipolar dan 9.6 pasien unipolar, dibandingkan estimasi
U/K risk ratio sebesar 20-30 pada populasi umum (Kessler et al., 2005). Pengamatan ini
mengindikasi kematian yang relatif tinggi dari upaya bunuh diri di antara pasien dengan gangguan
mood pada umumnya, dan khususnya di antara pasien dengan gangguan bipolar - mungkin
mencerminkan hasrat dan metode.
Sebagai tambahan, pada meta-analisis terhadap delapan studi pada pasien gangguan
unipolar depresi berulang, penulis menemukan bahwa pengobatan lithium jangka panjang lagi-
lagi dikaitkan dengan pengurangan secara substansial risiko upaya dan kejadian bunuh diri (kurang
lebih 76%) pada pasien yang diobati lithium dibandingkan dengan alternatif lainnya terutama
antikonvulsan (Guzzetta et al., 2007). Juga terdapat bukti dari angka kecil pada percobaan jangka
panjang yang secara random yang dikontrol oleh plasebo menyatakan bahwa lithium mungkin
membatasi kematian dari semua penyebab seperti kejadian bunuh diri pada gangguan unipolar tipe
depresi berulang (Cipriani et al., 2013).

Meta-analisis terkini dari temuan yang tersedia

Sampai saat ini, terdapat hubungan penurunan risiko bunuh diri selama pengobatan jangka
panjang lithium pada pasien gangguan bipolar yang didukung secara konsisten hampir tiga lusin
peneltian asli, meta-analisis dan ulasan (Tondo et al. 2001, 2003; Angst et al., 2005; Cipriani et
al., 2005; Kessing et al., 2005; Müller-Oerlinghausen et al., 2006). Meta-analisis terbaru penulis
dari 31 termasuk delapan percobaan acak membandingkan plasebo dengan pengobatan alternatif
secara aktif. Pada percobaan tersebut, perilaku bunuh diri bersama hasil merugikan lainnya
dipastikan pada perilaku informal dan insidental, seperti yang telah di uji coba pengobatan
terkontrol secara acak, dengan perkecualian penting dari uji coba perbandingan InterSePT antara
clozapine dengan olanzapine pada pasien skizofrenia yang mengalami kejadian bunuh diri
(Meltzer al., 2003). Uji coba terkontrol yang melibatkan pengobatan lithium memperlihatkan data
mengenai perilaku bunuh diri pada pasien dengan gangguan mood dengan pengobatan jangka
panjang pada lithium, pembandingnya, atau plasebo, serta melibatkan lebih dari 110.000 orang
berisiko per tahun (Baldessarini et al., 2006). Rata-rata tingkat kejadian bunuh diri dalam rata-rata
adalah 0,56% / tahun (atau per 100 orang/ tahun) dengan lithium dan 2,64%/ tahun tanpa lithium
yang menunjukkan pengurangan risiko bunuh diri rata-rata sekitar lima kali lipat. Pengurangan
yang tampak serupa baik kejadian maupun upaya bunuh diri, dan di antara pasien gangguan bipolar
murni serta sampel orang dengan gangguan mood mayor tipe bervariasi yang berulang. Meta-
analisis dari seluruh 31 studi yang tersedia ditemukan terdapat pengurangan keseluruhan risiko
sekitar 80% (OR 4.91, CI: 3.82-6.31; P < 0.0001). Hasil ini tetap sangat signifikan dibandingkan
dengan pengobatan plasebo ketika hanya terdapat delapan percobaan acak terkontrol yang
dipertimbangkan (RR = 1.76, CI: 1.65-1.88, P = 0.001; Tabel 17.2). Ketika kita lebih dalam
menganalisis penelitian ini pada tahun 2008 untuk menginklusi 34 studi, penulis mendapatkan
pengurangan risiko dan mengestimasi number-needed-to-treat (NNT) atau angka yang diperlukan
untuk diobati yaitu sama dengan 23 (CI: 21-25; Baldessarini & Tondo, 2008). Ulasan meta-analisis
terkini menginklusi 48 percobaan acak (6674 subjek) yang membandingkan pengobatan jangka
panjang lithium dengan plasebo atau obat aktif tipe variasi lainnya untuk pasien gangguan mood
(Cipriani et al., 2013). Lithium ditemukan lebih efektif daripada plasebo dalam menurunkan angka
kejadian bunuh diri (OR = 0.13, CI: 0.03-0.66) dan menurunkan kematian akibat apapun (OR =
0.38, CI: 0.15 – 0.95). Efek serupa juga ditemukan pada pasien unipolar tipe depresi berulang.
Dalam beberapa perbandingan yang tersedia terhadap pengobatan lainnya (termasuk obat
antidepresan, antikonvulsan dan antipsikotik), lithium cenderung menunjang pengurangan
kejadian bunuh diri atau risiko kematian lainnya.

Tabel 17.2 Meta-analisis studi penelitian pada lithium dengan risiko bunuh diri
Kondisi Studi (n) Risk Ratio (RR) p-value
(95% CI)
Seluruh studi 35 3.77 (2.72 – 5.24) < 0.0001
Hasil
Bunuh diri 15 4.03 (2.37 – 6.85) < 0.0001
Percobaan bunuh diri 8 3.73 (1.50 – 9.33) <0.005
Keduanya 12 3.66 (2.28 – 5.87) < 0.0001
Diagnosis
Bipolar 14 3.84 (2.34 – 6.30) < 0.0001
Gangguan afektif 21 3.72 (2.40 – 5.77) < 0.0001
Gangguan depresi 8 4.69 (1.66 – 13.3) < 0.0001
Tipe pengujian
Terbuka 29 3.95 (2.79 – 6.10) < 0.0001
Acak, terkontrol plasebo 6 1.91 (0.89 – 4.08) 0.096
Tipe komparator
 vs. tidak lithium atau plasebo 27 4.22 (2.91 – 6.10) < 0.0001
vs. antikonvulsan 8 2.42 (1.15 – 5.10) 0.02
Analisis berdasarkan konservatif, model efek secara acak, dengan stratifikasi
Dari Baldessarini et al. (2006), diperbarui untuk memasukkan data dari Guzzeta et al. (2007), Collins & McFarland
(2008), Lauterbach et al. (2008), Smith et al. (2009) dan Oquendo et al. (2011).

Sejak meta-analisis 2008 penulis (Baldessarini & Tondo, 2008), beberapa studi tambahan
telah menyediakan lebih banyak data. Salah satunya adalah uji coba langka secara acak dan
terkontrol (Lauterbach et al., 2008) yang mana ditemukan kuat namun secara statistik tidak
terdapat perbedaan yang signifikan pada angka kejadian aksi bunuh diri antara pasien pengobatan
lithium 12 bulan dibandingkan plasebo (HR: 0.52; CI: 0.18-1.43, menyokong lithium). Namun,
semua bunuh diri komplit (n = 3) telah terjadi pada grup pengobatan plasebo. Pada perbandingan
acak lainnya antara lithium dengan plasebo yang ditambahkan citalopram selama 4 minggu (Khan
et al., 2011), perilaku dan ide bunuh diri dinilai secara eksplisit dengan Montgomery-Asberg
Depression Rating Scale (BSS) dan Beck Hopelessness Scale (BHS). Tidak ada upaya atau
kejadian bunuh diri diantara kedua grup pada uji coba tersebut, namun semua skor skala
menunjukkan penurunan yang signifikan lebih banyak pada kombinasi citalopram dengan lithium
daripada citalopram dengan plasebo. Hasil ini dapat mewakili efek tambahan antidepresan dalam
penambahan lithium ke dalam antidepresan (Bauer et al., 2003) namun uji coba singkat tersebut
tidak spesifik mengindikasi aksi anti-bunuh diri. Sebagai tambahan, analisis retrospektif pada data
dari 161 pasien gangguan bipolar menemukan bahwa angka kejadian bunuh diri yang tidak
mematikan lebih rendah pada saat pengobatan lithium jangka panjang daripada obat mood
stabilizer monoterapi atau dengan obat antipsikotik generasi pertama atau kedua (Koek et al.,
2012).
Efek menguntungkan yang jelas mengenai efek lithium dalam menurunkan kematian
terutama morbiditas yang dihubungkan dengan perilaku bunuh diri, bahkan lebih besar
mempunyai potensial toksisitas kematian lithium pada overdosis akut. Namun, analisis terbaru
pada hasil akibat menelan zat yang berpotensi toksik dilaporkan oleh US Centers for Disease
Control and Prevention (CDCP) mengindikasikan bahwa kematian dari overdosis lithium memiliki
kesamaan terhadap hubungan dengan agen antipsikotik dan antidepresan terkini, atau kurang dari
yang diduga, mungkin karena bertanggung jawab juga pada pengobatan tepat waktu dengan
hemodialisa (Watson et al., 2004; Baldessarini, 2013). Meskipun potensi lithium sangat
mematikan, upaya bunuh diri dengan lithium saat pengobatan jangka panjang jarang dilaporkan
(Waddington & McKensie, 1994), dan penulis tidak menemukan satu pun dari 700 pasien dengan
gangguan mood mayor dengan pengobatan lithium untuk beberapa tahun di Lucio Bini Mood
Disorders Center, Sardinia (pengamatan belum terpublikasi, 2013). Hal ini memungkinkan
terjadinya upaya bunuh diri menggunanakan agen ini dibatasi oleh efek utama anti-bunuh dirinya.
Berdasarkan seluruh penelitian, ulasan terkini oleh Lewitzka et al. (2013) dan laporan oleh
European Psychiatric Association (Wasserman et al., 2012) merekomendasi penggunaan
pengobatan lithium jangka panjang untuk menurunkan risiko perilaku bunuh diri pada pasien
dengan gangguan bipolar.

Kondisi selain gangguan mood

Informasi yang sangat terbatas terkait efek yang mungkin terjadi pada pengobatan lithium
dalam mengurangi risiko bunuh diri pada kondisi psikopatologi lain daripada gangguan bipolar
atau gangguan depresi mayor berulang. Sebagai pencegahan perilaku bunuh diri pada skizofrenia,
clozapine direkomendasikan dan sebagai alternatif obat yang disetujui oleh FDA (Meltzer et al.,
2003; Hennen & Baldessarini, 2005). Hal tersebut umumnya dapat diterima pada pasien dengan
gejala kepribadian borderline tidak responsif pada pengobatan lithium jangka panjang, selain itu
menunjukkan kepatuhan yang biasanya tidak konsisten terhadap perawatan apapun (Kutcher et al.,
1990). Namun, gejala yang umumnya ditemukan pada pasien gangguan kepribadian dan sering
dikaitkan dengan perilaku bunuh diri, seperti ketidakstabilan emosi dan perilaku agresif atau
melukai diri sendiri, dapat merespon pengobatan lithium juga (Hori, 1998). Akhirnya, ulasan yang
mengemukakan bahwa pengobatan gangguan pasien borderline dengan lithium, carbamazepine,
valproate, antipsikotik dosis rendah dan antidepresan serotonin reuptake atau inhibitor monoamine
oksidase tampaknya berguna dalam membatasi ketidakstabilan afektif dan perilaku impulsif atau
agresif serta berpeluang mengurangi perilaku melukai diri sendiri (Rothenhäusler & Kapfhammer,
1999).

Lithium dalam air mineral

Temuan yang menarik telah secara konsisten menurunkan tingkat bunuh diri dan perilaku
kekerasan lainnya dalam populasi yang terpapar air mineral relatif tinggi konsentrasi garam
lithium, meskipun konsentrasi asupan harian yang dihasilkan jauh lebih rendah daripada yang
dibutuhkan untuk pengobatan lithium carbonate yang efektif secara klinis pada pasien dengan
gangguan mood – dihitung dalam konsentrasi plasma uEq/L dibandingkan dengan mEq/L yang
ditemui secara klinis (Baldessarini, 2013). Studi sebelumnya pada topik ini menemukan tingkat
masuk rumah sakit dan pembunuhan yang rendah di Texas sejalan dengan tingginya kadar lithium
pada air mineral (Dawson et al., 1972). Studi terkini di Texas juga menemukan secara signifikan
tingginya insiden lokal bunuh diri, pembunuhan, perkosaan dan perilaku kriminal lainnya pada 27
negara dengan kadar lithium yang rendah atau tidak terdeteksi pada air mineral daripada negara
yang memiliki konsentrasi lithium 10-25 uEq/L (Schrauzer & Shrestha, 1990). Sebagai tambahan,
setidaknya terdapat tiga studi internasional yang melaporkan rendahnya tingkat perilaku bunuh
diri atau agresif lainnya dalam hubungannya dengan konsentrasi tinggi ion lithium pada air
mineral, yang biasanya berkisar antara 0.1-32 uEq/L (Ohgami et al., 2009; Kapusta et al., 2011;
Blüml et al., 2013).
Penemuan provokatif yang signifikan ini masih belum jelas, terlebih saat pelaporan
tingginya pemaparan lithium yang tinggi jauh lebih rendah daripada pemaparan lithium yang
rendah dihubungkan dengan penggunaan secara klinis pengobatan lithium. Estimasi masukan air
mineral 2-3 L yang kurang dari 0.1 mEq/ hari, dibandingkan dosis klinis antara 16-41 mEq/ hari
ion lithium (600-1500 mg/ hari lithium carbonate [LiCO3]) yang memenuhi kebutuhan
konsentrasi serum minimal per hari, yaitu sekitar 0.6 – 0.6 mEq/L. Oleh karena itu, air mineral
diharapkan menghasilkan konsentrasi serum tidak lebih besar dari 0,003 mEq/L, ditambah dengan
jumlah tambahan kecil dari bahan pangan lokal (Baldessarini, 2013). Meskipun tingkat konsumsi
lithium setiap hari diharapkan menghasilkan konsentrasi ion lithium dalam serum yang sangat
rendah menurut standar farmakologis untuk pengobatan gangguan bipolar, mungkin paparan
seumur hidup terhadap konsentrasi lithium yang bahkan rendah sekalipun mungkin memiliki efek
biologis yang tidak diakui.

Pengobatan mood stabilizer lainnya

Terdapat beberapa penelitian yang secara langsung membandingkan risiko bunuh diri
selama pengobatan dengan agen mood stabilizer selain lithium, dan temuan yang ditemukan
biasanya lebih memilih lithium (Baldessarini & Tondo, 2009; Cipriani et al., 2013). Dua studi
menemukan hampir tiga kali lipat rata-rata penurunan risiko bunuh diri dengan lithium dibanding
carbamazepine atau valproate pada pasien dengan gangguan afektif bipolar atau skizofrenia
(Thies-Flechtner et al., 1996; Goodwin et al., 2003). Meskipun antikonvulsan mungkin memiliki
beberapa efek menguntungkan pada perilaku bunuh diri (Yerevanian et al., 2003), meta-analisis
penulis mengenai efek protektif terhadap perilaku bunuh diri penggunaan lithium dibandingkan
dengan beberapa antikonvulsan yang terbukti menstabilkan mood (termasuk carbamazepine,
lamotrigine dan valproate) ditemukan bahwa lithium secara signifikan lebih unggul (Baldessarini
& Tondo, 2009). Meta-analisis ini berdasarkan pada enam studi dengan lebih dari 30,000 pasien
pengobatan lithium jangka panjang (31 bulan) daripada penggunaan antikonvulsan (19 bulan).
Setengah percobaan termasuk penilaian acak untuk pengobatan. Tingkat rata-rata observasi aksi
bunuh diri sebesar 0.3%/ tahun selama pengobatan lithium dibandingkan dengan pengobatan
antikonvulsan yaitu sebesar 0.9%/ tahun, secara meta-analisis menghasilkan risk ratio gabungan
sebesar 2.86 (CI: 2.29-3.57; P < 0.0001), atau hampir tiga kali lipat lebih unggul terhadap lithium
melampaui antikonvulsan yang telah diuji hingga kini.
Studi kohort farmakoepidemiologikal nasional di Danish terhadap 16,600 sampel selama
6 tahun ditemukan secara signifikan pengurangan kejadian bunuh diri pada pasien yang menerima
resep lithium atau valproate sebagai tambahan obat antipsikotik, dibandingkan dengan pengobatan
antipsikotik monoterapi (Smith et al., 2009). Uji terkontrol secara acak namun kurang kuat terkini
tidak menemukan berbedaan pada tingkat perilaku bunuh diri pada 35 pasien gangguan bipolar
yang berpotensi bunuh diri secara acak pada lithium atau valproate (dengan atau tanpa pengobatan
tidak terkontrol lainnya) hingga 30 bulan (Oquendo et al., 2011). Akhirnya, studi dari Sistem
Administrasi Veteran pada lebih dari 1000 pasien ditemukan penurunan tingkat insiden urutan
upaya bunuh diri: lithium + divalporex < divalporex tunggal < lithium tunggal (Ahearn et al.,
2013). Hal tersebut masih belum jelas apakah studi tersebut menunjang hipotesis kedua valproate
dan lithium memberikan efek anti-bunuh diri atau hanya kurang meyakinkan.

Komentar
Beberapa temuan yang diulas pada bab ini berdasarkan data dari laporan dan penelitian
meta-analisis yang tersedia yang melaporkan terdapat hubungan kejadian dan upaya bunuh diri
dengan perbandingan tanpa pengobatan lithium jangka panjang, termasuk beberapa uji acak dan
terkontrol plasebo. Dengan beberapa pengecualian, biasanya melibatkan desain studi yang tidak
meyakinkan, temuan menunjukkan tingkat perilaku bunuh diri yang lebih rendah dalam
pengobatan lithium jangka panjang pada pasien dengan gangguan bipolar, dan bukti sugestif atau
belum meyakinkan mengenai perbandingan lithium dengan antikonvulsan atau obat antipsikotik
yang biasa digunakan untuk mengobati gangguan bipolar (Tabel 17.2). Efek ini sangat kuat pada
pasien gangguan bipolar, selain itu juga pada sampel termasuk gangguan afektif mayor berulang
yang bervariasi dan mungkin pada gangguan unipolar depresi berulang. Bukti yang tersedia
mengarah pada efek pengobatan lithium ini mungkin lebih unggul dibandingkan antikonvulsan
sebagai mood stabilizers atau obat antipsikotik, meskipun perbandingan ini membutuhkan
penelitian lebih lanjut, seperti validitas pengaruh efektivitas pengobatan lithium dalam penurunan
risiko bunuh diri. Apakah pengobatan antidepresan mempengaruhi risiko bunuh diri pada pasien
gangguan bipolar masih belum jelas. Namun, hubungan secara klinis risiko bunuh diri dengan
disforia, agitasi, kemarahan, agresi, dan impulsif dengan kuat menunjukkan bahwa pengobatan
lithium atau obat mood stabilizer lainnya, mungkin termasuk obat antipsikotik, kemungkinan lebih
aman, jika tidak lebih efektif dibandingkan dengan antidepresan dalam upaya terapeutik untuk
mengurangi risiko bunuh diri.
Ketebatasan metodologi penelitian yang telah disitasi di atas termasuk contoh tingkat
pelaporan tindakan bunuh diri yang tidak melibatkan risiko yang diobati dan tidak diobati memiliki
panjang yang hampir sama. Terlebih, belum jelas bagaimana caranya lamanya periode sampel
mungkin telah mempengaruhi hasil yang didapat. Misalnya, beberapa investigator (e.g., Jamison,
1986; Tondo et al., 1998) berpendapat bahwa tindakan bunuh diri paling mungkin terjadi lebih
awal dalam perjalanan pasien gangguan bipolar usia muda. Jika anggapan ini valid, distribusi
sementara ini mungkin menyebabkan risiko yang tidak representatif penurunan risiko pengobatan
lithium secara signifikan sangat tertunda jika subjek yang diambil usia tua. Sebaliknya, jika
perilaku bunuh diri merupakan indikasi untuk pengobatan, mungkin terdapat peningkatan risiko
bunuh diri mendekati inisiasi pengobatan lithium atau pengobatan pilihan lainnya. Keterbatasan
lain dari banyak penelitian mengulas atas variasi yang ditandai pada perincian klinis relevan yang
potensial dan tersedia; hal tersebut mungkin termasuk kasus heterogen secara diagnostik, termasuk
beberapa kasus gangguan skizoafektif atau gangguan unipolar depresi berulang, dengan risiko
bunuh diri yang bervariasi. Sebagai konsekuensinya tidak selalu jelas bahwa pasien yang diberikan
pengobatan berbeda sangat cocok pada karakteristik klinis yang berpotensi relevan. Sedangkan
studi mirror-image (dibandingkan tanpa pengobatan) melibatkan subjek yang sama, hal tersebut
mungkin mengacaukan perbandingan tersebut dengan ketidakcocokan pada status klinis pasien di
waktu yang berbeda, terutama dalam penyakit yang kompleks dan sering berubah seperti pada
gangguan bipolar. Bahkan mungkin saja pasien yang menerima, mentolerir, mendapat manfaat dan
rutin menggunakan lithium mungkin tidak identik secara klinis dengan mereka yang menolak atau
memutus pengobatan tersebut. Jelas, uji prospektif diperlukan secara acak yang melibatkan hasil
yang relevan dan jelas terhadap risiko bunuh diri. Di sisi lain secara klinis, etik dan tantangan
praktis dari uji semacam itu sangat menakutkan (Meltzer et al., 2003), dan minat komersial pada
lithium, khususnya, selalu rendah.
Mekanisme potensial yang memungkinkan lithium mampu mengurangi risiko bunuh diri
masih belum jelas. Efek seperti itu mungkin melibatkan pencegahan kekambuhan kondisi mood
berisiko tinggi (keadaan campuran, disforia dan depresi) atau merepresentasikan tindakan yang
berbeda pada perilaku bunuh diri dan mungkin perilaku agresif atau impulsif lainnya. Barraclough
(1972) dan Coppen & Farmer (1998) mendukung sebuah keterkaitan efek anti-bunuh diri dengan
efek mood stabilizer dalam lithium dan studi terkini menemukan keunggulan efek anti-bunuh diri
pada pasien gangguan bipolar yang sebaliknya merespon dengan baik pada pengobatan lithium
(Manchia et al., 2013). Peneliti lain telah menemukan korelasi yang tidak tepat pada efek mood
stabilizer dan anti-bunuh diri, atau memiliki penekanan pengamatan klinis peningkatan perilaku
bunuh diri setelah penghentian lithium, terlepas dari responsif gejala mood sebelumnya terhadap
pengobatan lithium, dan mensugesti tindakan anti-bunuh diri atau anti-agresif yang berbeda dari
lithium (Müller-Oerlinghausen et al., 1992; Müller-Oerlinghausen & Lewitzka, 2010; Lenz et al.,
1994; Ahrens & Müller-Oerlinghausen, 2001; Lewitzka et al., 2013).
Beberapa penemuan juga menemukan penurunan aktivitas fisiologik pada neurotransmitter
serotonin-mediated di jaringan otak korban bunuh diri, selain efek dari bunuh diri pada umumnya
(seperti keracunan dan overdosis) yang mungkin mengacaukan hasilnya. Peningkatan lokasi
reseptor 5-HT2 serotonin yang melimpah ditemukan pada jaringan otak postmortem pelaku bunuh
diri mungkin mencerminkan upregulation sekunder untuk menurunkan produksi presinaps atau
melepaskan serotonin (Mann et al., 1986; Pandey et al., 2003; Savitz et al., 2009). Konsentrasi
rendah metabolisme utama serotonin, asam 5-hydroxyindoleacetic (5-HIAA) di cairan
serebrospinal orang yang melakukan upaya bunuh diri juga menunjang hubungan antara fungsi
utama kurangnya serotonergik dengan bunuh diri (Moberg et al., 2011). Sebagai tambahan, Maes
et al. (1995) menemukan bahwa variasi musiman pada konsentrasi plasma dalam L-tryptophan
asam amino prekusor serotonin berkolerasi secara terbalik dengan variasi musiman pada
prevalensi tindakan bunuh diri, melengkapi temuan lain penurunan level tryptophan dalam depresi.
Akhirnya, pengobatan lithium cenderung memfasilitasi produksi, pelepasan dan aksi serotonin di
jaringan otak (Müller-Oerlinghausen, 1985; Price et al., 1990; Baldessarini, 2013). Bukti
penunjang tambahan yang diajukan berasal dari penelitian genomik modern, termasuk temuan
hubungan antara respon klinis pengobatan lithium dan varian genetik termasuk pada regulasi
produksi protein transporter serotonin (Tharoor et al., 2013). Secara bersamaan, pengamatan ini
mungkin menunjang hipotesis bahwa penurunan fungsi serotonergik otak mungkin berkontribusi
terhadap risiko bunuh diri dan mungkin dilawan secara selektif dengan pengobatan lithium
(Kovacsics et al., 2009; Saunders & Hawton, 2009; Müller-Oerlinghausen & Lewitzka, 2010).
Namun, efek menguntungkan dari peningkatan fungsi serotonergik bertentangan dengan
rendahnya efek anti-bunuh diri dari antidepresan serotonergik pada gangguan bipolar.
Kemungkinan alternatif adalah penurunan aktivias dopaminergik otak (Malhi et al., 2013).

Kesimpulan
Temuan yang dirangkum di atas berkaitan dengan penelitian yang berfokus pada hipotesis
bahwa pengobatan lithium mungkin memiliki peran spesial dalam penurunan risiko bunuh diri
sangat menarik, namun harus ditekankan bahwa peran tersebut belum ditunjukkan secara pasti.
Keterbatasan utama penelitian ini ialah menemukan risiko bunuh diri yang lebih sedikit selama
pengobatan lithium jangka panjang itu sendiri, sampai saat ini, bahkan uji pengobatan terkontrol
secara acak termasuk penemuan insidental (antara lain laporan efek samping yang dicatat secara
pasif) dan tidak dirancang untuk pengujian perilaku bunuh diri sebagai hasil yang jelas.
Keterbatasan tambahan – memang, dari semua penelitian tentang efek terapi – adalah bahwa
pasien yang menerima, mentoleransi dan mematuhi pengobatan lithium jangka panjang mungkin,
sampai batas tertentu, memilih sendiri dan tidak sepenuhnya mewakili gambaran penuh pasien
gangguan mood yang ditemui secara klinis. Bahkan, faktor lain seperti jenis kelamin perempuan,
sudah menikah, tingkat pendidikan dan pekerjaan, adanya ciri kepribadian tertentu, perbaikan yang
relatif antara gejala depresi atau lainnya saat pengobatan dan terjadinya efek samping, serta
keparahan penyakit yang kurang sakit atau sakit untuk beberapa waktu, semua cenderung
mempengaruhi risiko bunuh diri dan cenderung mengacaukan interpretasi efek yang diamati dari
pengobatan, khususnya dengan tidak adanya desain penelitian secara acak dan pengukuran hasil
yang jelas. Apakah pasien yang sama dinilai dengan dan tanpa lithium, atau apakah subjek yang
ditempatkan untuk perawatan tertentu dalam kelompok paralel, mereka yang menerima dan
melanjutkan pengobatan mungkin berbeda dari orang lainnya yang gagal untuk menerima
pengobatan lithium, menoleransi dengan buruk, atau penghentian lebih awal. Meskipun demikian,
untuk menguji efek jangka panjang pengobatan apapun, hanya pasien yang menerima dan
menoleransi tersebut yang tersedia untuk dianalisis. Sejak semakin banyaknya pasien gangguan
bipolar dan gangguan mood lainnya yang enggan diobati dengan lithium atau menerima
pengobatan tersebut dalam jangka lama (Baldessarini, 2013), hal itu meningkatkan pentingnya
untuk mengidentifikasi pengobatan alternatif yang mungkin menurunkan risiko bunuh diri,
khususnya di antara agen dengan dukungan komersial untuk mendukung uji coba yang menantang
serta mahal diperlukan untuk menguji efek anti bunuh diri.
Studi ideal pengobatan seperti itu mungkin termasuk penilaian secara acak untuk pilihan
pengobatan spesifik dan klinis yang dapat diterima untuk periode jangka panjang, dan mungkin
melibatkan pengukuran hasil utama yang spesifik terhadap perilaku bunuh diri. Namun, kondisi
penggunaan terkontrol plasebo mungkin tidak layak karena kendala etika ketika kematian adalah
hasil yang paling mungkin, dan karena kesulitan merekrut pasien untuk pengujian pengobatan
terkontrol plasebo dan mempertahankan mereka untuk jangka waktu yang panjang (Baldessarini,
2013). Namun, pengujian yang melibatkan pengacakan yang berbeda namun masuk akal, bahkan
jika tidak terbukti, pengobatan tersebut mungkin secara etik dan praktik layak, seperti pada uji
InterSePT yang membandingnkan clozapine dengan olanzapine pada pasien skizofrenia (Meltzer
et al., 2003). Sejauh ini, meskipun demikian, pengujian yang mengkomparasi, seperti, lithium
terhadap agen antikonvulsan atau antipsikotik jarang dan hampir tidak pernah berlanjut selama
lebih dari beberapa bulan. Bahkan, perbandingan produk komersial yang bersaing tidak suka
dilakukan oleh industri farmasi.
Akhirnya, pengobatan lithium membutuhkan pengamatan lebih jauh pada pasien
dibandingkan dengan agen mood stabilizer lainnya. Penambahan tingkat pengamatan klinis
mungkin memfasilitasi identifikasi gejala yang tampak yang berhubungan dengan perilaku bunuh
diri, termasuk ide bunuh diri, dan agitasi awal, disforik dan marah atau sebaliknya pengaruh yang
mendukung dan melindungi. Penulis juga melaporkan sebelumnya bahwa pengukuran yang
bervariasi dapat mengindikasikan indeks akses terhadap perawatan klinis yang berkorelasi erat
dengan tingkat keadaan bunuh diri di US (Tondo et al., 2006). Namun, nilai kontak klinis tambahan
dan supervisi ketat dibutuhkan oleh pengobatan lithium mungkin bukanlah faktor kritis, seperti
pengalaman uji InterSePT untuk pasien skizofrenia, yang mana ditemukan efek anti-bunuh diri
yang lebih menonjol pada clozapine dibanding olanzapine, meskipun cocok dengan waktu kontak
klinis (Meltzer et al., 2003).
Dalam kesimpulan, gangguan mood mayor memiliki hubungan dengan peningkatan
perilaku bunuh diri dan kematian, terutama ketika suatu penyakit memperlihatkan sebagai
campuran, keadaan agitasi-disforik, terkadang disertai marah, agresif atau impulsivitas. Kondisi
seperti ini pengobatan antidepresan mungkin kehilangan efek menguntungkan atau mungkin
meningkatkan risiko agitasi dan bunuh diri, seperti mood stabilizer dan garam lithium, mungkin
bahkan lebih dari antikonvulsan, tampaknya sangat efektif untuk mencegah perilaku bunuh diri.
 II. Antidepresan
Molly Ryan dan Charles B. Nemeroff

Isi pokok antidepresan dan bunuh diri meliputi, diantara komponen lainnya, tiga area
utama, disebut: (1) pertanyaan tentang apakah antidepresan secara individu atau sebagai kelas yang
meningkatkan risiko perilaku dan kejadian bunuh diri, terutama di awal tahun pengobatan; (2)
pertanyaan apakah pengobatan jangka panjang, terutama pada pasien depresi, menurunkan risiko
bunuh diri, dan (3) tingkat kematian antidepresan yang berbeda dalam overdosis.
Sejak awal 1980-an, banyak kontroversi yang ada dalam penggunaan antidepresan sebagai
faktor risiko potensial untuk meningkatkan kejadian bunuh diri. Sebuah analisis gabungan pada
24 uji coba terkontrol plasebo jangka pendek menujukkan bahwa pikiran dan perilaku bunuh diri
memiliki frekuensi sangat rendah, namun dua kali lipat pada pasien yang diobati dengan
antidepresan dibandingkan dengan plasebo (Hammad et al., 2006), mendorong penilaian ulang
atas keamanan pengobatan antidepresan pada pasien depresi. Pada tahun 2007, FDA memperluas
peringatan black box warning pada obat-obatan ini, yang diberlakukan sejak 2004, untuk
memasukkan pelaporan informasi peningkatan risiko gejala bunuh diri pada dewasa muda usia 18-
24 tahun. Hal ini penting dicatat, dalam peringatan yang sama, FDA secara jelas menyatakan
bahwa tidak ada bukti peningkatan risiko bunuh diri pada orang dewasa lebih dari 24 tahun dan
terlebih, risiko bunuh diri sebenarnya berkurang atau dicegah oleh pengobatan antidepresi pada
pasien dewasa usia lebih dari 65 tahun. Peringatan itu juga mengakui fakta bahwa depresi itu
sendiri meningkatkan risiko bunuh diri. Secara luas diyakini bahwa peningkatan perilaku bunuh
diri ini dianggap gejala sekunder dari aktivasi potensial atau peningkatan energi yang dialami
selama minggu pertama pengobatan antidepresan sebelum manfaat penuh pengobatan dicapai
seutuhnya (Friedman & Leon, 2007). Sangat penting untuk dicatat bahwa tidak ada bunuh diri
yang lengkap dilaporkan dalam analisis FDA sesungguhnya dan insiden rata-rata ide bunuh diri
dan perilaku bunuh diri yang muncul dengan pengobatan sebesar 4% dengan pengobatan
antidepresan dibandingkan dengan plasebo sebesar 2%. Namun, perlu dicatat juga bahwa secara
umum, pasien bunuh diri dieksklusikan dari uji coba acak ganda terkontrol plasebo yang meliputi
basis data FDA.
Penelitian selanjutnya telah menimbulkan keraguan mengenai hubungan antara
penggunaan antidepresan dan bunuh diri; sebenarnya penggunaan antidepresan dan bunuh diri;
faktanya penggunaan antidepresan mungkin sebenarnya memberikan faktor pelindung (Gibbons
et al., 2007; Khan et al., 2003). Khan et al. (2003) menilai ulang uji terkontrol acak melibatkan
48,277 pasien berdasarkan paparan tahun dan tingkat bunuh diri yang diinklusikan pada laporan
ringkasan FDA dan memastikan bahwa laporan ini tidak ditunjukkan secara meyakinkan risiko
bunuh diri antara pasien pengguna antidepresan dan pengguna plasebo. Sebagai tambahan, data
pasien pada 226,866 veteran memastikan bahwa tingkat bunuh diri pada pasien yang diberi
antidepresan lebih rendah dibandingkan yang tidak, dengan odds ratio sebesar 0.83 (Gibbons et
al., 2007). Bridge et al. (2007) melakukan meta-analisis pada 4400 pasien anak yang mengalami
depresi dan menyimpulkan bahwa angka yang membutuhkan pengobatan jauh lebih rendah
dibandingkan dengan angka yang membahayakan yaitu 10 berbanding 142, mengindikasikan
bahwa manfaat meresepkan antidepresan untuk mengatasi depresi melebihi risiko potensialnya.
Sebagai tambahan, Friedman dan Leon (2007) menguji penggunaan antidepresan lebih dari 70
penelitian pada kondisi selain episode depresi, termasuk insomnia, fibromialgia, neuropatik
diabetikum dan kebiasaan merokok, mereka menemukan risiko terhadap ide atau perilaku bunuh
diri yang secara substansial lebih rendah pada populasi ini, yang menunjukkan bahwa pengobatan
antidepresan tidak suicidogenic (menyebabkan atau mengarah pada bunuh diri).
Suatu perhatian yang telah diperbincangkan setelah penerbitan black box warning adalah
meresepkan pada mereka yang depresi yang memiliki kemungkinan besar mendapat manfaat dari
obat-obatan ini akan berkurang dan secara tidak sengaja menghasilkan peningkatan morbiditas dan
hal terkait bunuh diri. Memang, Nemeroff et al. (2007) mengikuti tren resep obat dari 2000-2005
dan menemukan penolakan secara dramatis pada peresepan obat antidepresan untuk remaja
bertepatan rilisnya laporan FDA. Gibbons et al. (2007) menemukan bahwa setelah peringatan FDA
diterbitkan, peresepan antidepresan di Belanda menurun sebanyak 22% sedangkan tingkat bunuh
diri pada remaja meningkat sebesar 49%. Beberapa telah menyimpulkan bahwa walaupun risiko
keseluruhan niat dan atau upaya bunuh diri meningkat oleh antidepresan ketika dibandingkan
dengan plasebo, penemuan tersebut tidak berari secara statistik atau berarti secara statistik namun
tidak berarti secara klinis. Antidepresan masih dipertimbangkan menjadi salah satu lini pengobatan
pertama untuk depresi dan sebaiknya diresepkan dengan lingkungan yang terpantau baik,
terkontrol dan teredukasi (Bridge et al., 2007). Seperti halnya opsi lain dalam pengobatan, risiko
dan keuntungan haruslah dinilai untuk menjamin keamanan dan keuntungan terapetik yang
optimal.
 Antidepresan tertentu, khususnya agen lama, mematikan pada overdosis. Setiap obat
antidepresan menyajikan efek samping yang unik dan efikasi termasuk potensi meningkatkan ide
bunuh diri saat inisiasi terapi, menurunkan ide bunuh diri yang sebelumnya ada saat terapi dan
potensi toksisitas pada overdosis. Ketersediaan peresepan obat terkini, dikombinasikan dengan
periode kerentanan pada awal pengobatan dalam hal mengurangi gejala depresi, interaksi dengan
pengobatan lain, dan substansi yang bersamaan serta penggunaan alkohol harus dinilai kembali
dan dipertimbangkan ketika memilih pengobatan antidepresan atau menentukan berapa tablet yang
harus diberikan kepada pasien (Hawton et al., 2010). Beasley et al. (1991) mengusulkan bahwa
ide dan aksi bunuh diri dapat dipercepat oleh depresi itu sendiri dan pengawasan yang ketat ketika
memulai dan melanjutkan pengobatan dengan antidepresan haruslah tetap menjadi prioritas tinggi
pada setiap agenda dokter. Pengujian STAR*D (Sequenced Treatment Alternative to Relieve
Depression) dan banyak peneltian yang terkontrol lainnya mengingatkan kita bahwa mereka yang
tidak merespon terhadap satu pengobatan mungkin mendapat manfaat dari yang lainnya, sering
mencapai remisi (Gibbons et al., 2012). Pertanyaan penting yang harus diselesaikan adalah apakah
penggunaan antidepresan secara individu atau risiko lebih rendah untuk ide atau perilaku bunuh
diri. Tulisan di bawah ini penulis mendeskripsikan bukti relevan masing-masing antidepresan,
termasuk analisis FDA.

SSRI
SSRI pertama, fluoxetine, dikenalkan di US pada 1987. Penambahan kelas pengobatan ini
di pasaran merevolusi pengobatan depresi karena efikasinya, efek samping yang baik dan
perpanjangan waktu paruh dibandingkan dengan pengobatan somatik andalan saat itu, yaitu
antidepresan trisiklik dan inhibitor monoamin oksidase. Gibbons et al. (2007) melaporkan bahwa
pengobatan SSRI pada pasien depresi atau non-SSRI generasi terbaru menurunkan risiko upaya
bunuh diri hampir sepertiga ketika dibandingkan dengan pasien serupa yang tidak diobati. Namun,
pasien tidak lebih mungkin untuk bunuh diri jika diresepkan SSRI atau antidepresan alternatif
(Khan et al., 2003). Centers for Disease Control and Prevention (CDC) menemukan bahwa setelah
publikasi black box warning untuk seluruh SSRI, peresepan obat tersebut menurun secara
signifikan dan tingkat bunuh diri meningkat secara dramatis pada anak dan dewasa muda,
mencurigai terdapat hubungan antara penggunaan antidepresan SSRI dan pencegahan bunuh diri.
Faktanya, FDA melaporkan hasil dari meta-analisis menunjukkan seluruh efek perlindungan
antidepresan pada ide dan perilaku bunuh diri di seluruh kelompok umur lebih dari 25 tahun.
Schneeweiss et al. (2010) melakukan meta-analisis pada lebih dari 250,000 pasien berdasarkan
data pengeluaran yang mengkonfirmasi tidak terdapat variasi klinis yang berarti pada risiko upaya
dan kejadian bunuh diri pada lima macam utama SSRI, termasuk fluoxetine, citalopram,
paroxetine, fluvoxamine dan setraline, sama seperti ketika dibandingkan pengobatan antidepresan
alternatif, termasuk antidepresan SNRI venlafaxine, antidepresan trisiklik, inhibitor monoamin
oksidase, trazodone dan mirtazapine. Penelitian ini juga termasuk kedua pasien yang sebelumnya
mencoba upaya bunuh diri atau terpapar antidepresan dan yang tidak pernah menjalani pengobatan
tertentu (Grafik 19.1).

Grafik 19.1 Konsekuensi yang tidak diinginkan dari black box warning

2050

2000

1950

1900

1850

1800

1750

1700

1650

1600
2000 2001 2002 2003 2004

Fluoxetine: Fluoxetine telah diakui untuk pengobatan gangguan mayor depresi (MDD),
gangguan obsesif kompulsif (OCD), gangguan panik, bulimia nervosa dan gangguan disforik pra-
menstruasi (PMDD). Hal ini juga diakui untuk mengobati depresi pada anak usia 8 tahun ke atas
dan metabolit utama, norfluoxetine, waktu paruh 4-6 hari, membuatnya menjadi antidepresan aksi
terpanjang yang ada. Dari seluruh SSRI, fluoxetine lebih unggul daripada plasebo dalam
mengobati gangguan depresi mayor (Kaper et al., 1992). Laporan kasus awal pada enam pasien
mensugesti bahwa fluoxetine berkontirbusi atau menyebabkan ide bunuh diri yang serius dan kasar
setelah pengobatan rata-rata 4 minggu (Teicher et al., 1990). Sekali fluoxetine dihentikan, ide
bunuh diri berkurang rata-rata setelah 27 hari. Lebih luas lagi, penelitian komperhensif lain telah
mengemukakan bahwa tidak ada hubungan antara penggunaan antidepresan dengan bunuh diri
atau hanya efek minimal pada ide atau self harm. Meta-analisis komperhensif dalam data uji klinis
termasuk pasien dengan risiko bunuh diri yang serius dan yang tidak, Beasley et al. (1991)
menemukan bahwa fluoxetine meningkatkan ide bunuh diri ketika dibandingkan dengan plasebo
dan atau antidepresan trisiklik. Penulis lebih jauh menyimpulkan bahwa pengobatan depresi
dengan fluoxetine secara substansial tidak meningkatkan risiko aksi bunuh diri atau
kegawatdaruratan tentang ide bunuh diri relatif terhadap pengobatan plasebo dan atau antidepresan
trisiklik. Namun, sebaiknya pasien menelan fluoxetine melebihi dosis yang ditentukan, efek
samping yang paling umum termasuk takikardi, sedasi, tremor, mual dan muntah; gejala-gejala ini
dipertimbangkan sangat kecil dan durasinya pendek, sehingga tidak diperlukan perawatan
emergensi selain perawatan suportif (Borys et al., 1992).
Citalopram dan escitalopram: Citalopram dan escitalopram disetujui FDA untuk
mengobati depresi dan terakhir juga disetujui untuk perawatan utama gangguan depresi pada
pasien di atas usia 12 tahun, serta orang dewasa dengan gangguan ansietas menyeluruh (GAD).
Pada uji coba acak, double blind dan terkontrol plasebo, tidak ada peningkatan risiko ide bunuh
diri atau upaya bunuh diri yang tercatat pada peresepan citalopram dibandingkan dengan plasebo,
bahkan ketika penghitungan durasi pengobatan, waktu terjadinya atau dosis (von Knorring et al.,
2006). Pada percobaan besar STAR*D, pada kelompok kecil laki-laki (N = 120 dari 1915) diamati
untuk melihat penanda genetik yang cenderung mengembangkan pengobatan citalopram pada
emergensi ide bunuh diri yang muncul; efeknya berhubungan pada dosis (Laje et al., 2007). Dokter
harus mencatat bahwa banyak pasien mengekspresikan ide bunuh diri pada awal pengobatan, dan
kehati-hatian harus ditunjukkan saat memulai pengobatan apapun. Sebuah tinjauan dari studi
sebelumnya menemukan risiko relatif bunuh diri antara pengobatan escitalopram dan plasebo tidak
dapat diabaikan, dengan tanpa bukti mengarah pada peningkatan risiko mengembangkan ide atau
tindakan bunuh diri saat meresepkan SRRI (Llorca et al., 2005). Dalam hal overdosis dengan
citalopram atau escitalopram, efek samping yang umum termasuk mual, muntah, peningkatan
keringat, mulut kering, insomnia, disfungsi ejakulasi dan sakit kepala. Pada bulan Maret 2012,
FDA mengumumkan bahwa tidak lagi direkomendasikan peresepan citalopram lebih dari 40 mg
per hari karena dosis yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan kelainan jantung, termasuk
perpanjangan interval, aritmia ventrikel dan torsade de pointes.
Paroxetine: Paroxetine disetujui oleh FDA untuk pengobatan depresi, gangguan panik,
OCD, PTSD, gangguan kecemasan sosial dan GAD. Paroxetine telah dilaporkan menyebabkan
peningkatan ide dan upaya bunuh diri pada anak-anak dan remaja ketika dibandingkan dengan
plasebo (Tiihonen et al., 2006). Carpenter et al. (2011) melakukan meta-analisis uji coba terkontrol
secara acak yang menunjukkan peningkatan risiko bunuh diri pada dewasa muda usia 18-24 tahun
yang diresepkan paroxetine dibandingkan plasebo ketika menilai pengaruh usia. Carpenter et al.
(2011) menemukan tidak ada perbedaan antara pemberian paroxetine dengan plasebo pada niat
atau tindakan bunuh diri dalam percobaan beberapa gangguan kejiwaan, termasuk MDD,
gangguan bipolar, gangguan kecemasan sosial, gangguan panik, PTSD dan OCD pada semua
kelompok usia. Hal ini mengonfirmasi data sebelumnya yang dilaporkan menunjukkan manfaat
keseluruhan dari peresepan antidepresan untuk mengobati depresi dan gangguan lainnya. Seperti
SSRI lainnya, overdosis paroxetine jarang, jika pernah, mematikan (Jenner, 1992).
Setraline: Setraline saat ini disetujui oleh FDA mengobati gangguan depresi mayor, OCD,
PTSD, gangguan panik, PMDD dan gangguan kecemasan sosial. Setraline telah terbukti efektif
untuk mengobati depresi, baik akut mauoun pencegahan relaps, termasuk mengurangi kejadian
bunuh diri (Gibbons et al., 2007). Nelson et al. (2007) menemukan bahwa setraline menurunkan
pemikiran bunuh diri pada pasien depresi dalam uji terkontrol plasebo double blind pada 747
pasien dalam 8 minggu. Penulis juga menyimpulkan bahwa setraline tidak meningkatkan ide atau
aksi emergensi bunuh diri akibat pengobatan selama penelitian. Hasil ini didukung oleh
Vanderburg et al. (2009) yang melakukan analisis gabungan bunuh diri terkontrol plasebo double
blind, melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik antara setraline dan plasebo
pada peningkatan risiko bunuh diri dalam kategori individu atau kombinasi yang terdefinisikan
sebagai langkah-langkah menuju kemungkinan kegiatan terkait bunuh diri termasuk perilaku
melukai diri sendiri, ide bunuh diri, tindakan persiapan menuju bunuh diri, upaya serta tindakan
bunuh diri. Sebagai catatan dari Departemen Hubungan Veteran, setraline ditemukan mempunyai
risiko rendah pada kematian akibat bunuh diri dibandingkan paroxetine; namun, keduanya
menimbulkan risiko yang sangat rendah secara keseluruhan (Valenstein et al., 2012). Kematian
setraline mirip dengan kebanyakan SSRI lainnya, yaitu sangat rendah dengan risiko minimal efek
samping jangka panjang.
 SNRI dan antidepresan lainnya
Obat generasi terbaru seperti non serotonergic-specific antidepressants (non-SSRIs) atau
SNRI sama efektifnya dengan SSRI di sebagian besar studi, walaupun ada beberapa bukti
peningkatan efikasi SNRI setidaknya jika dibandingkan dengan fluoxetine (Nemeroff et al., 2008).
Banyak penelitian yang difokuskan pada bunuh diri dan antidepresan termasuk SSRI dan SNRI
dengan kesimpulan yang sama bahwa kedua efikasinya tampak baik dalam mengobati gejala
depresi dan mencegah ide dan tindakan bunuh diri (Gibbons et al., 2005, 2007; Valenstein et al.,
2012).
Venlafaxine: diperkenalkan pada tahun 1994, SNRI ini diakui untuk mengobati gangguan
depresi mayor, gangguan ansietas menyeluruh, gangguan ansietas sosial dan gangguan panik serta
terdapat bukti efikasi yang baik pada PTSD. Efikasi venlafaxine dianggap sebanding dengan TCA
dan, seperti yang disebutkan di atas, lebih efektif daripada fluoxetine dalam mengobati depresi
(Nemeroff et al., 2008). Gibbons et al. (2012) melaporkan bahwa venlafaxine mengurangi ide dan
perilaku bunuh diri pada pasien dewasa dan geriarti namun tidak pada anak dan remaja. Namun,
tidak ada bukti peningkatan risiko bunuh diri pada anak dan remaja yang diobati dengan
venlafaxine. Yang menjadi perhatian adalah velafaxine telah dilaporkan lebih mematikan dalam
overdosis daripada SSRI setelah analisis data The National Health Services di Inggris; hal ini
mungkin terjadi karena variabilitas detak jantung (Buckley & McManus, 2002). Venlafaxine juga
dikaitkan dengan peningkatan denyut nadi dan tekanan darah, keduanya terkait dengan dosis yang
diberikan (Thase, 1998). Meskipun Valenstein et al. (2012) melaporkan venlafaxine sebanding
dengan SSRI dalam hal risiko kematian bunuh diri, Hawton et al. (2010) menunjukkan bahwa
meskipun venlafaxine jauh lebih sedikit toksik dibanding antidepresan trisiklik, ia memang
memiliki indeks toksisitas relatif jauh lebih besar dibanding SSRI. Terlepas dari temuan negatif
yang disebutkan di atas pada anak, analisis klinis uji coba FDA menunjukkan peningkatan lima
kali lipat dalam kasus ide dan perilaku bunuh diri pada pasien usia di bawah 25 tahun saat
membandingkan venlafaxine dengan SSRI. Hal ini menunjukkan bahwa venlafaxine memiliki
risiko bunuh diri tertinggi pada anak dan remaja. Emsile et al. (2007) melaporkan peningkatan
kejadian terkait bunuh diri dan permusuhan pada lebih 300 pasien usia 7-11 tahun yang dirawat
dengan venlafaxine jika dibandingkan dengan plasebo (Gambar 19.2).
 Gambar 19.2 Perilaku bunuh diri pada anak dan remaja

OBAT PENINGKATAN RISIKO

• Semua obat 1.95
• Venlafaxine XR 4.97
• Paroxetine 2.65
• Setraline 1.48
• Citalopram 1.37
• Fluoxetine 1.52

Duloxetine: Duloxetine adalah SNRI yang disetujui FDA tahun 2004 untuk mengobati
depresi berat, nyeri neuropati diabetikum, GAD dan fibromialgia. Acharya et al. (2006)
menemukan peningkatan ide bunuh diri selama minggu awal pengobatan, baik dalam plasebo atau
kelompok duloxetine. Namun, bila dibandingkan dengan plasebo, duloxetine meningkatkan gejala
keparahan depresi dan mencegah perburukan ide bunuh diri. Vey dan Kovelman (2010)
menambahkan laporan bahwa walaupun duloxetine berperan dalam aksi fatal bunuh diri pada
beberapa kejadian, hal itu tidak mengimplikasi duloxetine menjadi kontributor utama penyebab
kematian pada seluruh 12 kasus yang dilaporkan.
Bupropion: Bupropion bukan merupakan SSRI atau juga bukan SNRI, dan mekanisme
utamanya dalam aksi antidepresan belum jelas, meskipun sering tidak tepat diklasifikasikan
sebagai inhibitor ganda norepinefrin dan dopamine reuptake. Bupropion disetujui oleh FDA untuk
mengobati gangguan depresi mayor, ganggaun afektif musiman dan penghentian merokok.
Bupropion merupakan salah satu dari lima peresepan pengobatan antidepresan teratas di US dan
efikasinya yang baik dalam mengobati depresi sebaik TCA dan SSRI (Grunebaum et al., 2012).
Penelitian lain juga menunjukkan bahwa bupropion tidak meningkatkan upaya atau pemikiran
bunuh diri saat pengobatan (Gibbons et al., 2007; Grunebahum et al., 2012; Valenstein et al.,
2012). Efek samping umum bupropion adalah pusing, mulut kering, insomnia, mual, konstipasi
dan berputar namun penurunan ambang kejang terkait dosis yang paling menjadi perhatian dalam
hal overdosis. Pengobatan ini aman dengan dosis yang disetujui namun dapat berpotensi fatal pada
overdosis sekunder akibat peningkatan tekanan darah, asidosis, takikardi, toksisitas jantung
dengan pelebaran QRS di EKG serta kejang.
 Mirtazapine: Mirtazapine adalah antidepresan yang memodulasi reseptor serotonergik dan
noradenergik dengan tidak ada afinitas pada transporter monoamin dan reseptor dopamin.
Mirtazapine disetujui oleh FDA untuk mengobati gangguan depresi mayor. Suatu penelitian
memeriksa data dari US Department of Veteran Affairs yang menemukan bahwa mirtazapine
memiliki tingkat bunuh diri tertinggi di antara pasien yang baru diresepkan, i.e., meningkatkan
tigkat risiko bunuh diri seiring frekuensi minum obat yang meningkat. Obat itu tampaknya tidak
mengurangi ide bunuh diri dibandinhkan dengan bupropion. Namun, mirtazapine sering
diresepkan pada dosis yang lebih rendah daripada yang direkomendasikan untuk pengobatan
depresi, terutama sebagai agen hipnotis (Valenstein et al., 2012). Laporan lain mencantumkan
mirtazapine di antara SNRI tidak ada hubungan dengan peningkatan risiko ide atau upaya bunuh
diri selama perawatan (Gibbons et al., 2005, 2007). Kasper et al. (2010) menyusun data dari 15
studi jangka pendek terkontrol plasebo dari penggunaan mirtazapine pada pengobatan gangguan
depresi mayor, menemukan risiko bunuh diri yang secara signifikan lebih rendah ketika
dibandingkan dengan plasebo. Mirtazapine tampaknya aman dalam overdosis, tanpa risiko efek
samping jangka panjang.

TCA
Antidepresan trisiklik adalah pengobatan efektif pada gangguan depresi mayor dan
menjadi gold standard beberapa tahun saat SSRI mulai dikenalkan. Banyak penelitian yang
melihat risiko potensial peningkatan bunuh diri setelah antidepresan diresepkan, dan banyak
ditemukan tidak ada hubungan atau perbedaan pada ide dan aksi bunuh diri setelah pengobatan
awal TCA yang dibandingkan dengan SSRI atau SNRI (Beasley et al., 1991; Khan et al., 2003;
Gibbons et al., 2007). Gibbons et al. (2005) memang menemukan bahwa peresepan TCA secara
positif berkorelasi dengan tingkat bunuh diri yang meningkat, namun efeknya tidak tampak kausal.
Penulis juga melaporkan bahwa pendapatan rendah, akses buruk terhadap perawatan kesehatan,
kurang benarnya diagnosis penyakit jiwa, kepatuhan yang buruk serta peningkatan jangka panjang
TCA sebagian besar salah besar. Memang batasan utama untuk penggunaan TCA adalah kematian
akibat overdosis. Aritmia, kejang dan depresi SSP sering terbukti fatal pada overdosis bahkan
setelah tablet minimal tertelan. Kekhawatiran tambahan dalam toksisitas termasuk delirium,
pingsan dan kematian mendadak pada anak dan pasien dengan penyakit jantung iskemik
sebelumnya. Hal ini yang menjadikan pengurangan peresepan TCA.
 MAOI
Hebatnya, sedikit penelitian yang tersedia mengenai inhibitor monoamin oksidase (MAOI)
dan efek mereka pada ide atau tindakan bunuh diri. Meskipun MAOI sama kurang lebih berkhasiat
dengan TCA dalam mengobati gangguan depresi mayor, efek samping mereka membatasi
penggunaannya saat merawat pasien dengan risiko potensial bunuh diri. MAOI dapat
menyebabkan hepatotoksisitas, krisis hipertensi atau hipertensi ortostatik, disorientasi dan bahkan
koma dengan laporan kasus yang mengindikasikan gerakan mata seperti ping-pong. Gejala ini juga
dapat menjadi buruk seperti penurunan kesadaran, hiperpireksia, perdarahan otak dan kematian.

Diskusi
Bunuh diri terus menjadi salah satu penyebab utama kematian di US. Diagnosis depresi
secara langsung berhubungan dengan bunuh diri, dan karena itu penggunaan obat antidepresan
untuk mengobati kondisi ini dengan memperpendek dan mencegah episod depresif seharusnya
tampak intuitif. Namun, penggunaan antidepresan telah dicurigai untuk menyebabkan dan
mengekang ide dan tindakan bunuh diri, terutama pada populasi anak. Ide emergensi bunuh diri
yang muncul saat pengobatan antidepresan tertentu telah menjauhi manfaat yang di dapat dari
perawatan dan tetap lanjut menjadi fokus FDA dan psikiater komunitas. Penelitian yang jelas
mengidentifikasi prediksi risko bunuh diri dalam persentase kecil dari pasien yang menunjukkan
peningkatan ide bunuh diri di awal pengobatan antidepresan sama pentingnya.